Henri-Jean Aubin Hôpitaux Universitaires Paris-Sud CESP INSERM UMR 1018

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1 Henri-Jean Aubin Hôpitaux Universitaires Paris-Sud CESP INSERM UMR 1018

2 Déclaration de conflits d intérêts Conflits d intérêt Intérêts financiers dans une entreprise Propriétaire, dirigeant, employé, participation à un organe décisionnel d'une entreprise Autres activités régulières dans une entreprise Essais cliniques : en qualité de co-investigateur, expérimentateur non principal, collaborateur à l'étude Interventions ponctuelles : rapports d'expertise ANR, IReSP, Fondation pour la Recherche médicale, PHRC, Lundbeck, D&A pharma, Ethypharm, Pfizer, Bioprojet Merck-Serono, D&A pharma, Bioprojet,, Ethypharm Interventions ponctuelles : activités de conseil Lundbeck, D&A pharma, Bioprojet,, Ethypharm Pfizer Conférences : invitations en qualité d'intervenant Conférences : invitations en qualité d'auditeur (frais de déplacement et d'hébergement pris en charge par une entreprise) Abbvie, Alkermes, D&A Pharma, Ethypharm, Lilly, Lundbeck, Mundipharma, Pfizer, Merck-Serono, Pierre-Fabre Santé, Novartis D&A pharma, Lundbeck, Pfizer Versements substantiels au budget d'une institution dont vous êtes responsable Lundbeck, D&A pharma, Ethypharm, Merck-Serono Proches parents salariés dans les entreprises visées ci-dessous Autres (à préciser)

3 Smith et al. BMJ 2003;327(7429):

4 Pourquoi des essais contrôlés?

5 Effet d un médicament X sur le nombre de jours de consommation excessive End of treatment

6 Effet d un médicament X sur le nombre de jours de consommation excessive End of treatment

7 Baclofène vs. Placebo End of treatment Ponizovsky et al. Baclofen as add-on to standard psychosocial treatment for alcohol dependence: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial with one year follow-up. Journal of Substance Abuse Treatment 2014

8 Répondeurs : 76%

9 Les composantes du traitement

10 Outcome effect size Les composantes du traitement Active medication Placebo F/U - psychosocial Self change Time

11 Comment évaluer la puissance d effet des médicaments?

12 Essai contrôlé randomisé Randomisation Jugement Médicament Contrôle

13

14 Taille de l effet Effect size Variables catégorielles (succès/échec) Variables quantitatives Nombre de jours d abstinence, nombre de verres par jour, score de craving Odds Ratio Risk Ratio Number Needed to Treat Risk difference Sandardised Mean Difference Cohens d Hedges g

15 Sandardised mean difference Cohen s d Interpretation d Small.20 Medium.50 Large.80 Cohen J

16 Putting the efficacy of psychiatric and general medicine medication into perspective: review of meta-analyses Leucht et al., British Journal of Psychiatry (2012) 200,

17 Putting the efficacy of psychiatric and general medicine medication into perspective: review of meta-analyses Fort Moyen Faible Leucht et al., British Journal of Psychiatry (2012) 200,

18 Antidépresseurs vs. placebo Dépression Fort Moyen Faible Antidéresseurs : 0,32 Kirsch, et al PLoS Med 5, e45.

19 Acamprosate vs. placebo Abstinence Fort Moyen Faible Acamprosate : 0,28 Jonas et al. JAMA 2014;311(18): SMD calculation Aubin

20 Naltrexone vs. placebo Pas de reprise de consommation excessive Fort Moyen Faible Naltrexone : 0,23 Jonas et al. JAMA 2014;311(18): SMD calculation Aubin

21 Nalméfène vs. placebo Nombre de jours de consommation excessive Fort Moyen Faible Nalméfène : 0,20-0,33 Mann K et al. Eur Neuropsychopharmacol. 2016;26:

22 Effet des traitements de l alcoolodépendance Etudes contrôlées randomisées Fort Moyen Faible Acamprosate/Naltrexone Nalméfène : 0,20-0,33

23 Outcome effect size Les composantes du traitement Active medication Placebo F/U - psychosocial ? Self change Time

24 La puissance d effet du placebo : l effet placebo

25 Essai contrôlé randomisé Randomisation Jugement Médicament Placebo Contrôle?

26

27 Anton et al. JAMA. 2006;295:

28 Effet placebo Effect size = 0,25 Aubin et al. En préparation

29 Outcome effect size Les composantes du traitement Active medication Placebo F/U - psychosocial ? Self change?? Time Aubin et al, in preparation

30 Le placebo avec le suivi psychosocial : la réponse placebo

31 Méta-analyse de la réponse placebo Années 1979 à études (134 articles) Amérique du Nord (53,85%) ou Europe (29,81%). Naltrexone (24,04%), Acamprosate (17,31%), thymorégulateurs et neuroleptiques (15,38%) ou antidépresseurs (14,42%) patients, 9123 placebo Âge moyen de 43 ans. Abstinence avant randomisation : 75% des études. Aubin HJ, Farina, C, in preparation

32 Percentage of Heavy Drinking Days Pourcentage de jours de consommation excessive Baseline M3 M6 Percent HDD 64,929 20,739 28,114 Taille d effet (3 mois) : -1,96 (IC 95% -2,34;-1,58) Aubin HJ, Farina, C, in preparation

33 Percentage of Drinking Days Pourcentage de jours de consommation Baseline M3 M6 DD total 70, , , Taille d effet (3 mois) : -2,225 (IC 95% -2,561;-1,890) Aubin HJ, Farina, C, in preparation

34 Number of standard drinks per Drinking Day Nombre de verres par jour de consommation Baseline M3 M6 NDPDD total 11, , , Taille d effet (3 mois) : -1,55 (IC 95% -2,561;-1,890) Aubin HJ, Farina, C, in preparation

35 Outcome effect size Les composantes du traitement Active medication Placebo F/U - psychosocial ? Self change ? Time Aubin HJ, Farina, C, in preparation

36 Un cas particulier

37 Jonas et al. JAMA 2014

38 Study selection «Double-blind randomized clinical trials (RCTs) comparing one of the medications with placebo or another medication were eligible» Jonas et al. JAMA 2014

39 What is the adequate trial design? disulfiram control Is it the threat of an aversive reaction that is effective?

40 What is the adequate trial design? Open-label RCT disulfiram control

41 What is the adequate trial design? Open-label RCT Threat No threat

42 What is the adequate trial design? Blinded RCT Threat Threat

43 Skinner MD, Lahmek P, Pham H, Aubin HJ. Plos one 2014;9(2):e87366.

44 All RCTs All RCTs: g =.58 Skinner MD, Lahmek P, Pham H, Aubin HJ. Plos one 2014;9(2):e87366.

45 Blind vs. open-label RCTs Blind RCTs: g =.01 Open-label RCTs: g =.70 Skinner MD, Lahmek P, Pham H, Aubin HJ. Plos one 2014;9(2):e87366.

46 Blind vs. open-label RCTs Blind RCTs: g =.01 Open-label RCTs: g =.70 Skinner MD, Lahmek P, Pham H, Aubin HJ. Plos one 2014;9(2):e87366.

47 Outcome effect size Les composantes du traitement Active medication Placebo F/U - psychosocial ? Dis 0.7 Self change? Time Aubin et al, in preparation

48 Outcome effect size L effet placebo La force de l espérance Placebo Placebo F/U - psychosocial Self change Time Aubin et al, in preparation

49 Claire Farina Pierre Lahmek Héloïse Pham Marilyn Skinner