Syndrome métabolique et mitochondries. UMR 866, Différenciation Cellulaire et Croissance, INRA, 2, place Viala, Montpellier France.

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1 ANR MITHYCAL Syndrome métabolique et mitochondries. UMR 866, Différenciation Cellulaire et Croissance, INRA, 2, place Viala, Montpellier France.

2 ACTIVITE OXYDATIVE Cytosol Mitochondrie Ac. gras (1) glycolyse (2) Cétones (4) (3) (4) (4) Phosphorylation oxydative

3 LA MITOCHONDRIE: Une source majeure de Dérivés Réactifs de l Oxygène 1-3% de l O 2 de la chaîne respiratoire DROs O O2 e- e- O O2 H 2O 2

4 Acides gras Glucose GA BU Pool d acides gras ZO MEU ADP ADP ADP Ca 2+ ATP ATP DRO H+

5 La signalisation mitochondrie-noyau Les acides gras: certains métabolites sont des agonistes de PPAR. Les acides gras à chaîne longue induisent l expression de certains gènes (ap2). La signalisation calcique: PKC, MAP kinases, L activité mitochondriale modifie l expression de gènes nucléaires calmoduline, calcineurine, etc Les ROS: inhibition des phosphatases, activation des MAP kinases, de AP-1, NFκB,.

6 LE DIABETE: Déficience de la sécrétion d insuline Lowell et Schulman, 2005: rapport ATP/ADP

7 LE DIABETE: Résistance à l insuline Lowell et Schulman, 2005: rapport ATP/ADP

8 L activité mitochondriale est une cible des nutriments Récepteurs T3, T3 Acide 9-cis rétinoïque PPARγ -Une cible indirecte via les modifications nutritionnelles de la sécrétion hormonale (insuline, T3).

9 L activité mitochondriale est une cible des nutriments Cytosol Ac. gras Mitochondrie (1) (2) Cétones (4) glycolyse (3) (4) (4) Phosphorylation oxydative -Une cible directe des nutriments : (substrats énergétiques assurant le fonctionnement de la chaîne respiratoire)

10 La mitochondrie: un médiateur du rôle physiologique des nutriments 1 Ca Expression génique Nutriments Acides gras 3 2 ROS 4 Métabolisme Prolifération Différenciation Oncogenèse

11 Objectif du projet: Etudier l implication des mitochondries dans les différents aspects du «syndrome métabolique» Comprendre les mécanismes en cause

12 Les questions. 1. Quelle est l influence de régimes déséquilibrés sur l activité mitochondriale? 2. Existe-t-il une relation entre la nature des altérations mitochondriales et le phénotype obtenu? 3. Quels sont les gènes cibles de l activité mitochondriale impliqués dans ces phénotypes? Recherche de marqueurs précoces 4. Rôle des ROS: influence des polyphénols sur le phénotype obtenu. 5. Des modifications génétiques de l activité mitochondriale modifient-elles le phénotype obtenu?

13 Les régimes Etude de l influence de plusieurs régimes aux conséquences physiopathologiques différentes sur l activité mitochondriale: -Régime fructose (Rat): syndrome métabolique humain en l absence d obésité, avec production de ROS -Régime HF/HS (Rat, Homme): syndrome métabolique (Obésité, diabète) rien. -Régime HF (souris): obésité et diabète, diabète,

14 Régime Signalisation Expression génique Activité mitochondriale (respiration, activité de la chaîne respiratoire, ATP, etc ), activité CPT1, récepteurs mitochondriaux. production de ROS, marqueurs du stress oxydant Microarrays Gènes candidats Paramètres sanguins T3, insuline Résistance à l insuline Marqueurs précoces Phénotype Influence de polyphénols Tanins et Gallotanins

15 Implication d animaux transgéniques Validation des résultats obtenus in vitro, confirmation de l implication directe de l activité mitochondriale dans la sensibilité à l obésité et à l induction du syndrome métabolique: i) souris dont la mitochondriogenèse et les phosphorylations oxydatives sont stimulées par surexpression de la p43 ii) souris dont l oxydation des AGCL est stimulée par surexpression d une CPT1 constitutivement active; iii) souris présentant une altération des processus apoptotiques par invalidation du gène codant l AIF.

16 Les équipes Gérard CABELLO Montpellier Gérard CROS, Montpellier Rémy BURCELIN, Toulouse Béatrice MORIO-LIONDORE, Clermont-Fd Roland FAVIER, Grenoble Carina PRIP-BUUS, Paris (Cochin)