ALLEGER Traitement ARV en Maintenance? OUI, OUI, OUI, OUI!! Pierre-Marie Girard. AFRAVIH, Bruxelles 2016

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1 ALLEGER Traitement ARV en Maintenance? OUI, OUI, OUI, OUI!! Pierre-Marie Girard AFRAVIH, Bruxelles 2016

2 POURQUOI ALLEGER? Haut niveau de succés des combinaisons ARV actuelles, Activité Anti-VIH des nouveaux ARV doublée en 20 ans, Pas d impact mesurable des strategies d intensification, yet.. Améliorer la tolérance à long terme, Qualité de vie, Interactions médicamenteuses/comorbidités, Réduire le risque de résistance aux ARV, Réduire les coûts; Mieux dépenser; Réussir TASP!

3 Rationnel physiopathologique, méchanistique et pharmacologique OUI Essais thérapeutiques OUI Qualité méthodologique, Nombreux (>30) Communication des données OUI Impact individuel et collectif OUI Expérience en vie réelle 5-30 %

4 Quel objectif virologique? Quels patients? Quels allègements? Arrêt d un ou deux ARV Changement radical

5 2000 = Années de l efficacité ET de la simplification >2005 = Preuves du maintien de l efficacité après allègement > 2015 = Traitement pour TOUS =>Nouveaux Enjeux; Nouvelles Obligations

6 Antirétroviraux en Maintenance: Simplifier, c est bien, Simplifier et Alléger, c est mieux! Allèger = Moins d ARV

7 Au Siècle dernier: Echec des essais d allègements ARV Patients en succès de trithérapie ADAM trial: Reijers MH et al. Maintenance therapy after quadruple Induction therapy in HIV1- infected individuals: Amsterdam Duration of Antiretroviral Medication. Lancet 1998, 352:

8 Future challenges: Treating an aging patient population ATHENA: In 2030, 84% of HIV-infected patients are predicted to have 1 non-communicable disease (NCD), up from 29% in Smit M, et al. Lancet Infect Dis 2015 ;15:810 18

9 DEFINITION DE LA SIMPLIFICATION Avant: Réduire le nombre de cps/jr, réduire le nombre de prises/jr, supprimer les contraintes alimentaires, ameiliorer la tolérance, rendre possible le Tt ARV quelque soit la population dite particulière, diminuer les interactions médicamenteuses Des avancées majeures ont été obtenues: Bravo et Merci aux developpeurs Now:

10 CONFUSION FUNESTE ENTRE SIMPLIFICATION ET ALLEGEMENT Maintenant : Le concept de STR* et c est tout! * Single Tablet Regimen = Comprimé Unique

11 Développer et appliquer des nouvelles stratégies de maintenance Moins de prises Moins de comprimés TRITHERAPIE CV < 50 copies/ml? Moins de molécules Fenêtre thérapeutique (4 ou 5 jours /7) Réduction de posologie Simplification Allègement STR OD Deboost Monothérapie Bithérapie

12 Méta-analyse de l Atazanavir dé-boosté

13 % patients en succès virologique Essais de monothérapie IP/r en maintenance S IP/r Trithérapie 93 % des échecs ont été en succès après simple intensification par NUCs IDV/r 15 LPV/r ATV/r IDV/r DRV/r

14 HIV RNA <50 copies/ml at end of trial (normally Week 48), switch=failure endpoint Ten randomised trials of DRV/r and LPV/r monotherapy versus triple therapy (n=1543) PI monotherapy 7% worse (95% C.I. -4% to -11%, p=0.0001)

15 HIV RNA <50 copies/ml at end of trial (normally Week 48), switch included endpoint Ten randomised trials of DRV/r and LPV/r monotherapy versus triple therapy (n=1543) No difference between arms (absolute difference = 0%, 95% C.I. -3% to +3%, p=n.s.)

16 HIV-1 RNA <50 copies/ml (%) PROTEA trial: Results at Week 96 DRV/r monotherapy versus DRV/r + 2NRTIs FDA snapshot, switch = failure 100 Δ= 10.1% [95% Cl 19.5 to 0.7] DRV/r mono DRV/r + 2NRTIs ,2 85, ITT analysis Girard P-M et al, EACS Poster PE7/2

17 HIV-1 RNA <50 copies/ml (%) PROTEA trial Results at Week 96 - Post-hoc analysis FDA snapshot, switch = failure 100 DRV/r mono DRV/r + 2NRTIs 80 93,3 85, , Nadir Nadir CD4+count <200 Nadir Nadir CD4+count 200 <200 cells/mm3 200 cells/mm3 Girard P-M et al, EACS Poster PE7/2

18 Ultra low level HIV RNA (< 5c/ml) in MONET Trial 20 Clumeck N et al,

19 Torres-Corenejo A, AIDS 20

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21 Treatment-emergent drug resistance Ten randomised trials of DRV/r and LPV/r monotherapy versus triple therapy (n=1543) No difference between arms (absolute difference=0%, 95% C.I. -1% to +1%, p=n.s.)

22 BITHERAPIE EN MAINTENANCE: RALTE + X IP/R + 3TC DOLU + 3TC DOLU + RILPI CARBO + RILPI

23 7 randomised trials of PI/r + RAL versus PI/r + 2NRTIs HIV RNA <50 copies/ml (switch = failure endpoint) Overall, in 7 randomised trials of 1266 patients, PI/r + raltegravir showed HIV RNA suppre rates 10% lower than PI/r + 2NRTIs (p=0.008). However there was evidence for heterogeneity between the trials (p=0.03). Favours 3-drug treatment Favours 2-drug treatment

24 26 HIV RNA <50 copies/ml in 4 randomised trials of PI/r + 1 NRTI versus triple therapy

25 VL < 50 c/ml by Snapshot Algorithm (%) LATTE: NRTI-Sparing Maintenance With Cabotegravir + Rilpivirine Induction Phase Maintenance Phase (NRTI Sparing) Induction Regimen Maintenance Regimen 40 CAB 10 mg + 2 NRTIs* CAB + RPV (n = 60) CAB 30 mg + 2 NRTIs* CAB + RPV (n = 60) 20 CAB 60 mg + 2 NRTIs* CAB + RPV (n = 61) EFV 600 mg + 2 NRTIs* (n = 62) 0 BL Wks 6 pts in CAB arms with PDVF at Wk 96; 4 additional pts since Wk 48 *TDF/FTC or ABC/3TC. Cabotegravir 30 mg selected for future development. 84% 75% 68% 63% Margolis D, et al. CROI Abstract 554LB.

26 QUI VEUT ALLEGER? Les docteurs: pas tous Les firmes pharmaceutiques : pas toutes Les virologistes/pharmacologistes: pas leur objectif principal Les experts et groupes d experts: très peu Organismes de recherche: pas une priorité et contraintes de faisabilité (accès aux ARV les plus récents) Agences d Enregistrement des Médicaments: pas une priorité, pas d'enregistrement spécifique dans cadre du traitement de maintenance

27 QUI VEUT ALLEGER? Les docteurs: pas tous Les firmes pharmaceutiques : pas toutes Les virologistes/pharmacologistes: pas leur objectif principal Les experts et groupes d experts: très peu Organismes de recherche: pas une priorité et contraintes de faisabilité (accès aux ARV les plus récents) Agences d Enregistrement des Médicaments: pas une priorité, pas d'enregistrement spécifique dans cadre du traitement de maintenance Les patients: la plupart d entre eux!!!!

28 Essai 4D : inclusions attendues/théoriques Nombre d'inclusion attendue Nombre d'inclusion observée 30 Protocole ANRS 162-4D Bilan au

29 Marge de non -inférorité BREATHER (Penta 16) critère principal : CV 50 c/ml (confirmée) Événements (n) Personnes.années Probabilité estimée d échec TDC 6 99,5 6,1 % 2,1 ; 10,2 % TC 7 98,8 7,3 % 2,9 ; 11,7 % Différence (TDC-TC) -1,2 % -7,3 ; 4,9 % IC 90 TDC meilleur TC meilleur -0,16-0,12-0,08-0,04 0 0,04 0,08 0,12 0,16 Différence estimée du pourcentage de patients en échec virologique Des mutations de résistance ont été détectées chez 3/6 (TDC) et 6/7 (TC) des virus séquençables La Lettre de l Infectiologue CROI D après Butler KM et al., abstr. 38LB actualisé

30 Quel objectif virologique? Quels patients? Quels allègements? Arrêt d un ou deux ARV Changement radical

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32 pvl log 10 copies/ml ENCORE TRIAL Mean change from baseline to week 48 pvl 1 0 Randomisation I. TDF/FTC mg EFV qd (2 x 200 mg EFV + 1 x 200 mg matched placebo) II. TDF/FTC mg EFV qd -1-2 mean difference (95%CI) log 10 copies/ml (-0.19, 0.07), p= EFV 400 mg EFV 600 mg Lancet Apr 26;383(9927):

33 POURQUOI ALLEGER? - Moins d exposition aux ARV - Moins de Classes d ARV - Moins d effets secondaires - Moins d interaction - Réallocation des ressources La juste prescription.!!

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35 This is the end Merci 37 à Ph. Castiel