Module Médicament 1 Pharmacocinétique. Lahcen MAHRAOUI

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1 Module Médicament 1 Pharmacocinétique CNAM - Paris

2 Plan du cours du 26 Novembre 2006 L élimination Clairance Définition Clairance d un organe Fraction afférente Fraction efférente Vitesse d entrée Vitesse de sortie Coefficient d extraction Vitesse d extraction Clairance totale (rénale et extrarénale) Physiologie rénale Clairance rénale Filtration Sécrétion Réabsorption Effet du ph urinaire sur la réabsorption tubulaire Clairance hépatique Relation temps de demi-vie, clairance totale et volume de distribution

3 Elimination Après, l Absorption, la Distribution, le Métabolisme, le médicament (tout xénobiotique) est appelé à quitter l organisme qui met alors en œuvre certains mécanismes d Elimination. Médicament Elimination directe Métabolisme Différents métabolites Rein Bile Elimination Rein Bile

4 Elimination L «auto épuration» de l organisme se quantifie par le paramètre de clairance Clairance de l organe vs clairance totale

5 Elimination Clairance de l organe Tout organe présente un courant d entrée (flux artériel) et un courant de sortie (flux veineux) Flux artériel Organe Flux veineux Si la concentration d un médicament au niveau veineux est moindre que celle qui était au niveau artériel avant de traverser un organe c est que cet organe s est débarrassé d une partie de ce médicament. Cette capacité d épuration correspond au processus de clairance

6 Elimination Clairance de l organe Définition : La clairance sanguine ou plasmatique d un médicament par un organe est le volume sanguin ou plasmatique totalement débarrassé de cette substance médicamenteuse par unité de temps. Elle s exprime en unité de débit (ml/min) quelques fois corrigée du poids corporel (ml/min/kg)

7 Elimination Clairance de l organe Les caractéristiques du passage d un médicament par un organe : Caractéristiques du médicament Caractéristique de l organe Concentration d entrée dans l organe (Ca) Concentration de sortie de l organe (Cv) par la quantité arrivant dans l organe (par définition = 1) Son débit sanguin Q A partir de ces données les relations suivantes peuvent être définies : La vitesse de l arrivée du composé à l organe QCa La vitesse de sortie du composé de l organe QCv La vitesse d extraction du composé par l organe Q (Ca - Cv) Le coefficient d extraction du composé par l organe E = (Ca Cv) Ca Cl.Org = Q (Ca Cv) Ca = QE

8 Elimination Clairance de l organe La clairance médicament par un organe peut être assimilée à un coefficient d épuration plasmatique dépendant à la fois du débit sanguin de l organe et de son coefficient d extraction. Ce paramètre correspond à un débit exprimé en ml /min Schéma général du mécanisme de clairance d un organe Fraction afférente = 1 Coefficient d extraction : Ca Cv / Ca = E Fraction efférente = 1 - E Q Ca Organe Clairance = QE Q Cv Vitesse d entrée = Q x Ca Vitesse de sortie = Q x Cv Vitesse d extraction : Q (Ca Cv)

9 Elimination Clairance totale La clairance totale est l épuration de l organisme d un médicament donné. Elle correspond à l ensemble des clairances partielles : rénale, hépatique, intestinale, pulmonaire L organisme peut se débarrasser d une substance médicamenteuse par soit : - Elimination du composé par les voies d excrétion et en particulier, la voie urinaire mais aussi la voie biliaire. - La disparition du produit par la métabolisation dans les différents organes. Un médicament subit en général plusieurs processus d épuration.

10 Elimination Clairance totale Schématiquement : la clairance totale = clairance rénale + clairance extrarénale La clairance extrarénale La clairance hépatique : - Clairance biliaire (excrétion dans la bile) - Clairance métabolique (biotransformation hépatique) Différentes clairances métaboliques liées à l activité de biotransformation des autres organes

11 Elimination Données structurales du rein Rein Veine cave inférieure Artère et veine rénales Aorte abdominale Uretère Vessie Urètre Le rein fonctionne sur le principe de l ultrafiltration du plasma, suivie d un échange des divers solutés tout au long du transit de l urine primitive dans les néphrons. L irrigation sanguine du rein est particulièrement abondante : les reins humains reçoivent 25 % de la masse sanguine propulsée par le coeur. Un tel débit est possible par suite de la faible résistance vasculaire du rein

12 Elimination Clairance rénale Physiologie et rôle du rein Rein Veine cave inférieure Artère et veine rénales Aorte abdominale Uretère Vessie Urètre Fonctions: détoxification et maintien de l équilibre homéostasique par : Elimination de composés potentiellement toxiques issus de l'alimentation et du métabolisme Inorganiques: Na+, K+, sulfate, NH4+ Organiques : urée, urate, alcaloïdes, xénobiotiques Pertes d'eau

13 Elimination Coupe longitudinale du rein

14 Elimination rénale L unité fonctionnelle du rein est le néphron Les deux composantes vasculaire et tubulaire du néphron Artériole glomérulaire afférente Capsule de Bowman Tubule contourné proximal Capillaires péritubulaires Artériole glomérulaire efférente Glomérule Tubule contourné distal Veine rénale Tubule collecteur Anse de Henlé Branche descendante Branche ascendante Vasa recta

15 Elimination Il existe 2 types de néphrons: Tubule rénal collecteur

16 Elimination Tc proximal Tc distal CORTEX Tubule collecteur (perméable à l eau) MEDULLA Branche descendante (faible activité métabolique) Branche ascendante (forte activité métabolique) Urine

17 Elimination rénale Principe de l excrétion rénale Sang Réabsorption Filtrat Urine Sécrétion

18 Elimination rénale Physiologie du néphron Eau et solutés Filtration Mécanisme de la clairance rénale : Filtration Sécrétion Réabsorption réabsorption (eau et solutés) Sécrétion Capillaires sanguins

19 Elimination rénale Mécanisme de la clairance rénale La formation de l urine se fait par la mise en œuvre de trois mécanismes : - La filtration glomérulaire: ne laissant diffuser que des composés de faible PM, excluant les protéines en particulier l albumine. - La sécrétion tubulaire : permettant le passage direct de substances des cellules vers le tube où se forme l urine - La réabsorption tubulaire : permettant aux substances ayant été filtrées de repasser dans les cellules et de disparaître de l urine Un médicament comme un composé endogène peut être filtré au niveau au glomérule, sécrété ou réabsorbé

20 Elimination rénale Mécanisme de la clairance rénale Filtration glomérulaire Les médicaments ayant une faible masse molaire, sont filtrés au niveau du glomérule et se retrouvent dans l urine primitive. Si les médicaments sont liés aux protéines plasmatiques, le complexe formé présente une masse molaire élevée. Seule la fraction libre du médicament peut être filtrée. La fixation protéique plasmatique constitue un élément modulateur de l élimination urinaire des médicaments

21 Elimination rénale Mécanisme de la clairance rénale Sécrétion tubulaire Mécanisme : Transport actif ( nécessite de l énergie, pouvant être saturable) Lieu : Tube contourné proximal Produits concernés : Concerne les fractions ionisées hydrosolubles des médicaments et se réalise selon deux mécanismes différents : - l un permet la sécrétion des acides faibles. - l autre intéresse le transport des bases faibles Ce processus favorise l élimination de la fraction liée du médicament aux protéines plasmatiques

22 Elimination rénale Mécanisme de la clairance rénale Réabsorption tubulaire Présent dans l urine primitive après la filtration glomérulaire, certains médicaments sont absents dans l urine définitive ou s y retrouvent en moindre quantité. Ceci s explique par l existence d un processus de réabsorption tubulaire Mécanisme : Concerne les formes non ionisées liposolubles des médicaments Peut intervenir par diffusion passive au niveau des tubules distal et proximal. Peut mettre en œuvre un mécanisme actif au niveau du tubule proximal pour les substances dont la structure est proche de celle de certains produits endogènes.

23 Elimination rénale Mécanisme de la clairance rénale Facteurs influençant l élimination rénale des médicaments Différents facteurs peuvent influencer l élimination rénale des médicaments : - La fixation aux protéines plasmatiques (filtration glomérulaire) - L importance respective des formes ionisée et non ionisée du médicament pour les processus de sécrétion et de réabsorption. Or l état ionique dépend des propriétés physicochimiques du composé et de la valeur du ph du milieu dans lequel il se trouve (ici l urine).

24 Elimination rénale Mécanisme de la clairance rénale Influence du ph urinaire Cette influence concerne la réabsorption tubulaire. La réabsorption tubulaire dépend de : - Le coefficient du partage du composé - Le % de la fraction non ionisée présent dans l urine -Ce dernier dépend du pka du produit et du ph de l urine Le ph de l urine peut varier entre 4,5 et 7,5 en fonction : - du moment de la journée, - de la nourriture, - certains états pathologiques Le processus de réabsorption tend à décroître à mesure que le ph augmente Conséquences?

25 Elimination rénale Mécanisme de la clairance rénale Conséquences des variations des valeurs du ph urinaire Lors de l état d intoxication par le phénobarbital (acide faible) l un des réflexes et d alcaliniser les urines afin que la substance se trouve sous forme ionisée, ne subisse plus de réabsorption et soit rapidement éliminée. L interaction ph urinaire propriétés physicochimiques des médicaments conduit à classer les composés médicamenteux selon leurs sensibilités aux variations du ph urinaire. Pour les médicaments acides : Si pka inférieur ou égal à 2 (l influence du ph urinaire = 0) car celles-ci sont toujours ionisées quelque soit le ph urinaire et ne seront jamais réabsorbées. Si pka est supérieur à 8 (acides très faibles), existent essentiellement sous forme non ionisées pour les valeur du ph urinaire et connaissent un processus de réabsorption intense et permanent ce qui entraîne une clairance rénale faible

26 Elimination rénale Mécanisme de la clairance rénale Conséquences des variations des valeurs du ph urinaire (suite) L influence du ph apparaît la plus importante pour les produits dont la valeur du pka est comprise entre 3 et 7,5, la clairance rénale dépend donc de la réabsorption Pour les bases : - Les composés de pka supérieur à 12 (bases fortes), ils existent toujours sous forme ionisée quelque soit le ph, il n y a pas ou peu de réabsorption - Les bases dont le (pka est inférieur à 6) et non polaires se trouvent surtout sous forme non ionisée pour les valeurs du ph urinaire et sont constamment réabsorbées - L influence du ph apparaît déterminante pour les composés dont le pka est compris entre 3 et 12; la réabsorption varie d une valeur nulle à un chiffre élevé selon le ph.

27 Elimination rénale Mécanisme de la clairance rénale Conséquences des variations des valeurs du ph urinaire Lors de l état d intoxication par le phénobarbital (acide faible) l un des réflexes et d alcaliniser les urines afin que la substance se trouve sous forme ionisée, ne subisse plus de réabsorption et soit rapidement éliminée. L interaction ph urinaire propriétés physicochimiques du médicaments conduit à classer les composés médicamenteux selon leur sensibilité aux variations du ph urinaire. Pour les médicaments acides : Si pka inférieur ou égal à 2 (l influence du ph urinaire = 0) car celles-ci sont toujours ionisées quelque soit le ph urinaire et ne seront jamais réabsorbées. Si pka est supérieur à 8 (acides très faibles), existent essentiellement sous forme non ionisées^pour les valeur du ph urinaire et connaissent un processus de réabsorption intense et permanent ce qui entraîne une clairance rénale faible

28 Clairance hépatique Caractéristiques La clairance hépatique correspond au volume du sang hépatique totalement débarrassé d un médicament par unité de temps (c est la clairance de l organe appliquée au foie). Deux phénomènes complémentaires interviennent au niveau du foie : - L activité métabolique - La sécrétion biliaire.

29 Clairance hépatique Sécrétion biliaire Activité métabolique

30 Clairance hépatique Activité métabolique La capacité du foie à transformer le médicaments en métabolites : on parle de la clairance métabolique hépatique. La sécrétion biliaire La sécrétion biliaire des médicaments dépend de leurs caractéristiques physicochimiques: - La structure chimique, - La polarité - la masse molaire L élimination est plus importante qu une substance est plus polaire et contient des fonctions ionisables.

31 Clairance hépatique Mécanisme de la sécrétion biliaire Le passage des médicaments vers la bile se fait selon un processus de diffusion passive, toutefois pour les substances dont la concentration biliaire est supérieure à la concentration plasmatique, la sécrétion médicamenteuse peut se faire contre le gradient de concentration à l aide de transporteurs actifs. Ce type de transport nécessite de l énergie, peut être saturable et peut induire des phénomènes de compétition. Trois systèmes de transport actifs ont été mis en évidence : - Un pour les acides organiques - L autre pour les bases organiques - Le dernier pour les composés organiques neutres

32 Clairance hépatique Facteurs influençant la clairance hépatique Plusieurs facteurs peuvent influencer la clairance hépatique : - La fixation protéique plasmatique (puisque seule la fraction libre du médicament atteint l hépatocyte. - Le débit sanguin hépatique - L activité enzymatique des hépatocytes - Les caractéristiques physicochimiques du composé du composé déterminant la probabilité de l excrétion biliaire.

33 Relation clairance, demi-vie et volume de distribution Définition et implications de la demi-vie La demi-vie (ou t1/2) est l intervalle du temps durant lequel une concentration (X) d un médicament donné est réduite de moitié (X/2). La demi-vie est un paramètre pharmacocinétique qu on ne peut relier à un seul processus physiologique comme on l a fait pour : Absorption (passage de la muqueuse intestinale) Distribution tissulaire (diffusion dans les organes) Ou la clairance (élimination par les organe.

34 Clairance, demi-vie et volume de distribution En effet la demi-vie dépend à la fois de ses caractéristiques de distribution et d élimination et donc du volume de distribution et de la clairance totale. La demi-vie (ou t1/2) répond à la relation suivante : V : Le volume de distribution Cl : La clairance sanguine totale T1/2 = 0,693. V / Cl ce qui montre la dépendance de la demi-vie vis-à-vis de la clairance totale et du volume de distribution. A chaque fois qu on a la même valeur du rapport V / Cl, on a la même valeur de demi-vie Ex : On considère deux composés A et B, Cl (A) = 50l/h V (A) = 500 l Cl (B) = 5l/h V(B) = 50 l A et B ont le même temps de demi-vie = 6,93 heures Ceci montre que deux produits peuvent avoir la même demi-vie tout en ayant des Caractéristiques pharmacocinétiques différentes

35 Remarque Pour des raisons pédagogiques nous avons décrit les différents processus pharmacocinétiques les uns à la suite des autres.(absorption, distribution, métabolisme et élimination). Dans la réalité, ces processus ne s enchaînent pas, mais se juxtaposent. Dès qu une fraction de médicament est absorbée, elle se répartit dans l ensemble de l organisme et elle peut être éliminée avant même que la totalité de la dose administrée n ait traversé la muqueuse intestinale.

36 Exercices Soit trois médicaments A, B et C dont les fréquences d administrations sont respectivement 1, 2 et 3 fois par jour, que peut on dire de leurs demi-vie? Si ces trois produits ont la même clairance que peut ont dire de leurs volumes de distribution? Si A, B et C ont le même volume de distribution, que peut dire de leurs clairances? Soit un médicament D administré à raison de 100mg toutes les 12 h chez un individu dont le fonctionnement rénal est normal. Quelles doivent être les modifications à apporter au schéma posologique chez un individu dont la fonction rénale est diminuée de 75 % par rapport à la normale?