DEVENIR DU MEDICAMENT DANS L ORGANISME PHARMACOCINETIQUE

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1 DEVENIR DU MEDICAMENT DANS L ORGANISME PHARMACOCINETIQUE I - Introduction Pour qu un médicament agisse, il faut qu il soit présent : Au site d action Pendant une durée suffisante A la quantité suffisante La quantité du médicament dans l organisme Conditionne l équilibre effets souhaités/effets indésirables Varie selon les modalités d administration Varie selon les sujets et les situations II - La pharmacocinétique A. Définition Devenir du médicament dans l organisme depuis sont administration jusqu'à son élimination Etude de l évolution des concentrations du médicament dans l organisme au cours du temps Etude des processus physiologiques impliqués Etude des situations (physiologique, pathologiques ou environnementales) pouvant modifier la concentration Objectif ultime = détermination des modalités d administration du médicament chez le sujet traité La pharmacocinétique est une discipline qui : Etudie les effets de l organisme sur le médicament Est essentielle à la connaissance du médicament et de son utilisation en clinique Guide en fonction de la pathologie à traiter et du patient concerné o Choix du médicament o Choix des modalités d administration Tutorat PACES Amiens 1

2 B. Les étapes de la pharmacocinétique ADME : Absorption, distribution, métabolisme (= biotransformation) et élimination Ces étapes condition le devenir du médicament car ce sont des étapes équilibrées. Les étapes d ADME coexistent dans le temps. De plus, elles ne sont pas obligatoirement toutes impliquées pour un médicament donné Remarques : L absorption concerne toutes les voies d administration, a l exception de la voie IV. Les étapes A, D & E nécessitant le franchissement des barrière physiologiques (passage de la molécule d un site de l organisme a l autre/transfert a traves les membranes biologiques) Tutorat PACES Amiens 2

3 III - Notion préalable : transfert transmembranaire Les canaux aqueux sont pour les très petite taille, ayant un rôle limité pour les médicaments. A. Diffusion Passive Processus suivant la loi de Fick : Concerne les molécules Dépendant du PM Dans le sens du gradient de concentration Non spécifique Non saturable Sans dépense d énergie Sans compétition entre molécules De poids moléculaire inferieur a 600 d Sous forme liposolubles, non ionisé et libre o Coefficient de partage eau/huile o pka de la molécule et ph du milieu o Non liée aux protéines plasmatiques B. Transport Actif Fais appel à un transporteur membranaire Indépendamment du gradient de concentration Spécifique mais non exclusif Saturable Energie fournie par hydrolyse de l ATP Compétition entre molécules Présent au niveau de très nombreuse tissus Efflux ou influx Expression différente selon les tissus Polymorphisme génétique +++ Tutorat PACES Amiens 3

4 C. Cas particulier : filtre poreux Libre passage des molécules a travers les pores de la membrane Phénomène passif Ne dépend que de la taille des molécules (PM < 60kDa) Concerne en particulier le glomérule rénal IV - Pharmacocinétique : Etapes Absorption Capacité de l organisme à faire passer l endroit d administration au compartiment centrale. A. Voies D administration 1. Voie Entérale : «De la bouche au rectum» Orale, buccale, sublinguale, nasogastrique, naso-entérique, rectale Tutorat PACES Amiens 4

5 L absorption digestive peut se faire a tous les niveaux du tube digestif : Estomac Surface 1m2 ph acide (de 1,5 à 6) favorable aux molécules acides Débit sanguin faibles Temps de contact faibles Intestin grêle Surface de 200 à 300 m2 ph plus alcalin (6-8) favorable aux molécules bases faibles Débit sanguin élevé : 1L/min Muqueuse intestinal = 1 ère barrière Syndrome d hyperperméabilité intestinal = altération de la barrière favorisant la diffusion passive (agent infectieux, alcool, anti-inflammatoire ) Tutorat PACES Amiens 5

6 2. Vois parentérale : toutes les voies n empruntant pas le tube digestif A visée systémique : IV, Sous-cutAN2E, intramusculaire, IA, transdermique, etc. A visée locale ou locorégionale : intradermique, intrarachidienne, intra-articulaire, inhalée, oculaire B. Voie d administration orale = per os 1. De nombreuse forme galénique 2. Facteurs modulant l absorption par voie orale Vitesse de désintégration de la formulation pharmaceutique Dépend de la procédure de fabrication Dissolution du PA Dépend du ph du milieu Vitesse de vidange gastrique Vitesse d absorption diminuée si vidange gastrique diminué Mise en contact du médicament avec la paroi intestinale Dépend de la motricité (péristaltisme) intestinale : mise en contact augmenté si péristaltisme augmenté Dépend de la viscosité du bol alimentaire : mise en contact diminué si viscosité augmentée Traversée de la muqueuse intestinale (passage des membranes) Perfusion intestinale 3. Caractéristique de la voie orale Avant d arriver dans la circulation sanguine, le médicament : Peut être dégradé dans la lumière du tube digestif Doit franchir la barrière entérocytaire Doit traverser le foie (hépatocytes et sécrétion biliaire) Tutorat PACES Amiens 6

7 Processus complexe impliquant : Le franchissement des membranes Inactivation enzymatiques extracellulaire (ex : pepsine dégrade les protéines) Activation ou inactivation possible intracellulaire au niveau intestinal et hépatique 4. Absorption par voie orale L absorption digestive peut être incomplète et perturbé pas altération du transit digestif Les aliments ou d autre médicament peuvent modifier le processus d absorption Modification du ph Réactions d oxydoréduction, réactions de chélation, complexes lipidiques Modification de la vidange gastrique, de la motricité intestinale Certaines maladies peuvent altérées le processus d absorption Certaines molécules sont dégradées dans la lumière du tube digestif (ex : protéines par la pepsine). Les molécules résorbées passent par le foie très riche en enzymes dégradation possible : Effet de 1 er passage hépatique : inactivation ou activation (exemple du cytochrome CYP3A4) Passage dans la circulation générale ± retro dans le tube digestif (par voies biliaires = cycle entéro-hépatique) L absorption orale est caractérisée par le paramètre de biodisponibilité orale. 5. Passage hépatique Tutorat PACES Amiens 7

8 6. Exemple de cycle entéro-hépatique (par voie orale) 7. Biodisponibilité orale Pourcentage du médicament qui atteint la circulation générale Biodisponibilité relative (par rapport a une autre voie différente de l IV) Biodisponibilité absolue a la voie IV Forme galénique très diverse liquides, solides, comprimés : biodisponibilités très variables LP (ou LA) : libération prolongée Formes «gastro-résistantes» Résorption de quelques dizaines de minutes à plusieurs heures Concentration plasmatique au cours du temps de 3 médicament différent a la même dose. Influence galénique La biodisponibilité relative obtenues ici varient de 200% à 280%. Tutorat PACES Amiens 8

9 C. Voies parentérales 1. Voie injectables Souvent effraction des tissu cutanés (IV, SC, IM, IA, IR ) Nécessitent généralement des actes paramédicaux ou médicaux Imposent le respect d une parfaite asepsie (risque infectieux +++) Durée variable de l administration : de quelques secondes (IVD) ou quelques minutes (IVL) a plusieurs heures (perfusions discontinues ou continues) = mode d administration Dépend du volume à injecter, du délai et de la durée de l effet souhaité, d une éventuelle toxicité si trop rapide. 2. Voie transdermique Rôle +++ des excipients en fonction de la diffusion ± importante souhaitée Intérêt : simple, pratique, délivre le PA progressivement (ex : patch de nicotine) Inconvénient : résorption très variable d un patient à l autre, coût plus élevé, irritations 3. Autres voies : biodisponibilité très variable Dépend du médicament et de la voie Dépend aussi des conditions physiopathologiques (ex : inhalation et fréquence respiratoire) Voies a visée locales, mais passage systémique possible (ex : dermocorticoïdes) Tutorat PACES Amiens 9

10 Voie IV, pas nécessairement mieux qu une autre voie V - Pharmacocinétique : Etapes Distribution A. Définition Répartition du médicament dans l ensemble des tissus et organes à partir du compartiment vasculaire Phénomène à 2 niveaux Distribution sanguine ou plasmatique Diffusion (pénétration) dans les tissus Etude de la distribution d un médicament Où est le médicament? A quelle quantité? Passage des membranes biologiques Par diffusion intracellulaire Par diffusion passive Par transport actif B. Volume de distribution V d = volume apparent dans lequel semble se répartir la totalité de la dose de médicament pour que sa concentration plasmatique soit égale a celle des tissus Définit l importance de la distribution globale dans les tissus Tutorat PACES Amiens 10

11 C. Facteurs influençant la distribution V d grand : concentration tissulaire élevée/plasma distribution non homogène V d petit : au minimum volume plasmatique = 3-4 L D. Liaison aux protéines plasmatiques Dans la circulation sanguine, lé médicament peut exister sous 2 formes : Liée aux éléments figurés du sang ou aux protéines plasmatiques Non liées, libre correspondant a la forme hydrosoluble La liaison aux protéines plasmatique ne concerne pas tous les médicaments Lorsqu elle existe, elle est (sauf exception) réversible Equilibre dynamique Loi d action de masse [Médicament libre] + [Protéine] [Médicament Protéine] La forme liée peut se dissocier dès que la forme libre a gagné les tissus ou a été éliminée Les protéines plasmatiques fréquemment concernées : Albumine (médicament acide faibles) α-1 glycoprotéine acide (médicament bases faibles) Tutorat PACES Amiens 11

12 Caractéristiques de la liaison : Rapide Réversible ± Spécifique Parfois saturable et soumise à compétition E. Paramètre de la fixation Pourcentage de fixation (Peut varier de 0 à 99,99%) Affinité (Ka) = «solidité» de fixation Nombre de sites occupés (N) = Capacité de fixation de la protéine N =n*p, avec n = nombre de site présent sur une molécule de protéine et P = concentration molaire en protéines Variables selon le médicament et la protéine réceptrices. F. Conséquence de la fixation Diffusion tissulaire retardée, plus lente Sauf si affinité tissulaire supérieure Prolongation du temps de présence dans l organisme Sauf si affinité pour organe d élimination supérieure Tutorat PACES Amiens 12

13 G. Intérêt en pratique Variations physiologiques ou pathologiques des protéines plasmatiques. Risque d interactions médicamenteuses. H. Distribution tissulaire Le médicament doit atteindre son site d action pour produire l effet pharmacologique. Il atteindra tous les tissus dans lequel il est capable de diffuser effets bénéfiques et effets indésirables. La forme libre peut diffuser dans les tissus selon : Affinité respective tissus protéines plasmatiques Affinité particulière : accumulation tissulaire Caractéristiques du PA : poids moléculaire, ionisation, coefficient de partage (huile/eau), Irrigation des organes Structure de la barrière tissulaire Certains tissus sont plus isolés que d autres Protection des organes et tissus Barrière hémato-encéphalique Barrière hémato-placentaire Relative Difficulté d accès des médicaments. VI - Pharmacocinétique : Etape Métabolisation Ensemble des biotransformations que vont subir certains médicaments. Modifications de la structure chimique par réactions enzymatiques Tutorat PACES Amiens 13

14 Transforme le PA en métabolites plus hydrosolubles, éliminables dans les urines ou par la bile. Il se fait principalement dans le foie, mais est possible dans l intestin, les poumons, les reins, etc. Possibilité de métabolites actifs (± que le PA initial) Exemple Itraconazole hydroxy-itraconazole (activité antifongique comparable) Possibilité de métaboliques toxiques (± que le PA initial) Exemple paracétamol N-acétyl p-benzoquinone imine (hépatotoxique) A. Réaction de Phase I Sont des réactions d oxydo-réduction enzymatiques : Sont essentiellement effectuées par la super famille des cytochromes P450 (CYP450) = complexe d isoenzymes Il en existe un grand nombre d isoenzymes du cytochrome P450, classé en famille (chiffres) et en sous groupe (lettre) 4 iso enzymes sont impliquées dans le métabolisme d environ 90% des médicaments : CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2D6 et CYP 3A4. Tutorat PACES Amiens 14

15 B. Réaction de phase II C est une réaction rendant le médicament encore plus hydrosoluble. Tutorat PACES Amiens 15

16 Exemple : Métabolisme de la phénytoïne (antiépileptique) Les 2 phases ne sont pas toujours associées pour chaque médicament. Le paracétamol, un médicament potentiellement très toxique En surdosage, il se produit une accumulation du métabolique, provoquant une nécrose hépatique. C. Pro-Médicament Certains médicaments ont été développés de manière à profiter du métabolisme pour les rendre actifs. C est en passant par le foie qu ils vont devenir actifs. Interactions médicamenteuses et cytochrome p450 Inhibition des CYP450 : Activité enzymatique et du métabolisme Concentration du médicament Renforcement de l efficacité ou apparition d une toxicité Tutorat PACES Amiens 16

17 Induction des CYP450 : Activité enzymatique et du métabolisme Concentration du médicament Perte d efficacité ou apparition d une toxicité si le métabolite est toxique. VI - Pharmacocinétique : Etape Elimination A. Définition Disparition du médicament de l organisme : (Métabolisme) Elimination proprement dite = sortie de l organisme Voies d élimination : Foie : excrétion biliaire ++ Rein : élimination urinaire +++ Poumons : air exhalé Peau : sudation Paramètre d élimination : la clairance Volume de sang total débarrassé d une substance (médicament) par unité de temps B. Excrétion biliaire Lors du 1er passage hépatique après absorption orale Apres captation hépatique du médicament ou métabolites Circulation sanguine hépatocytes voies biliaires tube digestif Réabsorption possible (cycle entéro-hépatique) Elimination fécale Concerne surtout les grosses molécules et les métabolites conjugués C. Clairance hépatique Facteurs de variabilité de la clairance hépatique : Débit de perfusion hépatique (Q) Liaison aux protéines plasmatiques (Pp, Ka) Affinité KE pour les systèmes enzymatiques hépatiques Fait intervenir de transporteurs actifs Tutorat PACES Amiens 17

18 D. Clairance rénale Rein = principal organe d élimination des médicaments ou de leurs métabolites Sang néphrons urines Problème d élimination en cas d insuffisance rénale dialyse Plus le volume à épurer (Vd) est important, plus cette disparition est lente Il y a 3 étapes pour la clairance rénale : 1. Filtration glomérulaire Glomérule : endothélium fenestré Passage libre (phénomène passif) PM < 65 kda Médicaments non liés (fraction libre) Clairance de filtration maximale = débit de filtration glomérulaire (en moyenne 120 ml/min) Processus obligatoire pour tous les médicaments s ils répondent aux critères de taille 2. Réabsorption tubulaire Processus non obligatoire pour un médicament Concerne les molécules qui ont été filtrées Retour dans la circulation sanguine Diffusion Passive Sensible au ph urinaire (degré d ionisation) Si lipophile Possibilité de transports actifs (des urines vers le sang) Ralentit/Retard l élimination Modifiable par alcalinisation ou acidification des urines Tutorat PACES Amiens 18

19 3. Sécrétion tubulaire Processus non obligatoire pour un médicament Concerne les molécules qui n ont pas (encore) été filtrées ou qui ont été réabsorbées Transports actifs (du sang vers les urines) Saturation Compétition Risque d interactions médicamenteuses Elimination rénale plus importante que s il y avait seulement filtration 3. Conclusion La clairance rénale dans l exemple est proche du débit de filtration glomérulaire : Filtration Seule Si Réabsorption, la clairance rénale sera inférieure (pas ex quelques ml/min) Si Sécrétion active, la clairance rénale sera supérieure (par ex 250 ml/min) VIII - Pharmacocinétique : Aspect Quantitatifs Etude quantitative du devenir du médicament en fonction du temps : Absorption modification de la biodisponibilité Distribution modification du volume de distribution Métabolisme modification de la biotransformation hépatique Elimination modification de la clairance et de la demi-vie Réalisé à partir d un prélèvement sanguin On réalise des tests comparant des sujets sains à des sujets malades Conditions d administration, pathologies, médicaments associés Modifications des paramètres ADME Paramètres déterminés expérimentalement, après administration du médicament A. Concentration Plasmatique Réalisé à partir d un IV de 4000 mg en bolus (une seule grosse dose). On trace la concentration en fonction du temps. Tutorat PACES Amiens 19

20 Représentation semi-logarithmique. On obtient une droite linéaire de la concentration en fonction du temps. B. Constante d élimination Ke Droite de type : Ici : Décroissance exponentielle k e =constante d élimination (temps -1 ) Représentative d une molécule dans un organisme «défini» C. Demie Vie d élimination t 1/2 Temps nécessaire pour que la concentration diminue de moitié pendant la phase d élimination Autrement dit, pendant ce temps, la moitié du médicament est éliminé de l organisme. Tutorat PACES Amiens 20

21 Dans notre exemple : D. Volume de distribution Vd = volume apparent dans lequel semble se répartir la totalité de la dose du médicament pour que sa concentration plasmatique soit égale à celle des tissus. Rapport entre la quantité de médicament présente dans l organisme et la concentration plasmatique au même moment (mg/mg.l -1 ). Ordonnée a l origine : ln(c 0 ) Attention, les ordonnées sont en échelles log (base 10) Tutorat PACES Amiens 21

22 Dans notre Exemple : E. Clairance plasmatique Volume de sang totalemnt débarassé d une substance (médicament) par unité de temps Or donc Dans notre exemple : k=0,73/h et V=24,4L donc Cl=17,8L/h = 297mL/min Tutorat PACES Amiens 22

23 F. Clairance par organe La clairance plasmatique est exprimée en L/h ou ml/min Quantité éliminé par unité de temp : Ex : la clairance rénale peut être calculé a partit de recueils urinaire : quantité éliminé rapporté a la concentration plasmatique. G. Aire sous la courbe Quantité totale épurée en fonction du temps : variation de la concentration plasmatique entre t 0 et t a Vd constant Or : et Aire sous la courbe (ASC) = Area Under the Curve (AUC) Reflète l imprégnation de l organisme en fonction de la dose administrée et de l élimination Si l élimination réduite et/ou dose augmentée ASC augmentée Si l élimination est augmenté et/ou dose réduite ASC diminué Tutorat PACES Amiens 23

24 H. Biodisponibilité I. Administrations réitérés J. Cinétique complexe IX - Pharmacocinétiques des médicaments génériques Etude de bioéquivalence Référentiel européen (EMA) Générique versus Médicament de référence Etude en cross over avec période de wash-out Bioéquivalence = quand l intervalle de confiance à 90% du ratio générique/princeps des 3 paramètres pharmacocinétiques AUC, C max et T max est inclus dans les bornes [0, 8, 1, 25] Intervalle de confiance resserré [0, 9, 1, 11] pour les médicaments à marge thérapeutique étroite Méthode analytique validée selon recommandations EMA Tutorat PACES Amiens 24