D o s s i e r. d u C N H I M. Vaccin combiné contre l hépatite A et l hépatite B. Nutrition parentérale 1 - Généralités

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1 D o s s i e r d u C N H I M Revue d évaluation sur le médicament Publication bimestrielle 1999, XX, 2 SOMMAIRE Le point sur Vaccin combiné contre l hépatite A et l hépatite B 1999, XX,2 Fiche Nutrition parentérale 1 - Généralités Centre National Hospitalier d Information sur le Médicament ISSN

2 Sommaire Dossier du CNHIM 1999 Tome XX, 2 Tous les articles publiés dans DOSSIER sont le fruit d'un travail collectif, sur le fond et sur la forme, entre les Rédacteurs-Signataires, le Comité de Rédaction, et la Rédaction du CNHIM d'une part, le Comité de lecture et certains experts, spécialistes du sujet traité, d'autre part. Sur chaque sujet, DOSSIER du CNHIM ne publie donc pas les opinions de tel ou tel, mais réalise une analyse scientifique critique, la plus objective possible. Directeur de la Publication : J.M. Kaiser RÉDACTION Rédacteur en chef : M.C. Husson Secrétaire de rédaction : C. Fréville Comité de rédaction : P. Arnaud (Rouen), B. Bastia (Marseille), I. Debrix (Paris), C. Demange (St Dié), J.E. Fontan (Paris), C. Guérin (Paris), B. Sarrut (Paris). Secrétariat : M. Bouchot, F. Prince COMITÉ DE LECTURE : C. Advenier (Versailles), P. Assayag (Paris), A. Baumelou (Paris), P. Beaufils (Paris), P. Bernades (Clichy), J.P. Blayac (Montpellier) D. Brossard (Saint-Germain en Laye), D. Cabrol (Paris), A. Certain (Paris), A. Escousse (Dijon), J.M. Extra (Paris), P. Faure (Paris), M. Feuilhade de Chauvin (Paris), P. Gayral (Paris), P.M. Girard (Paris), J.P. Giroud (Paris), J.C. Koffel (Strasbourg), C. Kreft (Paris), C. Larousse (Nantes), A. Le Hir (Paris), P. Maire (Lyon), G. Massé (Paris), C. Montagnier (Bayonne), B. Quinet (Paris), Ch. M. Samama (Paris), X. Sauvageon (Paris), E. Singlas (Paris), M. Torck (Lille),, G. Vedel (Paris), J.M. Vetel (Le Mans), T. Vial (Lyon) IMPRESSION : Express Service Est - 19, Bd Georges Bidault, Croissy-Beaubourg - Rythme de parution: 6 numéros par an N ISSN N de commission paritaire: CENTRE NATIONAL HOSPITALIER D'INFORMATION SUR LE MÉDICAMENT (CNHIM) 7, rue du Fer à Moulin Paris - Tél. : + 33(0) Fax : + 33(0) Cnhim@wanadoo.fr Le CNHIM est une association indépendante à but non lucratif (loi 1901) dont la vocation est de dispenser une information rigoureuse et scientifique sur le médicament. Président : J.M. Kaiser Président fondateur : A. Mangeot Directeur : M.C. Husson Promotion : C. Grevot Secrétariat-Abonnement : M. Bouchot, F. Prince Conseil d'administration : H. Allemand (Paris), P. Arnaud (Rouen), A. Baumelou (Paris), A. Becker (Paris), F. Berthet (St Maurice), M.C. Bongrand (Marseille), O. Brault (Paris), S. Ferry (Lyon), J.E. Fontan (Paris), B. Fragonard (Paris), M.C. Gaillot (Paris), F. Gimenez (Paris), A. Graftieaux (Chalon sur Marne), G. Hazebroucq (Paris), J.M. Kaiser (Paris), J.F. Latour (Lyon), A.V. Lebelle (Angers), R. Leverge (Paris), A.M. Liebbe (Compiègne), Ch. Marty (Paris), C. Penot-Ragon (Marseille), JP Reynier (Marseille), M. Ricatte (Paris), A. Sarfati (Ivry), B. Sarrut (Paris), B. Van Bockstael (Lomme), G. Willoquet (Évry). Membres d'honneur : J.M. Alexandre, G. Bardelay, J Gaulin, M. Legrain. Les articles de Dossier du CNHIM sont indexés dans BIBLIO- GRAPHIF. Le CNHIM a la propriété des textes publiés dans ce numéro et se réserve tous les droits de reproduction (même partielle), d adaptation, de traduction, pour tous les pays et par quelque procédé que ce soit (loi du 11 mars 1957, art. 40 et 41 du Code Pénal art. 425). Échos du CNHIM Le point sur : Vaccin combiné contre l hépatite A et l hépatite B Éditorial Introduction Virologie Épidémiologie Modes de contamination Rappels cliniques Renseignements généraux et galéniques Évaluation clinique Effets indésirables Renseignements thérapeutiques Conclusion Annexe Fiche : Nutrition parentérale : 1. généralités Introduction Composition corporelle Adaptation de l organisme à l état de jeûne Évaluation de l état nutritionnel Besoins standards des patients adultes Solutions de nutrition parentérale : principales caractéristiques Index Bulletin d abonnement JM Kaiser C Buffet Ventes 1999 (prix TTC) Abonnement : Institutions Hospitalières et Particuliers : 922,00 F, Laboratoires : 1844,00 F, Numéro : Institutions Hospitalières et Particuliers : 174,00F Laboratoires : 348,00 F (tarif dégressif envisageable)

3 É chos du CNHIM LE CNHIM ET LES RÉSEAUX Il existe d'ores et déjà au minimum, deux réseaux qui intéressent les professionnels de santé : celui de l'internet, d'accès libre et gratuit et sur lequel n'importe qui peut se connecter ; et celui du Réseau Santé Social (RSS) qui doit fonctionner comme un intranet, réseau sécurisé pouvant véhiculer des informations nominatives et confidentielles. Les auteurs d'informations sur le médicament, comme le CNHIM, ont-ils intérêt à se positionner sur l'un ou l'autre de ces réseaux, ou sur les deux, et pourquoi? Concernant le réseau Internet, nous avons souhaité nous y implanter dans le but de démontrer à un plus grand nombre notre existence et notre savoir-faire. L'opération est réussie. Cette existence sur le Net aura-t-elle un effet positif sur l'exercice de la médecine ou de la pharmacie, au delà de l'effet de marketing? Nous pensons que c'est possible, mais que le net n'est qu'un outil et qu'il faudra développer en outre des actions ciblées sur la prescription et la dispensation pour diminuer la iatrogénie médicamenteuse. Concernant le RSS, l'intérêt de la présence de bases de données n'est pas clairement établi. Un cahier des charges est élaboré par l'agence du Médicament, et il existera donc a minima un label sur la forme : les bases admises sur le réseau seront certifiées ISO. Mais sur le fond, la qualité de l'information et son caractère indépendant ne seront pas évalués. On peut donc craindre que des auteurs guidés par la promotion de certains choix thérapeutiques n'aient la possibilité de s'y rendre, sans que l Etat ni l'agence n'y trouvent à redire. Le seul principe de concurrence ne sera pas le gage de qualité du service rendu. Il serait pour le moins nécessaire que chaque auteur affiche la nature de l'organisme qui le soutient et l origine des fonds qui l'alimentent. L'Agence du Médicament, quant à elle, devra mettre en ligne les résumés de caractéristiques des produits qui constituent le document source pour chaque spécialité avec AMM. Quelle sera la place, quelle sera l'utilité des autres bases? On peut déplorer aujourd'hui un manque de visibilité sur l'avenir de ce vaste réseau, et sur nos places respectives. Il nous reste l'espoir, en nous plaçant sur le Web santé, de concourir à l'un des grands projets pour l'an 2000 et de contribuer là aussi à améliorer le système de santé. Jean-Marie Kaiser Pharmacien des Hôpitaux Président du CNHIM 3

4 VACCIN COMBINÉ CONTRE L HÉPATITE A ET L HÉPATITE B INTRODUCTION VIROLOGIE Virus de l hépatite A : Structure du virus - Cycle viral Virus de l hépatite B : Structure du virus - Cycle viral Rôle des protéines de surface ÉPIDÉMIOLOGIE Hépatite A : Généralités - Situation actuelle de la France Hépatite B MODES DE CONTAMINATION Hépatite A : Transmission par voie oro-fécale - Transmission par voie parentérale - Transmission par voie salivaire - Transmission materno-fœtale - Transmission par voie sexuelle - Transmission sans facteur de risque identifié Hépatite B : Transmission sexuelle - Transmission parentérale - Transmission horizontale - Transmission verticale (mèreenfant) - Contamination inexpliquée ou sans cause apparente RAPPELS CLINIQUES Hépatite A : Période d incubation et phase pré-ictérique - Phase ictérique - Convalescence - Complications Hépatite B : Hépatite aiguës B - Les formes chroniques - Survenue d une cirrhose - Survenue d un carninome hépatocellulaire RENSEIGNEMENTS GÉNÉRAUX ET GALÉNIQUES ORIGINE ET PREPARATION ÉVALUATION CLINIQUE Généralités Immunogénicité : Détermination des titres en anticorps - Taux de séroconversion et moyenne géométrique des titres TWINRIX adulte TWINRIX enfant EFFETS INDESIRABLES Tolérance locale et générale Atteintes neurologiques : RENSEIGNEMENTS THERAPEUTIQUES Indications Stratégie vaccinale Schéma vaccinal Voies d administration Interactions médicamenteuses Contre-indications Mises en garde et Précautions d emploi Non contre-indications 4

5 É d i t o r i a l Intérêt du vaccin combiné contre l hépatite A et l hépatite B Réunir les vaccins contre l'hépatite A et B dans une même préparation représente un progrès facilitant la procédure vaccinale. L'hépatite A n'évolue pas vers la chronicité, mais par sa fréquence est responsable d un important absentéisme professionnel. Par ailleurs, avec l'amélioration de l'hygiène de vie, on assiste à une régression de l'immunité naturellement acquise, se traduisant par une augmentation de la réceptivité de la population. Ainsi, au moment du service militaire, 80 % des appelés n'ont pas d'anticorps contre le virus VHA, alors que la proportion de sujets immunisés à cet âge était de 50 % il y a une vingtaine d'années. Lorsqu'on rencontre le virus de l'hépatite A à l'âge adulte et en particulier après 40 ans, on risque de faire une hépatite plus symptomatique, voir fulminante. Le vaccin est efficace, la couverture vaccinale approchant les 100 %, en particulier chez les jeunes enfants, et il est dépourvu d'effets indésirables. La vaccination généralisée des enfants associée au programme des autres vaccinations serait la méthode la plus efficace pour protéger la population. Actuellement, elle est recommandée dans les groupes les plus à risque : les voyageurs en pays d'endémie, les employés des crèches, des centres d'enfants handicapés, les employés des cantines et restaurants, les militaires, les personnels de santé exerçant dans des zones endémiques, les homosexuels masculins. Le risque de l'hépatite B est celui de l'évolution à bas bruit, dans 10 % des cas, vers l hépatite chronique, la cirrhose et le carcinome hépatocellulaire. Ce vaccin est le premier à avoir une efficacité prouvée contre le cancer, puisqu'il diminue significativement l'incidence du carcinome hépatocellulaire. Il est très efficace en particulier chez le sujet jeune avec apparition d'anticorps protecteurs anti-hbs chez plus de 95 % des vaccinés, anticorps qui persistent pendant plusieurs dizaines d'années. Ce vaccin est dépourvu d'effets secondaires majeurs, mais une centaine de cas d'affections démyélinisantes proches de la sclérose en plaques survenues parmi dix huit millions de vaccinés ont fait douter de son innocuité. Avant de vacciner, le médecin doit interroger son patient sur l'existence d antécédents personnel ou familial de sclérose en plaques ou de maladie autoimmune. Chez le nourrisson, la vaccination est largement recommandée, d autant qu'aucun cas d'affection démyélinisante n'a été observée chez l'enfant de moins de cinq ans. Chez l'adolescent, la vaccination systématique à l'entrée au collège a été suspendue par le ministère en attendant les résultats de l'enquête sur le risque lié à la vaccination. Cependant le risque d'affection démyélinisante, à supposer qu'il existe, est très faible et les risques liés à l'hépatite B (hépatite fulminante, cirrhose, cancer) sont dans tous les cas supérieurs à l'éventuel risque de la vaccination. En attendant le résultat des enquêtes épidémiologiques, l'effort afin d'obtenir une couverture vaccinale de la population permettant d'éradiquer la maladie devrait se centrer sur la vaccination systématique du nourrisson. Pr C. BUFFET Service des maladies du foie et de l appareil digestif Centre Hospitalier Universitaire Bicètre 5

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7 INTRODUCTION L hépatite A (HA) et l hépatite B (HB) sont deux infections très distinctes sur les plans épidémiologique et clinique. Elles peuvent être, l une et l autre, prévenues, notamment, grâce à la vaccination. Depuis quelques années, des vaccins monovalents dirigés respectivement contre le virus de l HA et celui de l HB ont démontré leur efficacité. Dernièrement, la commercialisation d un vaccin combiné (TWINRIX des Laboratoires SmithKline Beecham) permet de faciliter la stratégie vaccinale. TWINRIX est un vaccin combiné obtenu par mélange de préparations, d'une part du virus de l'hépatite A purifié et inactivé (VHA), d'autre part de l'antigène de surface du virus de l'hépatite B purifié (AgHBs) adsorbés séparément sur de l'hydroxyde d'aluminium et du phosphate d'aluminium. VIROLOGIE En bref. Le virus de l hépatite A est un virus à ARN, non enveloppé. Il est très résistant aux agents physicochimiques, notamment à la chaleur et aux solvants organiques car il n est pas liposoluble. Il reste stable, et donc infectieux pendant plusieurs mois dans les produits de la pêche (coquillages, poissons d eau douce et d eau de mer, crustacés, algues), l eau de mer et l eau douce. Le virus de l hépatite B est un virus à ADN, formé d une enveloppe lipoprotéique où sont situées 3 glycoprotéines virales de surface (protéine majeure ou «small protein», Pré-S2 et Pré-S1), et d une nucléocapside centrale ou core, portant les spécificités antigéniques du virus : Ag HBc et Ag HBe. Il est résistant à de nombreux agents physicochimiques. Virus de l hépatite A 1. Structure du virus (42, 43, 73, 96, 108, 135, 136) Figure 1 Le VHA est un virus à ARN, non enveloppé, variété d Enterovirus, désormais classé dans le genre Heparnavirus, de la famille des Picornavirus. De forme sphérique, il est de petite taille (27 à 32 nm de diamètre). Il comprend une coque externe protéique ou capside de structure icosaédrique, constituée de 12 pentamères. Un pentamère renferme 5 protomères formés chacun de 4 protéines virales (PV1, PV2, PV3, PV4) de poids moléculaire différent. Le génome renferme un ARN monocaténaire d environ 7500 nucléotides de polarité positive (33, 42). Le VHA est très résistant aux agents physicochimiques, notamment à la chaleur et aux solvants organiques car il n est pas liposoluble (42, 50, 84, 85, 86, 136). Il reste stable, et donc infectieux pendant plusieurs mois dans les produits de la pêche (coquillages, poissons d eau douce et d eau de mer, crustacés, algues), l eau de mer et l eau douce. 2. Cycle viral (29) Le cycle viral comporte plusieurs phases. * La première phase est représentée par la pénétration du virus dans la cellule, l attachement du virus étant facilité par la reconnaissance à la surface de la cellule cible du récepteur hépatocytaire. C est à cette étape que les anticorps sont efficaces par neutralisation du virus, empêchant son introduction dans la cellule hépatique. * La deuxième phase consiste en la réplication du virus dans la cellule. L ARN génomique du VHA se comporte comme un ARN messager : il est immédiatement traduit en protéine et donc aussitôt infectieux. * La troisième phase consiste en l assemblage des protéines permettant ainsi la fabrication des nouveaux virus. Virus de l hépatite B 1. Structure du virus (46) Figure 2 Le virus de l hépatite B (VHB) est un virus à ADN appartenant à la famille des Hepadnaviridae. Sa forme complète, circulante et infectieuse est une sphère d un diamètre de 42 nm. Elle comprend : - une enveloppe lipoprotéique faite d une bicouche lipidique où sont situées trois glycoprotéines virales de surface : la protéine majeure ou «small protein» qui détermine l Ag HBs, la protéine moyenne (Pré-S2) et la grande protéine (Pré-S1), - une nucléocapside centrale ou core qui protège le génome viral et porte une double spécificité antigénique : l Ag HBc en surface qui reste dans l hépatocyte et l Ag HBe qui peut circuler dans le sang après clivage du core. 7

8 Figure 1 : Structure interne du virus de l hépatite A (d après 136) 8

9 Figure 2 : Structure du virus de l hépatite B 2. Cycle viral (25, 29) Le cycle viral s étend sur quelques jours ; il comporte plusieurs phases. * La première étape est celle de la pénétration du virus dans la cellule, l attachement du virus étant facilité par la reconnaissance à la surface de la cellule cible du récepteur hépatocytaire. C est à cette étape que les anticorps anti-hbs sont efficaces car ils neutralisent le virus, empêchant son introduction dans la cellule. * La deuxième étape consiste en la réplication du virus dans la cellule avec libération dans le sérum de virions complets et infectieux. Elle se traduit par l apparition des Ag HBs et HBe. Le sujet est alors contaminant. * La troisième étape consiste en l intégration de l ADN viral dans le génome de l hépatocyte infecté. La recombinaison génétique qui s en suit entraîne une reprogrammation des synthèses hépatocytaires et une production d Ag HBs. Cette intégration de l ADN se fait de manière aléatoire. Les réarrangements chromosomiques qui s en suivent entraînent l apparition de néo-antigènes à la surface de l hépatocyte et une activation de proto-oncogènes. 3. Rôle des protéines de surface Le rôle de la protéine Pré-S1 reste à démontrer : elle faciliterait la liaison entre le virus et l hépatocyte. La protéine Pré-S2 accélère la pénétration du virus dans l hépatocyte, car elle contient le site de fixation à l hépatocyte et un site récepteur à l albumine polymérisée (51). 9

10 La présence d anticorps Pré-S2 bloque le récepteur à l albumine polymérisée et empêche l attachement du virus à l hépatocyte. Chez des sujets non répondeurs (hémophiles, immunodéprimés), l injection simultanée des protéines HBs et Pré-S2 permet l induction d anticorps anti-hbs et anti-pré-s2. Le VHB est résistant à de nombreux agents physicochimiques (118). ÉPIDÉMIOLOGIE En bref. L épidémiologie de l hépatite A (HA) est en pleine évolution. Trois zones d endémicité sont à distinguer en fonction des conditions d hygiène : de haute endémicité (Afrique, Moyen-Orient, Amérique centrale, Inde, certaines régions de l ex-urss, certaines régions de Chine et du Sud Est Asiatique), d endémicité intermédiaire (Europe du Sud, Amérique du Sud, Mexique, Cuba, certaines régions de Chine et du Sud Est Asiatique), de faible endémicité (Europe du Nord, Amérique du Nord, Australie, Japon). La France, qui connaissait il y a encore peu une endémicité intermédiaire, est devenue un pays de faible endémicité et c est seulement à partir de 40 ans que deux Français sur trois sont protégés contre l HA. Aussi, les formes cliniques les plus graves sont observées à l âge adulte. Le virus de l hépatite B est présent dans le monde entier. 2,5 milliards d individus ont été en contact avec le virus et 300 millions sont des porteurs chroniques. Trois zones d endémicité sont décrites : - une zone de faible endémicité (< 2 % de porteurs chroniques d Ag HBs) : Australie, Europe du Nord, Amérique du Nord, - une zone de moyenne endémicité (de 2 à 7 % de porteurs chroniques d Ag HBs) : Europe de l Est, pays méditerranéens, Proche-Orient, Amérique du Sud, Japon, - une zone de forte endémicité (de 8 à 20 % de porteurs chroniques d Ag HBs) : Afrique tropicale, Asie du sud-est et Extrême-Orient. Hépatite A 1. Généralités L épidémiologie de l HA est en pleine évolution. Dans les pays industrialisés, l incidence de l HA était autrefois telle qu à l âge adulte, de nombreux individus étaient immunisés. Avec l amélioration des conditions sanitaires, une régression de l immunité naturellement acquise est apparue, se traduisant par une augmentation de la réceptivité de la population (5, 7, 26, 27, 52, 55, 60, 63, 66, 67, 69, 75, 76, 95, 99, 134). La fréquence de l HA est très souvent sous-évaluée. En effet, l HA est une infection qui passe très souvent inaperçue ; de plus, les systèmes de déclaration de santé publique ne permettent pas toujours un recueil satisfaisant des cas. Les chiffres annoncés sont certainement à multiplier par au moins 4 ou 5 (42, 60). Chaque année, 10 millions de cas d HA sont recensés dans le monde (116). Trois zones d endémicité sont à distinguer en fonction des conditions d hygiène (32, 42, 54, 86, 105, 106, 136) : - une zone de haute endémicité - Afrique, Moyen-Orient, Amérique centrale, Inde, certaines régions de l ex-urss, Chine et Sud Est Asiatique -, caractérisée par un niveau d hygiène bas et en particulier par l absence de réseaux d assainissement des eaux usées ; très tôt, les enfants sont exposés au VHA et acquièrent presque tous une immunité précoce et durable contre l infection ; par contre, le danger d infection existe pour les touristes et voyageurs (32), - une zone d endémicité intermédiaire - Europe du Sud, Amérique du Sud, Mexique, Cuba, Chine, Sud Est Asiatique -, correspondant à des pays qui ont vu leurs conditions d hygiène s améliorer rapidement, ce qui a déplacé le risque d infection vers les adolescents et les adultes jeunes chez lesquels la maladie peut être plus sévère, - une zone de faible endémicité - Europe du Nord, Amérique du Nord, Australie, Japon -, caractérisée par une circulation quasi-inexistante du VHA et où l immunité naturelle décroît chaque année et où les populations concernées sont particulièrement vulnérables au VHA. 2. Situation actuelle de la France La France, qui connaissait il y a encore peu une endémicité intermédiaire, est devenue un pays de faible endémicité et c est seulement à partir de 40 ans que deux Français sur trois sont protégés contre l HA. La rencontre avec le VHA a donc lieu plus tard dans la vie. Ainsi, il est possible d observer aujourd hui des formes graves, voire fulminantes chez des adultes. Cette nouvelle situation épidémiologique est à considérer avec attention non seulement au plan individuel mais aussi au plan collectif. Une réceptivité accrue au virus peut engendrer l émergence d épidémies au sein non seulement des groupes à risque mais aussi de la population générale. 10

11 Hépatite B Le virus de l hépatite B est présent dans le monde entier. À l heure actuelle, l OMS estime que plus de 2,5 milliards d individus ont été en contact avec le virus ; 300 millions sont des porteurs chroniques constituant un réservoir de virus (4). En France métropolitaine, l incidence de l affection aiguë est de 5 à 10 pour % de la population a déjà été en contact avec le virus (présence d anticorps spécifiques) (10). Le nombre de porteurs chroniques se répartit de manière hétérogène à la surface du globe. Trois zones d endémicité sont décrites (102) : - une zone de faible endémicité (< 2 % de porteurs chroniques d Ag HBs) : Australie, Europe du Nord, Amérique du Nord, - une zone de moyenne endémicité (de 2 à 7 % de porteurs chroniques d Ag HBs) : Europe de l Est, pays méditerranéens, Proche-Orient, Amérique du Sud, Japon, - une zone de forte endémie (de 8 à 20 % de porteurs chroniques d Ag HBs) : Afrique tropicale, Asie du sud-est, Extrême-Orient et grand nord canadien. Hépatite A La forte résistance du virus de l hépatite A aux agents environnementaux permet sa diffusion sur divers supports et rend compte de ses différents modes de contamination. 1. Transmission par voie oro-fécale La transmission du VHA se fait essentiellement par voie oro-fécale de façon directe par l eau et les aliments (78, 94), ou indirecte, notamment par l intermédiaire des mains (péril des mains sales) (93, 94, 127). Après ingestion de substances contaminées par des fèces infectés par le VHA, les particules virales résistent à l acidité gastrique et un petit nombre d entre elles envahissent le foie et se répliquent dans les hépatocytes (36, 111, 112). Le relargage des eaux usées contaminées dans l eau de mer peut être à l origine d épidémies massives après ingestion de fruits de mer contaminés (3, 9, 42). Le risque infectieux persiste même après cuisson à la vapeur. Se baigner dans une eau de piscine contaminée peut aussi être source d infection (88). Les eaux usées véhiculées par les égouts représentent un milieu théorique idéal de contamination des égoutiers (34, 87, 103). MODES DE CONTAMINATION (21, 50, 53, 63, 64, 66, 116, 134) En bref. La forte résistance du virus de l hépatite A aux agents environnementaux expliquent ses nombreux modes de transmission : par voie oro-fécale, la plus habituelle (de façon directe par l eau et les aliments, ou indirecte, notamment par l intermédiaire des mains), par voies parentérale (ne doit pas être négligée), salivaire (possible au cours de soins dentaires), materno-fœtale (dans les 15 derniers jours de la grossesse), ou sans facteur de risque identifié (plus d un tiers des cas). Au sens strict, il n y a pas de transmission de l HA par voie sexuelle, et en particulier hétérosexuelle, mais des travaux ont montré une augmentation de la prévalence des Ig anti-vha chez les hommes homosexuels. Le VHB est retrouvé dans la plupart des liquides biologiques des sujets infectés. Le mode transmission le plus important est sexuel. La transmission transfusionnelle a quasiment disparu. Le risque de transmission materno-foetale a également disparu, grâce à la vaccination. Dans 1/3 des cas environ, aucun des modes de contamination précédents n est retrouvé. 11 Lorsque les conditions élémentaires d hygiène sont moins respectées, la promiscuité avec un sujet atteint d HA est souvent source d infection (44, 61, 62, 104, 107, 113, 115, 120, 131). 2. Transmission par voie parentérale Le risque de transmission par du plasma infecté ou par transfusion, bien que relativement faible, n est pas à négliger. Des cas d HA post-transfusionnelle ont été observés de façon isolée (23, 89, 109). La transmission du VHA lors de la réutilisation du matériel d injection par les usagers de drogue par voie intraveineuse n a pas été prouvée (70). 3. Transmission par voie salivaire Le VHA est présent dans la salive. Le risque de contamination au cours de soins dentaires n est pas nul (49, 116). 4. Transmission materno-fœtale Une contamination péri-natale caractérisée par une atteinte le plus souvent asymptomatique du nourrisson est possible (82, 122, 131).

12 5. Transmission par voie sexuelle Au sens strict, il n y a pas de transmission de l HA par voie sexuelle, et en particulier hétérosexuelle (6, 8, 72), mais des travaux (37) ont montré une augmentation de la prévalence des Ig anti-vha chez les hommes homosexuels. Chez ces derniers, la survenue de cas groupés semble liée aux pratiques sexuelles oro-anales (10). 6. Transmission sans facteur de risque identifié Dans plus d un tiers des cas, aucun mode de transmission ne peut être avancé malgré un interrogatoire minutieux (53, 55, 90, 91, 116, 121). L hépatite B n est pas en France une maladie à déclaration obligatoire et aucune éviction n est préconisée. Pour les sujets séjournant dans un pays à forte endémie, le risque de contamination est évalué à 1/2500 ; il augmente proportionnellement avec la longueur du séjour (119). 4. La transmission verticale (mère-enfant) La fréquence de la transmission fœtomaternelle est très faible du fait de la vaccination, avec un risque maximum au 3 ème trimestre. Cependant, en l absence de vaccination ce risque est important (20 %). Le risque existe aussi lors de l accouchement. Le lait maternel véhicule le virus et constitue un facteur de risque (8). Hépatite B (136) Le VHB est retrouvé dans la plupart des liquides biologiques des sujets infectés, notamment le sang, les sécrétions sexuelles et la salive (68). 1. La transmission sexuelle 5. Contamination inexpliquée ou sans cause apparente Dans 1/3 des cas environ, malgré un interrogatoire minutieux, le clinicien ne retrouve aucun des modes de contamination précédemment décrits. Un acte médical de type invasif pourrait souvent en être la cause (10). La prévalence de la contamination sexuelle est de 34 %. Ce mode de contamination est prépondérant dans les pays développés. Dans 2/3 des cas,elle est hétérosexuelle. Chez les homosexuels masculins, la contamination s explique par la fréquence de microlésions anales traumatiques qui sont en contact avec du sperme contaminant (8, 68). 2. La transmission parentérale L incidence de la transmission parentérale est de 29 %. Les toxicomanes utilisant des aiguilles et des seringues communes forment le plus grand contingent des contaminés (114). Grâce à l amélioration des contrôles biologiques, le risque résiduel lors de la transfusion de produits sanguins labiles est pratiquement nul (39, 47, 48). L hépatite B est inscrite au tableau des maladies professionnelles des personnels de santé (2). 3. La transmission horizontale La transmission horizontale résulte d un contact proche avec des patients contagieux. Son incidence est d environ 5 %. Elle peut se faire aux moyens d objets usuels contaminés par la sueur, ou les larmes (101, 113). 12 RAPPELS CLINIQUES En bref. L hépatite A (HA) est généralement une infection aiguë et bénigne. La fréquence et la sévérité des signes augmente avec l âge. La forme symptomatique classique de l HA comporte une période d incubation (4 semaines, en moyenne) et une phase ictérique avec augmentation des transaminases. Les Ac IgG anti- VHA apparaissent vers la fin de la phase ictérique et assurent une immunité définitive. La guérison est complète et sans séquelle dans 95 % des cas. Mais l HA peut revêtir des tableaux cliniques beaucoup plus sévères : rechutes ou évolution prolongée, hépatite fulminante, pouvant être mortelle en l absence de transplantation hépatique, ictère cholestatique, exceptionnel. Les formes cliniques de l infection à VHB sont très variées. Mise à part l hépatite fulminante, l évolution se fait, soit vers la guérison spontanée (90 % des cas), soit vers le portage chronique (10 % des cas).la forme chronique est caractérisée par la persistance de l Ag HBs dans le sérum au-delà de 6 mois et l absence de séroconversion anti-hbs. Elle peut devenir chronique et évoluer vers la cirrhose avec un risque majeur d hépatocarcinome.

13 Hépatite A (27, 30, 35, 38, 42, 50, 77, 80, 86, 97, 105, 106, 117, 136) L HA est généralement une infection bénigne, aiguë ou subaiguë, parfois cholestatique, asymptomatique dans la majorité des cas. La guérison est complète et sans séquelle dans 95 % des cas. Mais l HA peut revêtir des tableaux cliniques beaucoup plus sévères (hépatite fulminante surtout). Le diagnostic est posé sur la positivité des IgM anti-vha. La fréquence et la sévérité des signes augmentent avec l âge. Elle passe très souvent inaperçue chez le nourrisson et le jeune enfant (moins de 5 ans) alors qu elle se manifeste cliniquement chez la plupart des adultes. La forme symptomatique classique de l HA se caractérise par plusieurs phases. 1. Période d incubation et phase pré-ictérique La période d incubation varie entre 15 et 50 jours avec une durée moyenne de 4 semaines. Au cours de cette phase, l élimination du virus dans les selles est maximale. Le malade présente des prodromes variés, non spécifiques qui s apparentent à un épisode pseudo-grippal. 2. Phase ictérique L ictère se déclare progressivement ou brutalement au cours des 2 premières semaines de l infection. Il dure de quelques jours à quelques semaines. Il y a augmentation de la bilirubine et des sels biliaires (se traduisant par des démangeaisons et un prurit). Les transaminases, qui augmentent dès la phase pré-ictérique, atteignent un taux maximal au cours de la phase ictérique. 3. Convalescence Aucun cas de porteur chronique n a été rapporté. La guérison sans séquelle est progressive ; elle peut demander 6 à 12 mois et s accompagner d asthénie et de faiblesse musculaire. Les transaminases se normalisent en quelques semaines. Les Ac IgG anti-vha apparaissent vers la fin de la phase ictérique et assurent une immunité définitive. 4. Complications Contrairement aux hépatites B et C, l hépatite A n évolue jamais vers la chronicité mais elle peut entraîner des complications notamment chez les adultes âgés Hépatite cholestatique L hépatite cholestatique, exceptionnelle, se caractérise par un ictère persistant avec prurit, perte de poids et cholestase centrolobulaire (38, 40) Rechutes ou évolution prolongée (18) Les rechutes apparaissant après une HA aiguë symptomatique apparemment guérie mais sans normalisation des transaminases. Elles surviennent vers le 30 ème jour et se caractérisent par une nouvelle augmentation des transaminases et une poussée ictérique. Elles s observent avec une fréquence de 10 % Hépatite fulminante L hépatite fulminante est la seule forme d HA réellement grave. Elle est caractérisée par une altération rapide des fonctions hépatiques, une somnolence, une encéphalopathie, un coma ainsi qu une baisse du facteur V, au dessous de 50 % ; puis généralement, en l absence de transplantation hépatique, le décès survient. Son risque est de 1 pour (56). De mauvais pronostic, le risque de mortalité est de 50 % et augmente avec l âge : - < 10 ans : < 1 p 1000, - > 40 ans : > 2 p 100. Néanmoins, le risque n est pas exclu chez l enfant et l adulte jeune (45, 56, 59, 92). Lorsqu une transplantation hépatique est pratiquée, le taux de survie est de 80 % à un an. Hépatite B Dans 80 % des cas, l infection est infraclinique et son diagnostic est posé sur un contrôle sérologique a posteriori (parfois plusieurs années après). Dans 20 % des cas, l infection est symptomatique. 1. L hépatite aiguë B (27) L évolution peut se subdiviser en une période d incubation (moyenne de 60 jours), une phase pré-ictérique, une phase ictérique et une phase convalescence (126) Phase pré-ictérique : elle dure 3 et 7 jours et est caractérisée par des symptômes non spécifiques (fièvre, arthralgie, éruptions cutanées) 1.2. Phase ictérique : elle débute par des manifestations liées à la circulation d immuncomplexes ; elle associe un syndrome pseudogrippal à un ictère d apparition progressive plus ou moins intense et à un amaigrissement de 2 à 4 kg. 13

14 1.3. Convalescence Le phase de convalescence commence par la régression de l ictère, le retour de l appétit et la disparition de la fatigue Complications * Nécrose hépatique subaiguë : les signes cliniques persistent plus de 6 semaines, avec ictère croissant, altération marquée de l hémostase, ascite, saignements et encéphalopathies ; le diagnostic est sombre. * Hépatite cholestatique : elle peut survenir tardivement au cours de la phase ictérique ; elle est caractérisée par un prurit (présent de manière inconstante), un allongement du TP et une élévation des phosphatases alcalines ; le pronostic est bon. * Rechutes : elle survient dans 1 à 3 % des cas. * Syndrome post-hépatique : une partie des patients ayant présenté une hépatite B souffrent de symptômes chroniques (fatigue, anorexie, nausées, douleurs de l hypocondre droit). * Hépatite B fulminante : (< 1 % des cas), mortelle dans 90 % des cas, associant encéphalopathie hépatique et insuffisance hépatocellulaire sévère Conclusion Mise à part l hépatite fulminante, l évolution d une hépatite virale B se fait, soit vers la guérison spontanée (90 % des cas), soit vers le portage chronique (10 % des cas). Le portage chronique résulte de la persistance de l Ag HBs dans le sérum au-delà de 6 mois et de l absence de séroconversion anti-hbs. Le suivi sérologique de l infection à VHB est primordial pour déceler l état du patient vis à vis de la maladie. 2. Les formes chroniques La persistance de l Ag HBs dans le foie peut durer plusieurs années. Elle entraîne dans un premier temps des lésions inflammatoires puis des lésions de nécroses et de fibroses. Le foie est un organe capable de se régénérer ; toutefois, au stade de la fibrose, la régénération est anarchique, entraînant l apparition d une cirrhose. Seule la biopsie hépatique permet le diagnostic des formes chroniques. L hépatite chronique est très variable par ses aspects cliniques, son évolution et son pronostic. L histologie précise les lésions d activité et de fibrose. Différentes classifications histologiques ont été proposées. La plupart des patients ayant une hépatite chronique B non compliquées sont asymptomatiques. Si les symptômes sont présents, ils sont habituellement peu spécifiques et peu intenses (fatigue principalement). Les examens biochimiques montrent une élévation des transaminases. 3. Survenue d une cirrhose L hépatite B chronique risque d évoluer à bas bruit vers une insuffisance hépatique et la cirrhose avec risque de survenue d un carcinome hépatocellulaire. Lors du développement de la cirrhose, le rapport entre l ASAT et l ALAT augmente progressivement, parallèlement à une augmentation des phosphatases alcalines et de la gamma-gt, une diminution de l albumine sérique et un allongement du TP. 4. Survenue d un carcinome hépatocellulaire Le VHB a une potentialité oncogénique. Un carcinome hépatocellulaire peut survenir, après une longue période de latence, chez des porteurs chroniques, surtout chez ceux présentant une cirrhose. Il est noté une augmentation de l alfafœtoprotéine. Son diagnostic repose sur l échographie abdominale. RENSEIGNEMENTS GÉNÉRAUX ET GALÉNIQUES Composition Deux dosages de TWINRIX (laboratoires SmithKline Beecham) sont actuellement disponibles. - TWINRIX Adulte IM SC suspension injectable seringue (1 ml) - TWINRIX Nourrisson Enfant IM SC suspension injectable seringue Une dose de 1 ml contient au minimum 720 Unités ELISA de virus HA inactivé et 0,02 mg d'antigène protéique recombinant (AgHBs), antigène de surface du virus de l hépatite B. Une dose de 0,5 ml contient au minimum 360 Unités ELISA de virus HA inactivé et 0,01 mg d'antigène protéique recombinant (AgHBs). Parmi, les substances auxiliaires du vaccin combiné, seuls le phosphate d aluminium et le sulfate de néomycine ne sont pas des substances auxiliaires retrouvées dans les vaccins monovalents. 14

15 Tableau I : Caractéristiques générales des deux dosages de TWINRIX (136) TWINRIX adulte TWINRIX enfant, nourrisson Indication >16 ans 1-15 ans Schéma posologique mois mois Dose d Ag de l HA 720 UE 360 UE Dose d Ag HBs 20 µg 10 µg Classes ATC/EphMRA J07BC20/J07A3 idem Forme pharmaceutique suspension pour injection idem intramusculaire ou sous-cutanée Présentation seringue verre préremplie 1 ml seringue verre préremplie 0,5 ml boîtes de 1 et 25* boîte de 1 Substances auxiliaires : hydroxyde d aluminium 0,05 mg 0,025 mg phosphate d aluminium 0,4 mg 0,2 mg acides aminés max. 1 mg max. 0,5 mg formaldéhyde max. 100 µg max. 100 µg sulfate de néomycine max. 20 ng max. 20 ng 2-phénoxyéthanol 5 mg 5 mg polysorbate 20 max. 50 µg max. 25 µg chlorure de sodium 9 mg 9 mg tampon phosphate, TRIS Traces Traces eau PPI qsp 1 ml qsp 0,5 ml Conservation Entre +2 et +8 C Entre +2 et +8 C 24 mois 24 mois Ne pas congeler Ne pas congeler AMM N CIP-UCD boîte de 1 : boîte de 25* : boîte de 1 : AMM européenne EU/1/96/020/001 EU/1/96/020/003 EU/1/97/029/001 Réservé hôpitaux non oui par laboratoire Non renseigné Remboursement S.S. non non Agrément aux collectivités oui oui Liste II II * la boîte de 25 n a jamais été commercialisée 15

16 La présence du phosphate d aluminium permettrait d accroître l immunogénicité de l Ag HBs (136). Renseignements administratifs HAVRIX 720, qui est l un des constituants de TWINRIX adulte, a été retiré du marché en 1994 après son remplacement par HAVRIX qui permet ainsi une simplification du schéma vaccinal. De même, HAVRIX 360 (forme pédiatrique) sera retiré du marché fin 1999, au bénéfice de HAVRIX 720 (0,5 ml en une seule injection + rappel) ORIGINE ET PREPARATION (130) Origine TWINRIX est un vaccin combiné obtenu par mélange de préparations, d'une part du virus de l'hépatite A purifié et inactivé (HA), d'autre part de l'antigéne de surface du virus de l'hépatite B purifié (AgHBs) adsorbé séparément sur de l'hydroxyde d'aluminium et du phosphate d'aluminium. Les deux antigènes (Ag) de l HA et l HB sont obtenus de manière identique à celle des 2 vaccins monovalents (HAVRIX et ENGERIX B ) de ce laboratoire. Préparation 1. Ag HA * L Ag HA est obtenu à partir de la souche virale HM175 qui a été isolée sur cellules de singes africains à partir de selles d un patient atteint d HA à Melbourne. Cultivées sur cellules diploïdes humaines MRC 5, ces souches subissent entre 20 et 40 passages en culture cellulaire. Après purification et inactivation par le formaldéhyde, le virus est adsorbé sur aluminium et mis en suspension dans une solution saline stérile contenant un conservateur, le 2- phénoxyéthanol et un tampon phosphaté. ÉVALUATION CLINIQUE En bref. Les critères d évaluation de l immunogénicité des vaccins contre l hépatite A et B (HA) sont : - la détermination du titre d anticorps anti-vha et anti HBs par méthodes radio-immunologiques ou immunoenzymatiques quantitatives (ELISA) ; - le taux de séroconversion (SC) : pourcentage de sujets séropositifs, - le taux de séroprotection (SP) : pourcentage de sujets séroprotégés, - la moyenne géométrique des titres (MGT) : moyenne des taux de chaque Ac, permettant de juger l intensité de la réponse immunitaire. Le schéma vaccinal comprend 3 injections : la primo vaccination (M0), une dose le mois suivant (M1) et la dernière au bout de 6 mois (M6). Avec TWINRIX adulte, la SC contre l HA est optimale à la fin de la primo vaccination (100 %). Contre l HB, elle n est pas systématique (97,3 %), mais elle est suffisante pour rentrer dans les critères d efficacité des vaccins contre l HB définis par l OMS. L immunogénicité du vaccin combiné semble similaire à celle observée lors de l administration des vaccins monovalents. L efficacité de TWINRIX enfant est bien démontrée. Généralités Comme pour tout vaccin, cette évaluation passe par deux étapes : - les études d immunogénicité ayant pour but de démontrer que le vaccin est capable d induire une production d anticorps. - des études d efficacité permettant d apporter des preuves tangibles du pouvoir protecteur du vaccin ; elles sont plus difficiles à mener. TWINRIX n a pas fait l objet de ce type d études, mais certaines études relatives aux vaccins monovalents ont déjà été publiées (26, 57, 65, 135). 2. Ag HBs L antigène HBs est issu du génie génétique par culture sur levures génétiquement modifiées dans un milieu sélectif. Le plasmide qui permet la fabrication d ENGERIX B possède un matériel génétique totalement issu de Saccaromyces cerevisiae, à l exception du gène S. Immunogénicité Au cours des essais, les critères d évaluation retenus sont : - le taux de séroconversion (SC) : pourcentage de sujets séropositifs. - le taux de séroprotection (SP) : pourcentage de sujets séroprotégés. 16

17 - la moyenne géométrique des titres (MGT) : moyenne des taux de chaque Ac, permettant de juger l intensité de la réponse immunitaire. La MGT permet de juger de l intensité moyenne de la réponse immunitaire (plus le titre initial d anticorps est élevé, plus longue est la persistance des anticorps circulants) ; cependant la MGT doit toujours être couplée au pourcentage de SC ou de SP. Les mesures sont faites au moins un à deux mois après la dernière injection de la primovaccination 1. Détermination des titres en anticorps 1.1. Détermination des titres en anticorps anti-vha L évaluation de l immunogénicité contre l HA repose sur la détermination du titre d anticorps anti-vha (Ac anti- VHA). Plusieurs techniques de dosage d Ac permettent d étudier la réponse immunitaire (22, 41). * Méthodes radio-immunologiques (RIA) Les méthodes radio-immunologiques standards sont peu sensibles et permettent une détermination qualitative des Ac anti-vha. Elles sont utilisées pour déterminer le statut virologique pré-vaccinal des personnes enrôlées dans les études, permettant d éliminer celles qui présentent une immunisation déjà acquise. Une méthode RIA modifiée a été mise au point pour augmenter le seuil de détection des Ac (98). * Méthode immuno-enzymatique quantitative Une méthode immuno-enzymatique quantitative (enzymelinked immunosorbent assay ou ELISA) a été initialement mise au point par la firme SmithKline Beecham pour déterminer le taux d Ac anti-vha en post-vaccination (21). Ce test est d une meilleure sensibilité que la méthode RIA standard. * Taux d Ac Les tests déterminant l ensemble des Ac dirigés contre le VHA ont été calibrés de manière à ce que les titres d Ac soient exprimés en mui/ml, en utilisant un sérum de référence de l OMS Détermination des titres en anticorps anti-hbs (Ac anti-hbs) L évaluation de l immunogénicité repose principalement sur la détermination des titres en anticorps antihbs (Ac antihbs), mesurés par une méthode radio-immunologique (RIA), dont le seuil de détection est de 1 UI/l. 2. Taux de séroconversion et moyenne géométrique des titres 2.1. Taux de séroconversion, taux de séroprotection, moyenne géométrique des titres en anticorps anti-vha * Séroconversion La séroconversion (SC) est définie, pour l HA, lorsque le taux d Ac dépasse une valeur seuil, généralement de 20 mui/ml. Cependant, certains tests ayant une sensibilité moindre, la SC est objectivée dans certaines études lorsque le taux d Ac anti HA dépasse 33 mui/ml (31, 74, 81, 110). * Séroprotection Le taux minimum d Ac nécessaire pour protéger de l infection par le VHA n est pas clairement défini. Les dosages réalisés lors d immunisation passive permettent cependant de conclure qu un taux très bas est suffisant, sans préciser de limite (13, 96). D autres auteurs pensent qu en deçà de 10 mui/ml, le sujet n est plus protégé (112). En tout état de cause, les méthodes RIA modifiées et ELISA ne garantissant pas forcément une sensibilité aussi poussée, le seuil de 20 mui/ml a été admis pour définir qu un sujet est séropositif. RIA modifiée et ELISA ne donnent pas des résultats strictement superposables. Il est donc difficile de comparer quantitativement les taux d Ac détectés dans des études réalisées au moyen de l un ou de l autre test. * Moyenne géométrique des titres La moyenne géométrique des titres (MGT) correspond à la moyenne des titres (antilogarithme) d Ac anti-vha des personnes ayant été vaccinées, à un instant donné. Par définition, un individu séronégatif se voit attribuer une valeur de 10 mui/ml (124). La MGT permet ainsi d apprécier l intensité de la réponse immunitaire et de préjuger de l efficacité dans le temps de la vaccination Taux de séroconversion, taux de séroprotection, moyenne géométrique des titres en anticorps anti-hbs Les Ac anti-hbs permettent de définir : - la séroconversion (SC), lorsque le taux d Ac anti-hbs est à 1 UI/l, - la séroprotection (SP), lorsque le taux d Ac anti-hbs est supérieur ou égal à 10 UI/l (1,100) ; les sujets sont alors théoriquement protégés contre l hépatite B. 17

18 - la moyenne géométrique des titres (MGT) : moyenne des taux d Ac anti-hbs des patients séropositifs ; dans ce calcul, les individus non répondeurs sont généralement pris en compte selon un taux d Ac de 1 UI/l (128). TWINRIX adulte 1. Administration simultanée des deux vaccins monovalents en deux sites différents Avant de tester le vaccin combiné, certaines études (19, 20) ont étudié la réponse immunitaire lors de l administration simultanée des deux vaccins monovalents en deux sites différents. Aucune différence significative, en terme de taux de séroconversion ou de moyenne géométrique des titres, n a été observée, que les vaccins monovalents soient administrés simultanément ou non (19). 2. Administration du vaccin combiné * Réponse immunitaire ** Vis à vis de HA Séroconversion (SC) La SC contre l HA est réalisée chez 100 % des sujets après les 3 administrations. Parfois, il suffit des 2 premières injections du vaccin combiné pour observer 100 % de SC (31, 81, 129, 130). Ces résultats sont similaires à ceux observés lors de la commercialisation du vaccin monovalent HAVRIX 720. TWINRIX protège donc contre l HA dans la mesure où l ensemble du schéma vaccinal est respecté. Les personnes souhaitant une protection rapide, comme certains voyageurs, ne peuvent l espérer qu avec le vaccin monovalent dosé à Ce dosage permet d obtenir une séroprotection précoce après une seule injection (24, 25). Moyenne géométrique des titres (MGT) La MGT à la fin du schéma vaccinal varie selon les études entre et mui/ml. Elle est du même ordre que celle calculée lors de l administration de vaccins monovalents et permettrait d envisager la vaccination de rappel au bout de 10 ans (19, 71) Schéma vaccinal En raison de la superposition du schéma vaccinal des deux vaccins monovalents, aucune étude du schéma vaccinal optimal n a été nécessaire pour le vaccin combiné. Il comprend 3 injections : après la primo vaccination (M0), une dose est administrée le mois suivant (M1) et la dernière au bout de 6 mois (M6) Intérêt du vaccin combiné * Vaccin combiné versus vaccins monovalents Une différence significative des MGT a été mise en évidence lors de la vaccination combinée comparée à deux administration simultanée des vaccins monovalents (20). Une élévation des MGT des deux Ac, expliquée par l augmentation de la production locale de cytokines et donc par la stimulation de l activité macrophagique, est observée. * Études cliniques Tableau II De nombreuses études ont évalué la réponse immunitaire liée à la vaccination par le vaccin combiné. Certaines ont évalué différents lots, mais n ont pas trouvé de différence entre chacun des lots (31, 81, 123, 125). ** Vis à vis de HB Séroconversion (SC) Dans la plupart des études, une SC de 100 % contre l HB à la fin de la vaccination, est observée. Lorsqu au 7 ème mois, certains sujets n ont pas répondu, deux hypothèses sont émises : - un âge élevé diminue les taux de SC (71, 74), - les fumeurs sont de moins bons répondeurs (71). Ces facteurs de risque de non réponse avaient déjà été déterminés dans les études des vaccins monovalents (24, 25, 133). Moyenne géométrique des titres (MGT) La MGT à la fin des études est généralement suffisamment élevée pour envisager un délai de 7 ans avant le rappel (19, 71). Néanmoins, le laboratoire recommande de réaliser celui-ci au bout de 5 ans. La faible MGT observée lors d une étude (74) peut s expliquer par l âge élevé de l échantillon recruté. La MGT peu importante retrouvée dans une seconde étude (123, 124) est justifiée par l auteur par un nombre important de femmes dans l échantillon. Néanmoins, c est le sexe masculin qui a toujours été reconnu comme un facteur de non réponse à cette vaccination (24, 25). 18

19 Tableau II : Evaluation de l immunogénicité de TWINRIX chez l adulte M1 M2 M6 M7 Kallinowski (71) Âge moyen = 30,5 (18-49) / hommes 54 % n 50 SC H 90 % 98 % % MGT A SP H 28 % 50 % - 94 % MGT B Van Damme (129, 130) Âge moyen = 28,4 (18-40) / hommes 8 % n 48 SC H 96 % 100 % 100 % 100 % MGT A SC H 25,00 % 85 % 94 % 100 % MGT B Sawas (110) Âge moyen = 24 (20-39) / hommes 45 % n 154 SC H 92 % 98 % 94 % 100 % MGT A SC H 73 % 98 % 99 % 100 % MGT B Keystone (71) Âge moyen = 50,6 (41-63) / hommes % NR n 70 SC H 71 % 90 % 87 % 100% MGT A SP H 10 % 56 % 70 % 94 % MGT B Leroux-Roels (81) Âge moyen = 21,7 (17-43) / hommes 19 % n 130 SC H 95 % 100 % 100 % 100 % MGT A SP H 34 % 8 4% 95 % 100 % MGT B Bruguera (31) Âge moyen = 20 (18-31) / hommes 26 % n 147 SC H 99 % 100% 100 % 100 % MGT A SC H 80 % 98 % 100 % 100 % MGT B n : nombre de sujets SC : séroconversion MGT : moyenne géométrique des titres 19

20 Tableau III : Immunogénicité de TWINRIX chez l enfant Hepatitis A vaccine Hepatitis B vaccine % SP MGT % SP MGT 60 enfants Mois 6 - lot lot Mois 7 - lot lot enfants Mois Mois SP : séroprotection MGT : moyenne géométrique des titres * Conclusion Une méta-analyse de 6 essais cliniques (130) confirme les résultats observés dans les études précédentes. La SC contre l HA est optimale à la fin de la primo vaccination (100 %). Contre l HB, elle n est pas systématique (97,3 %), mais elle est suffisante pour rentrer dans les critères d efficacité des vaccins contre l HB définis par l OMS (129, 130). L immunogénicité du vaccin combiné TWINRIX semble similaire à celle observée lors de l administration des vaccins monovalents commercialisés par le même laboratoire. TWINRIX enfant Tableau III Deux études, l une réalisée chez 60 enfants âgés de 1 à 6 ans et l autre menée chez 120 enfants de 6 à 15 ans montrent un bon pouvoir immunogène de TWINRIX enfant après vaccination selon le schéma vaccinal (0-1-6) (78, 79). A 6 mois, juste avant la troisième injection, tous les enfants étaient porteurs de taux d Ac protecteurs. Une bonne reproductibilité a pu être observée dans l une des deux études qui a comparé deux lots de vaccins. EFFETS INDESIRABLES En bref. Les études, menées chez l enfant et l adulte, mettent en évidence un bon profil de tolérance du vaccin combiné - excepté l incertitude relative à la tolérance neurologique du vaccin dirigé contre l HB -. Il a, toutefois, été rapporté quelques réactions locales (douleur au point d injection, induration, rougeur, tuméfaction) et des effets systémiques, pour la plupart, sans gravité et transitoires (fièvre, maux de tête, asthénie, vertiges, troubles digestifs, malaise). Le nombre important d atteintes neurologiques notifiées après vaccination contre l HB est sans doute à mettre en parallèle avec la vaccination massive de ces dernières années. Il faut souligner que l incidence annuelle de sclérose en plaques est similaire dans la population vaccinée et dans la population générale. Effets observés lors des études cliniques 1. Tolérance locale et générale (13, 14, 15, 17, 31, 71, 74, 78, 79, 81, 110, 123, 125, 129, 130). La tolérance locale et générale des deux vaccins monovalents - excepté l incertitude relative aux effets neurologiques du vaccin dirigé contre l HB - est satisfaisante. En est-il de même lors d une injection combinée? 20