Les co infections VIH / VHC. Marc Bourlière

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1 Les co infections VIH / VHC Marc Bourlière Svc Hépato-gastroentérologie Hôpital Saint Joseph, Marseille journée mondiale Marseille 30 novembre 2012

2 Hépatites virales Fréquence: A>B>C puis EBV et autres hépatites aux virus herpès (CMV, VZV, HSV ) VHA: IgM anti-vha VHB: IgM anti-hbc, (AgHBs) VHC: sérologie (anti-vhc avec séronconversion), PCR Hépatites herpétiques: sérologies, PCR Ne pas oublier: La sur- ou la co-infection delta (anti-vhd) l hépatite E (IgM anti-vhe)

3 Epidémiologie du VHB de porteurs chroniques du VHB

4 Prévalence du VHC 170 millions de porteurs chroniques dans le monde Estimated global prevalence ~ 3% (170,000,000) Reprinted from Cohen J. Science. 1999;285:26.

5 Histoire naturelle des hépatites virales hép. chronique cirrhose carcinome hépatocellulaire Décompensation Ascite Hémorragie digestive décès Progression de la fibrose foie normal

6 Bénéfices associés à la vaccination contre le VHB Reduction of the rate of HBsAg carriage 15 before vaccination after vaccination % % 9.8% 11 HBsAg (%) 14.6% 5.2% 5.4% 6.2% 5 2.0% 3 1 0% 0.8% 0.5% 0.7% 0.9% 1.4% Alaska Thailand Indonesia Shangai Taiwan Gambia China

7 Bénéfices associés à la vaccination contre le VHB Reduction of the rate of hepatocellumar carcinoma 1.6 Incidence HCC Mortality HCC Incidence brain tumor Rate per 100, < Chang et al. N Engl J Med 1997; 336:

8 Prévalence de la co-infection VIH-VHC, % 24% 18 % 19 % 16,5 % * Vespa : données provisoires (non pondérées)

9 Evolution des caractéristiques des patients co-infectés % 75% 63% 59% 54% 23% 15% 4% 10% 7% 13% 19% 13% 19,5% 19%

10 Prévalence de la co-infection VIH-VHC chez les usagers de drogues et les homosexuels 93 % 89 % 3,1 % 7,3 % Vespa : données provisoires (non pondérées)

11 Evolution du profil des patients co-infectés VIH - VHC entre 2004 et 2012 HSH VIH+ : survenue d hépatite C aiguë incidence du VHC : entre 0,36 et 0.5/100 (période ) UD restent majoritaires des HSH, hétéro. stable UD majoritaires Décès d UD co-infectés depuis longtemps alors que les jeunes UD se contaminent pour le VHC (mono-infectés VHC), séroprévalence du VIH en 2004 chez les UD < 30 ans ~ de 0 (2) Etude Hepaig, InVS Etude Coquelicot InVS/ANRS

12 Mortalité : influence du statut VIH et VHC Taux de mortalité standardisé (ajusté par âge, sexe et année) VIH VHC - Hernando et al. J Hepatol

13 Traitement du VHC et complications hépatiques (HEPAVIH) 245 patients cirrhotiques co-infectés VIH-VHC (suivi 45 mois) 77 % ont débuté un traitement pour le VHC (RVS 33 %) Patients développant un 1er événement hépatique Incidence des complications hépatiques 32 % 30 Non traités Sans RVS Avec RVS p = 0,0113 % p = 0, % 40% Log-rank test, p = 0, % % 0 Incidence cumulée à 5 ans RVS Sans RVS Non traités Décompensation (n = 18) Aggravation du score de Child-Pugh (n = 7) Carcinome hépatocellulaire (n = 10) Salmon et al. AASLD % Temps (mois) 13

14 Traitement du VHC

15 Évolution et Optimisation des traitements augmentation du taux de guérison (réponse virologique prolongée) 55% 40% 16% 6% IFN 6 m IFN 12 m IFN + riba 1998 IFN PEG + riba Traitement long 48 à 72 semaine, long et difficile

16 Évolution et Optimisation des traitements Le taux de guérison est fortement dépendant du génotype du virus du VHC : Génotype 2 80% Génotype 3 Génotype 4 Génotype 1 CV* faible Génotype 1 CV* forte * CV : Charge Virale 40%

17 Traitement du VHC chez les patients co-infectés Characteristic APRICOT1 ACTG RIBAVIC3 Barcelona4 Number enrolled IFN 2a 2a 2b 2b RBV 800mg 600mg up to 1g 800mg 800mg up to 1.2g >200/mm3 or /mm3 if HIV-RNA <5,000 copies/ml >100/mm3 + HIV-RNA <10,000 copies/ml or >300/mm3, tx naïve + not starting ART during trial >200/mm3 >250/mm3 and HIVRNA <10,000 copies/ml elevated NA NA >1.5 ULN Genotype 1, % Bridging fibrosis or cirrhosis, % (cirrhosis) /176 (29) 7/51 (14) 21/123 (17)* 22/59 (38)* HIV and CD4 status ALT Genotype 1 Peg-IFN/RBV SVR rate, n/n (%) *Genotype 1 or 4 IFN: interferon; RBV: ribavirin; ALT: alanine aminotransferase ULN: upper limit of normal; SVR: sustained virologic response 1.Torriani FJ, et al. N Engl J Med 2004;351: Chung RT, et al. N Engl J Med 2004;351: Carrat F, et al. JAMA 2004;292: Laguno M, et al. AIDS 2004;18:F27 36

18 DE NOUVEAUX TRAITEMENTS SONT DISPONIBLES EN 2011 Associations Préclinique Phase I Inhibiteurs Polymérase Nuc Phase II Autres (1) Phase III AMM Taribavirin (Valeant) Boceprevir (MSD) Telaprevir (Vertex/JJ) Inhibiteurs polymérase Non Nuc Inhibiteurs NS5A Inhibiteurs protéase(2)

19 Efficacité virologique phase III Bocéprévir ( Victrelis ) et Télaprévir ( Incivo ) Patients Naïfs génotype 1 Augmentation significative RVS versus Peg-IFN/RBV Bocéprévir Télaprévir RVS passe de 38% à 63/66% RVS passe de 44% à 72/75% F0-F2 : RVS passe de 38 à 67% + 30% F3-F4 : RVS passe de 38 à 52% F0-F2 : RVS passe de 47 à 73/78% + 30% F3-F4 : RVS passe de 33 à 53/62% RBV est nécessaire Poordad F et al. N Engl J Med 2011: 364: Sherman KE et al. N Engl J Med 2011; 364: Jacobson IM et al. N Engl J Med 2011; 364 :

20 Efficacité virologique phase III Bocéprévir ( Victrelis) et Télaprévir ( Incivo) Patients non répondeurs génotype 1 Augmentation significative RVS versus Peg-IFN/RBV Bocéprévir Télaprévir Rechuteurs RVS passe de 29% à 75% Rechuteurs RVS passe de 24% à 83/88% Répondeurs partiels RVS passe de 7% à 52% Répondeurs partiels RVS passe de 15% à 54-59% F0-F2 : RVS passe de 31 à 75% + 50% F3-F4 : RVS passe de 20 à 83% F0-F2 : RVS passe de 32 à 86% + 60% F3-F4 : RVS passe de 13 à 84% F0-F2 : RVS passe de 9 à 47/55% + 45% F3-F4 : RVS passe de 0 à 46% F0-F2 : RVS passe de 18 à 72% 40% F3 : RVS+ passe de 0 à 56% F4 : RVS passe de 20 à 34% Bocéprévir Répondeurs Nuls RVS : 38 % Vierling J. et al. Hepatology 2011: 54:. Bacon BR. et al. N Engl J Med 2011; 364: Répondeurs nuls RVS passe de 5% à 29/33% F0-F2 : RVS + passe de 6 à 41% 25% F3 : RVS passe de 0 à 39% F4 : RVS passe de 10 à 14% Zeuzem S. et al. N Engl J Med 2011;364:

21 Réponse virologique sous Bocéprévir chez les patients co-infectés naïfs de génotype 1 PR Patients avec ARN VHC indétectable (% ) BOC+PR n/n= 3/34 3/64 5/34 27/6 4 8/34 38/64 *Three patients undetectable at FW4 have not yet reached FW12 and were not included in SVR12 analysis 11/3 4 47/6 4 10/34 42/64 9/34 37/6 1 Mallolas J, et al. J Hepatol 2012;56 (Suppl 2):S22

22 Patients avec ARN VHC indétectable (%) RVS (12) chez les patients co-infectés naïfs de génotype 1 traités par Télaprévir n/n= 5/7 11/16 12/15 28/38 2/6 4/8 4/8 10/22 *p= Patient was defined as SVR12 if HCV RNA was < LLOQ in the visit window Dieterich DT, et al. CROI Abstract 46

23 Les Molécules en développement DAA combinations (17) Phase I Gilead Pharmasset Cyclophilin. I (2) ACH-2928 (Acillion) Nucleoside BI NS5B Japon Tonbacco Polymerase R0622 (Roche) Inhibitors (11) Medivir (Tibotec) Preclinical Abbott Others (6) Nucleotide NS5B Polymerase Inhibitors (1) BI Vitamine D Vertex Nitazoxamide ROCHE (Romark) BMS Celgosivir IFN λ Bavituximab (Zymogen/Novartis) Phase II Phase III Filed R7128 (Roche /pharmasset) IDX 184 (Idenix) GLS9393 (GSK) PSI-661 (Pharmasset) Biocryst INX 189 (Inhibitrex) GS Gilead Debio025/ Taribavirin Silibinine BMS NIM811 (Valeant) SCY-835 Filibuvir (BMS) (Novartis) (PFE) BMS GS9190 ABT267 (BMS) AZD-7295 IDX 375 (Gilead) (AZN) Boceprevir BI Telaprevir (Idenix) Vx222 PPI-461 GS-5885 ANA598 (MSD) (Vertex/JJ) (BI) (Vertex) MSD RG7348 (Anadys) BI BMS (Roche) TMC-435 (BI) Idenix ABT333 (Tibotec/JJ) TMC Danoprevir Vertex ABT072 (Tibotec) MK7009(Roche/Intermune) (ABT) PPI-1301 (MSD) BMS A GSK (BMS) (Abbott) ABT450 EDP-239 (ABT) VX-916 MK5172 GS9256 GS9451 (Enanta) VX-759 (MSD) ACH2684 (Gilead) GENOTYPE 1 VBY-376 NS5A inhibitors (13) (Gilead) VX-985 (Vertex) VX-813 (Vertex) AVL-181 (Avila) AVL-192 (Avila) NS3/4A Protease inhibitors (19) (Achillion) Non Nuc NS5B Polymerase inhibitors (12)

24 Les nouvelles nouvelles drogues arrivent chez les mono-infectés VHC. Quadrithérapie sans INF, 12 sem de traitement, en echec d un 1er traitement SVR 12 G1a vs G1b IL 28

25 Les Essais dans la co-infection en cours ANRS Faldaprevir 12/24sem + PR 24/48 sem G1 Naïfs ou RR Simeprevir 12sem + PR 24/48 sem G1 Naïfs et NR Daclatasvir 24 sem + PR 24/48 sem G1 Naïfs Asunoprevir Sofosbuvir 12/24 sem + + Daclatasvir R 12/24 sem + PR 24/48 sem G1 NR G2/3 Naïfs ou NR

26 Conclusions L arrivée des AVD a permis d améliorer significativement la RVS chez les patients co-infectés. Les associations d AVD sont en cours avec des résultats encourageants suggérant la possibilité de traitement sans IFN chez certains patients dès 2013 / Les objectifs des associations sont : Le tout oral, une fois par jour Bonne tolérance sans effet secondaire et sans interaction médicamenteuse Pan-génotypique du VHC

27 Points d interrogation? Peut-on atteindre chez la majorité des patients une RVS sans interféron? Quelle est la meilleure association pour éviter l émergence des résistances? Quelles sont les durées optimales de traitement? La place des molécules ayant une activité pangénotypique?

28 Le Futur? IFN RBV AVD IFN RBV associations AVD polygénotypiques + RBV Asso AVD + IFN + RBV

29 Le Futur après AASLD? IFN RBV associations AVD polygénotypiques + RBV AVD IFN RBV Asso AVD + IFN + RBV