Cardiologie. Présenté par: CHRIS PACKARD, Ph.D., DSC, ANDREW TONKIN, M.D.

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1 ST. MICHAEL S HOSPITAL UNIVERSITY OF TORONTO RAPPORT DE LA DIVISION DE CARDIOLOGIE ST. MICHAEL S HOSPITAL, UNIVERSITÉ DE TORONTO MC Le traitement hypolipidémiant et la prévention primaire et secondaire: Nouvelles données provenant des études LIPID et WOSCOPS Présenté par: CHRIS PACKARD, Ph.D., DSC, ANDREW TONKIN, M.D. Symposium satellite de la 70 e session scientifique de l American Heart Association Orlando, Floride, du 9 au 12 novembre, 1997 Présenté et commenté par: SHAUN GOODMAN, M.D. Des études cliniques ont démontré que les inhibiteurs de la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) réductase (statines) réduisent considérablement la morbidité et la mortalité cardiovasculaires chez les patients atteints de coronaropathie et chez ceux qui n en sont pas atteints. L importante étude LIPID (Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease) présentée récemment indique que même les patients ayant un taux de cholestérol moyen peuvent bénéficier d un traitement à la pravastatine. Également, de nouvelles données importantes indiquent que les effets bénéfiques de la pravastatine démontrés dans l étude WOSCOPS (West of Scotland Coronary Prevention Study) et dans l étude CARE (Cholesterol and Recurrent Events) peuvent être dus à d autres facteurs que la réduction du taux de cholestérol des protéines de basse densité (C-LDL) circulant. L étude LIPID, qui est la plus importante étude de prévention secondaire portant sur une statine, a examiné le rôle du cholestérol des lipoprotéines de basse densité (LDL- C) dans la réduction des événements coronaires. La méthodologie et les données de base de l étude ont été présentées à un symposium satellite le 9 novembre 1997 et les résultats définitifs (préliminaires) ont été présentés pour la première fois le 12 novembre Il existe actuellement de nombreuses données concluantes provenant de plusieurs études cliniques à grande échelle indiquant que le traitement avec ce groupe d agents permet de réduire la progression et d augmenter la régression des lésions athéroscléreuses coronariennes préexistantes 1. Les données provenant de ces études indiquent également une diminution du nombre des événements cliniques coronariens subséquents parmi les patients atteints de maladie coronarienne cliniquement manifeste 2-4. Prévention secondaire au moyen des statines Dans l étude clinique randomisée de prévention secondaire 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study), hommes et femmes âgés de 35 à 70 ans, qui présentaient une angine ou des antécédents d infarctus du myocarde (IM) et dont le cholestérol total se situait entre 5,5 et 8,0 mmol/l, ont été suivis pendant 5,4 ans 2. Comparativement au placebo, la simvastatine (20 à 40 mg par jour) a entraîné une réduction de 30% du risque relatif de mortalité toutes causes incluses, une réduction de 42% de la mortalité due à la coronaropathie, une réduction de 34% du risque de cardiopathie ischémique et une réduction de 37% du risque d indications de revascularisation myocardique. Les résultats de l étude 4S ont été considérablement élargis par les chercheurs de l étude CARE (Cholesterol and Division de cardiologie Luigi Casella, M.D. Robert J. Chisholm, M.D. Paul Dorian, M.D. David H. Fitchett, M.D. Michael R. Freeman, M.D. Shaun Goodman, M.D. Robert J. Howard, M.D. Stuart Hutchison, M.D. Anatoly Langer, M.D. (rédacteur) Gordon W. Moe, M.D. Juan Carlos Monge, M.D. David Newman, M.D. Trevor I. Robinson, M.D. Duncan J. Stewart, M.D. (chef) Bradley H. Strauss, M.D. Kenneth R. Watson, M.D. St. Michael s Hospital 30 Bond St., suite 701A Toronto, Ontario M5B 1W8 Télécopieur: (416) Les opinions exprimées sont exclusivement celles des membres de la division. Publié grâce à des subventions sans restrictions.

2 Recurrent Events) 4. Dans cette étude à double insu d une durée de cinq ans, hommes et femmes ayant des antécédents d IM (de trois à 20 mois avant la randomisation), âgés de 21 à 75 ans, dont les taux de cholestérol total étaient inférieurs à 6,2 mmol/l et dont les taux de C-LDL se situaient entre 3 et 4,5 mmol/l, ont reçu 40 mg/jour de pravastatine ou un placebo. On a observé une réduction de 24% du risque de décès par coronaropathie ou d IM non mortel parmi les patients traités à la pravastatine comparativement au placebo. En outre, on a noté une réduction de 27% du risque d indication de revascularisation coronarienne dans le groupe pravastatine et une réduction de 31% du risque d accident cérébro-vasculaire. Ces valeurs ont été obtenues dans le contexte d une réduction de 32% du taux moyen de LDL. Ainsi, l étude CARE a permis de démontrer que la réduction des taux de C-LDL considérés antérieurement comme «moyens» grâce à l usage de la pravastatine offrait un avantage supplémentaire. Résultats préliminaires de l étude LIPID L étude LIPID (Long-term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease) élargit davantage les conclusions de l étude CARE. L objectif principal de l étude LIPID était d évaluer si le traitement à la pravastatine réduirait la mortalité coronarienne sur une période de plus de cinq ans chez des patients ayant des antécédents d IM aigu ou ayant été hospitalisés en raison d une angine instable et dont le taux de cholestérol au départ était de 4 à 7 mmol/l. L étude LIPID est une étude à double insu, contrôlée avec placebo menée auprès d hommes et de femmes âgés de 31 à 75 ans. Les patients admissibles ont été stratifiés par diagnostic (IM ou angine instable) et répartis au hasard dans un groupe assigné à un régime alimentaire et pravastatine (40 mg/jour) ou dans un groupe assigné à un régime alimentaire et placebo. Au total, 9014 patients ont été recrutés dans 87 centres en Australie et en Nouvelle-Zélande. Sachant que les résultats d autres études seraient publiés durant le suivi à long terme de l étude LIPID, les chercheurs de cette étude ont accepté que le médecin traitant des patients leur administre un traitement hypolipidémiant selon une méthodologie ouverte et ils ont fait un effort particulier pour divulguer les résultats des études nouvellement publiées aux chercheurs, aux patients et à leur médecin. Par conséquent, 13% des patients assignés initialement au groupe placebo ont reçu un traitement hypolipidémiant quelconque et 18% des patients assignés au groupe pravastatine ont cessé leur traitement à l aide du médicament de l étude durant la période de suivi d environ six ans. La randomisation des patients de l étude LIPID a commencé en juin 1990 et la dernière visite était prévue en septembre Cependant, le 22 mai 1997, les chercheurs ont annoncé que l étude LIPID serait terminée plus tôt que Tableau 1: La pravastatine réduit la mortalité coronarienne et la mortalité totale chez une vaste gamme de patients dans l étude LIPID (résultats préliminaires) Nombre d événements Paramètres Placebo (n = 4502) Pravastatine (n = 4512) Réduction du risque relatif Valeur p Mortalité coronarienne* 373 (8,3%) 287 (6,4%) 24 % 0,0004 Mortalité totale 633 (14,1%) 498 (11,0%) 23 % 0,00002 Accidents cérébro-vasculaires totaux 194 (4,3%) 157 (3,5%) 20% 0,022 Cardiopathie ischémique mortelle/im non mortel 706 (15,7%) 554 (12,3%) 23% 0, Mortalité cardio-vasculaire 431 (9,6%) 333 (7,4%) 24% 0,0002 IM mortel/im non mortel 455 (10,1%) 334 (7,4%) 29% <0,00001 Pontage aorto-coronarien 510 (11,3%) 400 (8,9%) 24% 0,0001 * Paramètre primaire prédéterminé

3 prévu à la suite d une communication de la part d un comité de surveillance indépendant ayant indiqué que le taux de survie total était significativement supérieur chez les patients recevant de la pravastatine. Les caractéristiques des patients au départ étaient semblables dans le groupe placebo et dans le groupe pravastatine 5. On notera que 17% de la population de l étude (n = 1 516) étaient des femmes, 64% (n = 5,754) des patients avaient présenté un IM les rendant admissibles à l étude, l âge moyen des patients était de 62 ans et ce qui n est pas sans importance, 15% des patients étaient âgés de plus de 70 ans au moment de leur recrutement dans l étude. Les valeurs médianes de base étaient les suivantes: cholestérol total 5,65 mmol/l, LDL 3,88 mmol/l, HDL 0,92 mmol/l, triglycérides 1,58 mmol/l et rapport cholestérol total/hdl 6,08. La pravastatine a eu un effet important sur les fractions lipidiques pendant le déroulement de l étude, celle-ci ayant entraîné en moyenne une réduction de 18% du cholestérol total, une réduction de 25% des LDL, une réduction de 12% des triglycérides et une augmentation de 6% des HDL. L étude LIPID démontre que la pravastatine réduit la mortalité coronarienne et la mortalité totale chez une vaste gamme de patients souffrant d une maladie coronarienne établie, y compris chez un grand nombre de patients ayant un taux de cholestérol au-dessous de la moyenne (tableau 1). Le paramètre primaire représenté par la mortalité coronarienne a été réduit de 24% (p = 0,0004). Les paramètres secondaires représentés par la mortalité totale et les accidents cérébro-vasculaires ont été réduits de 23% (p = 0,00002) et de 20% (p = 0,022) respectivement et on a observé une réduction de 24% (p = 0,0001) du nombre d indications de pontage aorto-coronarien. Les avantages de la pravastatine ont été constants chez tous les sous-groupes de patients répartis selon le sexe, le diagnostic d inclusion (IM ou angine instable), l âge, le tabagisme, le diabète ou l hypertension. On notera qu il n y avait pas de taux limite inférieur de cholestérol total. On a démontré un avantage clinique subséquent dans l intervalle de 4 à 7 mmol/l dans le groupe de traitement à la pravastatine comparativement au groupe de traitement au placebo. La pravastatine a offert un excellent profil d innocuité et a été bien tolérée et on n a noté aucun signe de risque accru de mortalité non cardio-vasculaire. On notera que la fréquence des cancers (y compris le cancer du sein) était semblable dans les groupes placebo et pravastatine. Bien que le taux d élévation asymtomatique de l AST et de l ALT était significativement plus important chez les patients traités à la pravastatine (0,9% c. 0,5%, p = 0,01), le taux global était inférieur à un pour 100 patients traités et il n y avait aucune différence statistique dans la fréquence de l hépatite, de la myalgie, de la myopathie, des éruptions cutanées et d autres effets indésirables signalés. Les résultats de l étude LIPID sont particulièrement frappants du fait qu ils ont été obtenus chez des patients présentant des taux de cholestérol moyens ou inférieurs à la moyenne qui recevaient déjà un traitement médical établi (p. ex., de l aspirine chez 82%, des bêta-bloquants chez 47% des patients). En résumé, l administration de 40 mg/jour de pravastatine pendant six ans à des patients présentant des antécédents d IM ou d angine instable dont le cholestérol total se situait entre 4 et 7 mmol/l avant le traitement a permis de prévenir 31 décès (mortalité toutes causes incluses), 19 décès coronariens, 34 décès dus à une coronaropathie mortelle ou IM non mortels et 8 accidents cérébro-vasculaires. Lorsque ces valeurs sont combinées, un événement mortel ou un événement grave non mortel a été prévenu pour 20 patients traités par la pravastatine à raison de 40 mg pendant six ans. Prévention primaire à l aide de la pravastatine: étude WOSCOPS En outre des résultats spectaculaires observés chez les patients atteints de coronaropathie établie recevant une statine, il existe de plus en plus de données concluantes qui indiquent que les personnes ne souffrant pas de coronaropathie manifeste, mais présentant une élévation légère ou modérée du taux plasmatique de cholestérol, peuvent également bénéficier d un traitement hypolipidémiant à l aide d inhibiteurs de la HMG-COA réductase. L importante étude WOSCOPS (West of Scotland Coronary Prevention Study) a été publiée en novembre Cette étude a été menée auprès de hommes atteints d hypercholestérolémie (taux moyen de cholestérol total 7 mmol/l) âgés de 45 à 65 ans, pendant une période moyenne de 4,9 ans. La plupart de ces hommes étaient autrement en bonne santé, aucun ne présentant des

4 antécédents d IM. Les critères d admission étaient les suivants: taux de cholestérol LDL supérieur à 4 mmol/l lors des deux visites de sélection ou supérieur à 4,5 mmol/l lors d une visite de sélection (mais inférieur à 6 mmol/l). La pravastatine, à raison de 40 mg/jour, comparativement au placebo, a réduit le cholestérol total de 20%, le cholestérol LDL de 26%, les triglycérides de 12% et a augmenté le cholestérol HDL de 5%. Dans le groupe traité par la pravastatine, le risque de coronaropathie, de décès ou d IM non mortel, et d IM non mortel uniquement, a été réduit de 31% (p < 0,001). On a noté une réduction semblable du risque de mortalité par coronaropathie (cas certains + soupçonnés: réduction de 33%, p = 0,042) et de décès toutes causes cardio-vasculaires incluses (réduction de 32%, p = 0,033). On notera que le taux des indications d angiographie coronarienne a été réduit de 31% et celui des indications de revascularisation myocardique de 37% (p < 0,001). Enfin, une réduction de 22% du risque de décès dus à toute cause a été observée dans le groupe pravastatine (p = 0,051). Des données additionnelles présentées à l AHA provenant de la base de données de l étude WOSCOPS indiquent que la réduction spectaculaire des événements observée parmi les patients traités à la pravastatine pourrait ne pas être due uniquement à la réduction du cholestérol LDL 6. Dans une «analyse de chevauchement», les chercheurs de l étude WOSCOPS ont éliminé de l analyse les sujets ne s étant potentiellement pas conformés aux exigences de l étude (ceux ayant manqué au moins un quart des visites prévues dans le cadre de l étude) et ils ont corrigé les valeurs en fonction d autres facteurs de risque observés au départ et pendant le traitement, comprenant les taux de cholestérol HDL, de VLDL et de triglycérides. Lorsque l on a comparé les taux des maladies coronariennes chez les patients recevant un placebo et chez ceux recevant la pravastatine dont les taux de LDL se situaient entre 3,6 et 4,7, on a noté une réduction de 47% (p = 0,04) parmi les patients recevant la pravastatine, malgré des taux de LDL identiques (figure 1). Ainsi, les patients ayant obtenu un taux de cholestérol LDL spécifique avec la pravastatine Taux (%) d événements coronariens à 4,5 ans Figure 1: Taux de LDL pendant le traitement: étude WOSCOPS «Analyse de chevauchement» Réduction du risque de 47% p=0,04 n=446 n=466 0 LDL moyen pendant Placebo 4.2 Pravastatine 4.1 le traitement (mmol)l) Patients dont les valeurs de LDL pendant le traitement (placebo ou pravastatine) se situent entre 3,6 et 4,7 mmol/l présentaient des taux d événements coronariens significativement moins élevés que les sujets recevant le placebo dont les taux de cholestérol LDL étaient identiques, ce qui indique que la pravastatine peut avoir des effets autres que ceux exercés purement sur le cholestérol LDL. Une analyse des «quintiles» a été ensuite effectuée pour examiner la relation existant entre la réduction des événements coronariens et la modification des taux de cholestérol LDL produite par la pravastatine. Cette analyse était fondée sur la modification en pourcentage du taux de cholestérol LDL pendant le traitement comparativement aux valeurs de départ. Les participants à l étude WOSCOPS ont été divisés en quintiles sur la base de leur taux de cholestérol LDL au départ qui variait entre 4,25 et 6 mmol/l. Bien que le taux d événements le plus élevé ait été observé dans le quintile représenté par les patients chez qui l on n a observé essentiellement aucun changement dans le taux de cholestérol LDL, on n a noté aucune différence dans les quatre autres quintiles, quelle que soit la réduction du taux de cholestérol par rapport aux valeurs de départ (figure 2). Ainsi, la réduction du taux de C-LDL était nécessaire 3.8

5 Figure 2: Relation entre le taux d événements coronariens avec la pravastatine et la réduction moyenne en pourcentage moyen du C-LDL stratifiée par quintile (ª 527 patients dans chaque quintile) Quintile Changement Taux (%) d événements coronariens à 4,5 ans moyen en % dans le C-LDL Risque relatif (c. placebo) % -12% -24% -31% -39% +9% -28% -47% -31% -49% groupe correspondait au risque réel observé chez les patients de l étude WOSCOPS traités avec le placebo. Cependant, bien que le modèle de Framingham ait permis de prédire une réduction moyenne des événements de 22% parmi les patients traités à la pravastatine comparativement à ceux traités au placebo, la réduction réelle dans le groupe pravastatine de l étude WOSCOPS était en moyenne de 46% (figure 3). Cette analyse indique également qu il existe une réduction additionnelle du risque dans le groupe pravastatine que l on ne peut expliquer par tous les facteurs de risque dans le modèle de Framingham ni par les taux de cholestérol total et de cholestérol HDL obtenus durant le traitement. Le fait que la pravastatine ait eu un effet bénéfique sur la réduction des événements dans l étude WOSCOPS supérieur à celui pouvant être prédit par le taux de réduction du C-LDL uniquement semble indiquer qu il existe d autres mécanismes responsables des effets bénéfiques de la pravastatine dans cette population de patients. Outre ses effets sur le cholestérol LDL, la pravastatine peut avoir des effets bénéfiques sur d autres éléments du cholestérol (p. ex., chylomicrons, VLDL, IDL) et entraîner une pour que l on obtienne une réduction du risque relatif d événements chez les patients recevant la pravastatine. Cependant, l avantage maximum a été observé chez les patients dont le pourcentage moyen de réduction du C- LDL était de 24% (intervalle de 19% à 28%) et l on n a pas observé une réduction supérieure des événements lorsque la réduction du C-LDL en pourcentage était plus élevée (intervalle de 34% à 57%). Une analyse similaire effectuée parmi la population de l étude CARE indique une relation non linéaire similaire entre les taux de LDL pendant le traitement et les événements coronariens 7. Enfin, une analyse du modèle de Framingham a également été effectuée pour comparer les taux d événements coronariens prévus par rapport à ceux effectivement observés dans l étude WOSCOPS. Les facteurs de risque dans le modèle de Framingham comprenaient l âge, le sexe, le tabagisme, la tension artérielle, le taux plasmatique de cholestérol total, le C-HDL et le diabète. Le risque moyen prévu dans chaque Taux (%) d événements coronariens à 4,5 ans Figure 3: Taux d événements coronariens prédits c. observés dans l étude WOSCOPS d après le modèle de Framingham Placebo - taux prédits Pravastatine - taux prédits Pravastatine - taux observés Effet bénéfique sur les taux lipidiques 22% Avantages de la pravastatine 24% Déciles du risque prédit D après Packard

6 amélioration de la fonction endothéliale, une réduction de l agrégation plaquettaire, une diminution des taux de fibrinogène et de la production de thrombine. Résumé L importante étude LIPID démontre que l administration de la pravastatine à patients présentant des antécédents d IM ou d angine instable dont les taux de cholestérol étaient principalement moyens pendant six ans en moyenne a permis de prévenir 31 décès, soit 19 décès par coronaropathie et 8 décès par accidents cérébro-vasculaires. Au total, un événement mortel ou un événement grave non mortel a été prévenu pour 20 patients traités à la pravastatine à une dose de 40 mg. Les statines ont été conçues pour inhiber les enzymes qui constituent un facteur limitant de la synthèse du cholestérol dans le foie. Cependant, il est apparu d après d autres analyses effectuées dans le cadre des études WOSCOPS et CARE que les effets bénéfiques cliniques de la pravastatine sont dus à des facteurs autres que ceux qui réduisent directement le cholestérol LDL. Références 1. Rossouw JE. Lipid-lowering interventions in angiographic trials. Am J Cardiol 1995; 76: 86C-92C. 2. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomized trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994; 344: Shepherd J, Cobbe SM, Ford I et al. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. N Engl J Med 1995; 333: Sacks FM, Pfeffer MA, Moye LA et al. The effect of provastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. N Eng J Med 1996; 335: The LIPID Study Group. Design features and baseline characteristics of the LIPID Study: A randomized trial in patients with previous acute myocardial infarction and/or unstable angina pectoris. Am J Cardiol 1995;76: Packard CJ. Relationship between LDL-C changes and CHD event reduction with pravastatin in WOSCOPS. Circulation 1997;96:8: Sacks FM, Moye LA, Davis RB et al. The influence on coronary event of lipid therapy during treatment with pravastatin: The CARE Trial. Circulation 1997;96:8:66. La version française a été revisée par le D r George Honos, Montréal Division de cardiologie, St. Michael s Hospital, Université de Toronto, seule responsable du contenu de cette publication. Édition: Snell Communication Médicale Inc. avec la collaboration de la Division de cardiologie, St. Michael s Hospital, Université de Toronto. Tous droits réservés. Tout recours à un traitement thérapeutique, décrit ou mentionné dans, doit être conforme aux renseignements d ordonnance au Canada. Snell Communication Médicale Inc. se consacre à l avancement de l éducation médicale continue de niveau supérieur F