Hétérogénéité pronostique des myélomes à haut risque cytogénétique : rôle de la délétion 1p32 et des trisomies 3, 5 et 21

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1 Hétérogénéité pronostique des myélomes à haut risque cytogénétique : rôle de la délétion 1p32 et des trisomies 3, 5 et 21 Jill Corre Unité de génomique du Myélome (Pr Hervé Avet-Loiseau) IUCT-Oncopole, Toulouse 26/03/2015

2 Définition des patients de haut risque(hr) Anomalies cytogénétiques les plus importantes pour définir un pronostic défavorable : Délétion17p ( 60% des plasmocytes) survie globale médiane = 2 ans Translocation(4;14) survie globale médiane = 3.5 ans Gains 1q : Avet-Loiseau H, Attal M, et al. JCO. June 2012;30: 1949

3 Hétérogénéité pronostique des patients HR survie globale t(4;14) survie globale del(17p) Patients < 65 ans, double autogreffe Anomalies cytogénétiques ayant un impact sur la survie des patients HR? Avet-Loiseau H, Attal M, et al. Blood. April 2007;109: 3489

4 Les trisomiesgomment-ellesle caractèrehaut risque? OUI 115 patients HR : del(17p) et/ou t(4;14) et/ou t(14;16) et/ou t(14;20) 49 (41%) ont aussi au moins une trisomie en FISH parmi les chromosomes 3, 7, 9 and 15 Survie globale Kumar S, Fonseca R, et al.blood. March 2012;119: 2100

5 Les trisomies gomment-elles le caractère haut risque? NON 409 patients HR : del(17p) et/ou t(4;14) et/ou t(14;16) et/ou t(14;20) et/ou +1q 195 (48%) ont aussi au moins une trisomie en FISH parmi les chromosomes 5, 9 et 15 Pawlyn C, Melchor L, et al. Blood. Prepublished online November 26, 2014; doi:

6 Quelles sont les anomalies chromosomiques qui ont un impact surle caractèrehaut risque? Objectifs de l étude: 1) Trouver les anomalies chromosomiques modifiant la survie des patients HR 2) Déterminer l impact des trisomies sur la survie Méthode : 965 patients Technique génétique sans biais = SNP-array (Affymetrix ) capable de détecter tous les anomalies de nombre de copies

7 242 patients HR* identifiés 110 patients avec del(17p) 157 patients avec t(4;14) 25 patients avec les deux anomalies Survie globale médiane = 3.3 ans vs 8.7 ans pour les patients non HR t(4;14) del(17p) Proportion surviving (%) t(4;14) seule survie globale médiane = 3.8 ans del(17p) seule survie globale médiane = 2.7 ans t(4;14) & del(17p) survie globale médiane = 1.8 an 0 N at risk Years from diagnosis * t(14;16), t(14;20) et gains 1q non pris en compte

8 Fréquence des anomalies chromosomiques chez les patients HR Tous les patients n=965 t(4;14) seule n=132 del(17p) seule n=85 t(4;14) et del(17p) n=25 Hyperdiploidie 52% 33% 42% 8% Del(13q14) 51% 81% 75% 92% Del(12p) 13% 35% 27% 40% Gains du chromosome 1q 39% 69% 28% 56% Del(1p32) 12% 7% 29% 24%

9 Anomalies chromosomiques ayant un impact sur la survie globale des patients avec t(4;14) Régression de Cox (modèle à risque proportionnel) Survie globale HRa* 95% IC** p Del(13q14) Del(1p32) <0.001 Anomalies de structure < [10 30[ * Hazard ratio ajusté sur l âge, le type de traitement et la beta2-microglobuline ** 95% Intervalle de confiance

10 Survie globale des patients avec t(4;14) selon la del(1p32) Proportion surviving (%) No SANS del(1p32) del(1p32) del(1p32) AVEC del(1p32) 0 N at risk No del(1p32) del1p Years from diagnosis

11 Anomalies chromosomiques ayant un impact sur la survie globale des patients avec del(17p) Régression de Cox (modèle à risque proportionnel) Survie globale HRa* 95% IC** p Del(1p32) Anomalies de nombre < [4 8[ * Hazard ratio ajusté sur l âge, le type de traitement et la beta2-microglobuline ** 95% Intervalle de confiance

12 Survie globale des patients avec del(17p) selon la del(1p32) Proportion surviving (%) No SANS del(1p32) del(1p32) del(1p32) AVEC del(1p32) 0 N at risk No del(1p32) del1p Years from diagnosis

13 Hyperdiploidie et trisomies

14 Fréquence des trisomies

15 Associations entre les trisomies dans le myélome Tri_3 Tri_5 Tri_7 Tri_9 Tri_11 Tri_15 Tri_17 Tri_18 Tri_19 Tri_ Modèle traditionnel multivarié de Cox : estimations biaisées et instables Sélection arbitraire des trisomies d intérêt Variables «proxy» telles que le nombre de chromosomes ou «au moins une trisomie» sont communément utilisées Survie globale HR 95%IC p Chromosomes 46 <46 [47-50] > [ ] [ ] [ ] Au moins une trisomie 0.7 [ ] Modèle de Cox pénalisé L1 : le LASSO Least Absolute Shrinkage and Selection Operator : sélectionne seulement quelques variables parmi un éventail de facteurs prédictifs hautement corrélés

16 Valeurprédictivedes trisomies3, 5 et 21 HRa* 95%IC** p t(4;14) 2.2 [ ] <0.001 del(17p) 3.1 [ ] <0.001 Trisomie [ ] Trisomie [ [ Trisomie ] ] * Hazard ratio ajusté sur le profil HR, l âge, le type de traitement et la beta2- microglobuline ** 95% Intervalle de confiance

17 Survieglobaleselonles trisomies3 ou5 et la t(4;14) 100 Trisomie Trisomie Survival probability (%) Survival probability (%) Years of follow-up Years of follow-up sans t(4;14), trisomie sans t(4;14), sans trisomie t(4;14), trisomie t(4;14), sans trisomie

18 Survieglobaleselonles trisomies3 ou5 et la del(17p) 100 Trisomie Trisomie Survival probability (% ) Survival probability (% ) Years of follow-up Years of follow-up sans del(17p), trisomie sans del(17p), sans trisomie del(17p), trisomie del(17p), sans trisomie

19 Survieglobale* selonla trisomie21 et la t(4;14) oula del(17p) 100 t(4;14) 100 del(17p) Survival probability (% ) Survival probability (% ) Years of follow-up Years of follow-up Non HR, sans trisomie 21 Non HR, trisomie 21 HR, sans trisomie 21 HR, Trisomie 21 *ajustée sur les trisomies 3 et 5

20 Valeurpredictive des variables proxy après ajustementsurles trisomiesrelevantes3, 5 and 21 Nombre de chromosomes 46 <46 [47-50] >50 HRa 95%IC p [ ] [ ] [ ] Au moins une trisomie 1.2 [ ] 0.18 Plus d effet significatif

21 Conclusion Quelles sont les anomalies chromosomiques ayant un impact sur la survie globale des patients HR? del(1p32) et trisomie 21 trisomies 3 et 5 Le SNP-array permet de prédire le pronostic des patients avec précision Besoin d une cohorte de patients HR plus conséquente, afin d améliorer encore l estimation du risque, notamment dans les sous-groupes