PREDICTION DE LA REPONSE LOCALE DANS LES CARCINOMES DU COL UTERIN PAR IRM RELAXOMETRIQUE.

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1 PREDICTION DE LA REPONSE LOCALE DANS LES CARCINOMES DU COL UTERIN PAR IRM RELAXOMETRIQUE. Aurore Vacher (1), Véronique Dedieu (2), Marie-Mélanie Dauplat (2), Catherine Vincent (2), Anne Bailly-Glâtre (2), Corinne Bailly (2). (1)CHU Carémeau, Nîmes (2)CRLCC Jean Perrin, Clermont Ferrand

2 Intérêt de l IRM morphologique des cancers du col utérin. Analyse qualitative morphologique de la tumeur :, T 1 ou T 2 Évaluation des facteurs pronostiques : Stade FIGO, volume tumoral, tumoral. Bilan d extension local et ganglionnaire. Bilan clinique et radiologique pré-thérapeutique Décision thérapeutique.

3 Apport de l IRM morphologique pré thérapeutique dans le cancer du col de l utérus. IRM pelvienne pondérée en T2, coupe sagittale A gauche : col de l utérus normal A droite : tumeur de la lèvre antérieure du col de l utérus, en hypersignal T2 modéré (Flèche rouge).

4 Problématique (1/2). Les tumeurs du col utérin localement avancées (stade FIGO >IB 2 ) sont traitées par radio chimiothérapie. La chirurgie complémentaire est facultative et proposée en fonction de la réponse au traitement initial. Les facteurs pronostiques classiques, déterminés sur la clinique et l IRM pré thérapeutique, sont insuffisants pour prédire la réponse à la radio chimiothérapie et l évolution à long terme.

5 Problématique (2/2). L appréciation de la réponse thérapeutique est difficile cliniquement et sur l IRM post thérapeutique (importants remaniements). Nécessité de recherche de nouveaux facteurs pronostiques et prédictifs de la réponse, appréciables sur l IRM pré thérapeutique.

6 Paramètres tissulaires. Coefficient de perméabilité vasculaire, k ep : reflète la vascularisation tumorale k ep élevée : tumeur sensible aux traitements cytotoxiques. k ep faible : résistance thérapeutique. kep = Ktrans /ve avec Ktrans : constante de transfert = transfert des molécules de contraste du compartiment plasmatique vers le compartiment extra-vasculaire extra-cellulaire (min-1) Fraction volumique extracellulaire, v e : v e élevé : -Tumeur «agressive» - Résistance thérapeutique (faible diffusion de l'agent cytotoxique) Constante d élimination plasmatique, K : Reflète l hémodynamique locale = clearance K v ec k ep Milieu Extracellulaire C P k ep k ep v ec k ep C EC

7 Mesure des paramètres tissulaires par imagerie dynamique du signal. Principe : mesure des variations du signal au cours de l injection de produit de contraste. Positionnement d une ROI sur le tissu à étudier puis recueil du signal dans la ROI avant, puis au cours de l injection de produit de contraste. Etablissement d une courbe de rehaussement du signal Extraction des paramètres tissulaires à partir des courbes de signal.

8 Imagerie dynamique du signal. Méthode : Acquisition d images au cours de la prise de contraste et mesure de l intensité du signal sur des régions d intérêt de l image (ROI) en fonction du temps après injection. S(t) - S pré (%) S pré Emax 0 t S pré : Signal pré injection S(t) : Signal post injection Temps après injection Contraintes : Résolution temporelle élevée pour obtenir la partie initiale de la courbe de rehaussement de signal : Imagerie rapide. D après les résultats de la littérature une résolution temporelle de l ordre de la minute paraît suffisante.

9 Analyse des courbes du signal en imagerie par IRM. Reflet de la microcirculation tumorale. Calculs : Pente à l origine (A) Maximum de rehaussement du signal (E). (A) et (E max ) sont corrélés aux paramètres tissulaires (kep, ve et K). Extraction des paramètres tissulaires : modèles pharmacocinétiques. Rehaussement de signal A E max Temps

10 Limites de l Imagerie Dynamique par mesure du rehaussement du Signal (1/3). Le signal S d une image IRM est complexe : S (R 1,R 2,,TR,TE, ) Les résultats obtenus à partir des courbes de rehaussement de signal dépendent de deux types de facteurs : Instrumentaux : TR, TE, (paramètres de la séquence d imagerie). Tissulaires : Vitesse de relaxation longitudinale du tissu avant injection (R 10 = 1/T 10 ).

11 Emax P (s -1 ) Limites de l Imagerie Dynamique par mesure du rehaussement du Signal (2/3). Le rehaussement maximum E max et la pente à l origine A dependent : Des paramètres de séquence (TR,TE et ) : 4 1, =15 =60 =90 0,8 0,6 0,4 0,2 =15 =60 = ,2 0,4 0,6 TR (s) 0 0,2 0,4 0,6 TR( s)

12 Emax P(s -1 ) Limites de l Imagerie Dynamique par mesure du rehaussement du Signal (3/3). Le rehaussement maximum E max et la pente à l origine A dependent : De la vitesse de relaxation longitudinale R 10 initiale (avant injection de produit de contraste) =15 =60 =90 1 =15 =60 = R 10 ( s -1 ) R 10 ( s -1 ) Résultats insuffisamment objectifs et reproductibles Relaxométrie dynamique : s affranchit des paramètres de variabilité

13 Relaxométrie dynamique. Principe : Mesure de la vitesse de relaxation longitudinale R 1 (= 1/ T1) pendant la prise de contraste à partir d un protocole de mesure de T1 développé dans le laboratoire. 3,00 2,00 1,00 0, Temps (min) (S(t)- Spre)/Spré Cexp(t) DR1(t) Ctheo ME Même patiente porteuse d une tumeur du col Les valeurs des paramètres tissulaires extraites de ces 2 courbes (signal et relaxométrie) sont significativement différentes. Dedieu V et al [2000] Magn.Reson.Imaging. 18:69-83 Dedieu V et al [1999] Invest.Radiol.34: Vincensini D, Dedieu V [2003] Magn.Reson.Imaging. 21:85-93 Vincensini D, Dedieu V [2007] Magn.Reson.Imaging. 25: Dedieu V, Bailly C [2008], J of Ma Magn.Reson.Imaging. 27:

14 Relaxométrie Dynamique : réalisable au cours d un examen diagnostique classique. Méthodologie Séquences rapides d écho de gradient ( 19 coupes) : sans et 8 fois après injection d agent de contraste (Résolution temporelle de 40s). Examen morphologique de bonne qualité. Méthode relative : objet test étalon dans le champ d exploration. =10 =90 =90 =90

15 Relaxométrie Dynamique. Analyse des courbes de relaxométrie dynamique : R 1 -R 10 =r D V P v k ep e -Kt -e -k ept k ep -K = r v e C EC (t) k ep K et v e DR 1 =R 1 (t) - R 10 1,8 1,5 1,2 0,9 0,6 0,3 Temps (min) Détermination de k ep, v e et K par ajustement à un modèle mathématique. (Méthode de Levenberg et Marquard) Valeur de R 1 indépendante des paramètres d acquisition des séquences, proportionnelle à la concentration en produit de contraste. Vincensini D, Dedieu V [2007] Magn.Reson.Imaging. 25: Dedieu V, Bailly C [2008], J of Ma Magn.Reson.Imaging. 27:

16 Objectifs de notre étude. Principal : Evaluer la valeur prédictive des paramètres tissulaires mesurés par IRM relaxométrique pour la réponse locale des cancers du col localement avancés, dans le but de proposer une modulation thérapeutique la plus précoce possible : - mesure des paramètres tissulaires par relaxométrie dynamique. - corrélation des valeurs obtenues avec le résidu tumoral, évalué par analyse histologique sur pièce opératoire. (Les patientes traitées par radio chimiothérapie exclusive et sans évolution avec un recul de 3 ans ont été considérées sans résidu tumoral). Secondaire : Evaluer la valeur prédictive de ces paramètres pour l évolution clinique à long terme et l absence de récidive. (corrélation des valeurs des paramètres tissulaires avec l évolution clinique à long terme, avec un recul minimum de 3 ans).

17 Matériel et méthode (1/4). Etude rétrospective Patientes : 42 patientes ( ) Age moyen 52,5 ans Tumeurs FIGO IB 2 à IVA L moy = 50,8mm / V moy = 38,8cm 3 Traitements : 36 patientes : radio chimiothérapie + chirurgie 6 patientes : radio chimiothérapie exclusive (pas de chirurgie car réponse locale jugée complète et absence de récidive avec un recul de 3 ans)

18 Matériel et méthode(2/4). Evaluation histologique de la réponse locale constitution de 2 groupes : Réponse complète : pas de résidu. Résidu tumoral résidu microscopique non mesurable. : résidu microscopique mesurable. résidu macroscopique. Chirurgie effectuée en moyenne 13 semaines après la fin de la radio chimiothérapie (minimum recommandé actuellement : 8 semaines) : 36 patientes. Inclusion des 6 patientes non opérées (réponse locale jugée complète et pas de récidive à 3 ans) dans le groupe réponse complète. Standards Options et Recommandations concernant la prise en charge du cancer du col de l utérus(2004) Recommandation de la HAS pour la prise en charge des cancers du col de l utérus (janvier 2010)

19 Matériel et méthode (3/4). 1 2 Fibrose cicatricielle Quelques cellules tumorales altérées 3 Amas tumoraux résiduels (carcinome épidermoïde)

20 Matériel et méthode (4/4). Appréciation de l évolution clinique : survie sans récidive locale ni métastase avec recul minimum de 3 ans. Constitution de 2 groupes : Bonne évolution (BE). Mauvaise évolution (ME). Exclusion de 2 patientes car recul < 3 ans.

21 Résultats. Résidu tumoral Evolution clinique k ep p=0,56 p=0,00029 v e p=0,35 p=0,83 K p=0,069 p=0,032 Prédiction de la réponse locale : Pas de corrélation entre paramètres tissulaires et résidu tumoral. Prévision de l évolution clinique à long terme : Lien significatif entre k ep et évolution clinique. k ep <2.3 min -1 est un facteur prédictif de mauvaise évolution (sensibilité : 100%, spécificité : 74 %).

22 Discussion : Prédiction de la réponse locale (1/3). Evaluation clinique et par IRM morphologique de la réponse au traitement : pas suffisamment fiable. Utilité d une prédiction de la réponse sur l IRM pré thérapeutique pour optimiser et adapter au plus tôt la prise en charge thérapeutique. Pas de corrélation entre les paramètres tissulaires mesurés par méthode relaxométrique et le résidu tumoral ( évalué sur pièce opératoire pour 36 patientes ou sur l absence de récidive à 3 ans pour 6 patientes). Vincens E, Balleyguier C, Cancer Oct 15;113(8):

23 Discussion : Prédiction de la réponse locale (2/3). Dans la Littérature, les résultats sont disparates, mais : pas de protocole de mesure standardisé. méthodes de mesure fondées sur l analyse des courbes de signal. notion de réponse variable d une étude à une autre (réponse locale, survie globale). critères d évaluation de la réponse locale différents (examen clinique, IRM, biopsies, pièce opératoire dans notre étude). résidu tumoral évalué en fin de traitement, sans délai (13 semaines de délai dans notre étude). Zahra MA, Tan LT, Int J Radiat Oncol Biol Phys Jul 1;74(3): Semple SI, Harry VN, Int J Radiat Oncol Biol Phys Oct 1;75(2): Mayr NA, Yuh WT,. J Magn Reson Imaging Dec;12(6):

24 Discussion : Evolution clinique (3/3). Corrélation significative entre k ep et l évolution clinique, ce qui confirme une étude préalablement menée par notre équipe. Mesure de k ep par relaxométrie dynamique au cours d un examen IRM préthérapeutique : amélioration significative de la prévision à long terme de l évolution clinique. Dedieu V, Bailly C, J Magn Reson Imaging Apr;27(4):

25 Conclusion : Paramètres tissulaires (1/2). Dans notre série (42 patientes) : Pas de corrélation entre résidu tumoral et paramètres tissulaires mesurés par méthode relaxométrique : paramètres tissulaires = reflet seulement partiel de la néo angiogénèse, phénomène complexe encore peu explicité. rôle du délai entre radio chimiothérapie et chirurgie? nombre de patientes insuffisant? taille et positionnement des ROI? Résultats préliminaires : nécessité d un nombre de patientes plus important avec des délais plus homogènes entre la fin du traitement et la chirurgie. Existence d une corrélation entre k ep et l évolution clinique.

26 Conclusion : Méthode relaxométrique (2/2). Réalisable en routine clinique au cours d un examen IRM classique. Permet une mesure fiable et reproductible des paramètres tissulaires, transposable d un imageur à un autre : possibilité d études multicentriques. Limite actuelle : absence d automatisation des mesures.

27 Points-clefs. Dans les tumeurs du col utérin localement avancées (>IB2), la prédiction de la réponse locale dès le bilan pré thérapeutique permettrait de moduler de façon précoce et fiable le schéma thérapeutique : radio-chimiothérapie exclusive ou chirurgie de clôture. Les paramètres tissulaires, qui reflètent la néo-angiogénèse tumorale et classiquement la sensibilité des tumeurs aux traitements cytotoxiques, n a pas permis dans notre étude de prévoir la réponse thérapeutique mais a été capable de prédire l évolution clinique à long terme. La relaxométrie dynamique est une méthode fiable et reproductible de mesure des paramètres tissulaires. Elle est réalisable en routine clinique et pourrait permettre la réalisation d études multicentriques.

28 QCM. 1. D une façon générale, actuellement, pour le cancer du col de l utérus, l IRM permet : a) L évaluation des facteurs pronostiques reconnus. b) La prédiction de la réponse au traitement. c) Une évaluation fiable de la réponse en fin de traitement. 2. Les valeurs des paramètres tissulaire mesurées par imagerie dynamique du signal : a) Sont fiables et reproductibles. b) Dépendent des paramètres d acquisition de l image. c) Dépendent de la vitesse de relaxation longitudinale initiale du tissu étudié. 3. Les paramètres tissulaires : a) Reflètent la néo angiogénèse tumorale donc la sensibilité des tumeurs aux traitements. b) Une valeur de k ep élevée dans les tumeurs du col est corrélée à une tumeur sensible aux traitements. c) Une valeur de v e élevée dans les tumeurs du col est corrélée à une tumeur sensible aux traitements.

29 Réponses 1. Réponse a 2. Réponses b et c 3. Réponses a et b