Naissance prématurée. Prédiction et prévention : défis et opportunités

Transcription

1 Naissance prématurée Prédiction et prévention : défis et opportunités

2

3 Contenu Qu est-ce qu une naissance prématurée?...3 Définition...3 Taux de naissances prématurées...5 Pourquoi s en inquiéter?...6 Coût de cette complication...7 Ce que le grand public sait des naissances prématurées...8 Symptômes...9 Facteurs de risque...9 Étiologie...10 Infection et inflammation...10 Facteurs de risque génétiques Processus biologiques à l origine des naissances prématurées...16 Dépistage...20 Méthode de dépistage classique...21 Dépistage des femmes symptomatiques...21 Dépistage des femmes asymptomatiques...23 Marqueurs prédictifs...24 Examen du col...24 Marqueurs biochimiques...24 Combinaison de marqueurs...27 Futurs biomarqueurs potentiels...29 Prévention...36 Recommandations habituelles...36 Monitoring à domicile...36 Cerclage...36 Antibiotiques...38 Progestérone...39 Supplémentation nutritive...42 Diagnostic et prise en charge...43 Diagnostic...43 Prise en charge...44 Défis posés aux médecins...48 Conclusions...49 Mesures à l échelle mondiale pour la prévention des naissances prématurées...50 Glossaire et abréviations...53 Références

4 2

5 Qu est-ce qu une naissance prématurée? Définition Une grossesse humaine menée à terme dure 40 semaines. Toute naissance avant le terme de 37 semaines révolues mais au moins 22 semaines, quel que soit le poids (mais au moins 500 g) est considérée comme prématurée (Organisation mondiale de la Santé). Bien que toutes les naissances ayant lieu avant 37 semaines de gestation soient définies comme prématurées, la plupart des séquelles et des décès du nourrisson surviennent lorsque l accouchement a lieu avant 34 semaines [1, 2]. Il est par conséquent souvent pratique de diviser les naissances prématurées en sous-catégories : très grande prématurité, grande prématurité, prématurité modérée et, dans certains cas, prématurité légère. Prématurité, naissance entre 23 et 37 semaines Prématurité légère, naissance entre 34 et 36 semaines Prématurité modérée, naissance entre 32 et 34 semaines Grande prématurité, naissance avant 32 semaines Très grande prématurité, naissance avant 28 semaines Une naissance prématurée peut être spontanée ou provoquée par le médecin. Environ 20 % des accouchements prématurés sont provoqués. Il s agit de grossesses pour lesquelles le médecin a décidé que le bébé doit naître prématurément en raison de graves complications maternelles ou fœtales, telles qu une pré-éclampsie sévère ou un retard de croissance intra-utérin (RCIU). Le travail est alors déclenché médicalement ou le médecin procède à une césarienne. Naissance prématurée spontanée Selon la classification habituelle, la naissance prématurée spontanée est associée à un travail prématuré ou à une rupture prématurée des membranes fœtales (RPM) [3,4] (Figure 1). Le travail prématuré correspond à un travail (contractions régulières et maturation du col) qui débute avant 37 semaines complètes de gestation, avec ou sans rupture des membranes fœtales. La RPM correspond à la rupture des membranes fœtales avant 37 semaines de gestation. Elle entraîne très souvent une naissance prématurée. Les naissances prématurées Provoqué RPM Travail prématuré Figure 1. Distribution des différentes formes de naissance prématurée. spontanées constituent un problème de santé publique grave et répandu. Dans la suite de cette brochure et sauf indication contraire, le terme «naissance prématurée» fait référence à une naissance prématurée spontanée. 3

6 Petit poids de naissance Un bébé présentant un petit poids de naissance pèse moins de grammes à l accouchement, quel que soit son âge gestationnel. Cela signifie que les bébés présentant un petit poids de naissance ne sont pas toujours prématurés, même s il existe un lien évident entre poids de naissance et prématurité (Figure 2). Dans les pays développés, la plupart des nourrissons présentant un petit poids de naissance sont prématurés. Dans les pays en voie de développement, la proportion de nourrissons nés à terme présentant un petit poids de naissance est plus élevée en raison de la plus grande prévalence de la malnutrition. Les petits poids de naissance peuvent également être divisés en sous-catégories : très petit poids de naissance et extrême petit poids de naissance. Petit poids de naissance, inférieur à g Très petit poids de naissance, inférieur à g extrême petit poids de naissance, inférieur à g Les bébés présentant un petit poids de naissance peuvent être nés prématurément ou avoir souffert d un retard de croissance intra-utérin. Un bébé dont le poids est largement inférieur à la norme est qualifié de petit pour son âge gestationnel (SGA). Le poids limite correspond généralement à un poids inférieur au dixième percentile pour l âge gestationnel. Un bébé SGA est ainsi plus petit que 90 % des bébés du même âge gestationnel. Dans certaines publications, le terme SGA a été défini sur la base de la taille plutôt que du poids. D autres limites, telles que le cinquième ou le troisième percentile pour l âge gestationnel, ont également été utilisées. Un bébé peut être SGA pour des raisons pathologiques ou non. Le retard de croissance intra-utérin (RCIU) correspond à une croissance fœtale anormale. Il peut être causé par de nombreux facteurs qui empêchent la croissance du fœtus. RCIU et SGA sont liés, mais ne sont pas synonymes. Les nourrissons ayant souffert d un RCIU ne sont pas tous assez petits pour être SGA. Inversement, les nourrissons SGA ne sont pas tous petits en raison d un RCIU g Naissance prématurée Figure 2. Lien entre naissance prématurée et petit poids de naissance. Naissance prématurée/ Petit poids de naissance Petit poids de naissance 4 22 semaines 37 semaines Terme Âge gestationnel

7 Taux de naissances prématurées Une naissance sur dix est prématurée. Chaque année, environ 13 millions d enfants naissent prématurément dans le monde. L incidence de la prématurité est d environ 11 % en Amérique du Nord, 5,6 % en Océanie et 5,8 % en Europe (Tableau 1) [5]. Aux États-Unis, en moyenne un bébé prématuré naît chaque minute. Depuis 1990, pour des raisons encore mal comprises, le taux mondial de naissances prématurées a augmenté d environ 14 %. Cette augmentation peut s expliquer en partie par le nombre plus important de naissances prématurées provoquées, l amélioration de l efficacité des techniques de réanimation des grands prématurés, la hausse de l âge maternel moyen, l augmentation du recours à la procréation médicalement assistée (PMA) et les gestations multiples liées à ces techniques. Les grossesses simples après fécondation in-vitro présentent également un risque accru d accouchement prématuré [190]. Cette augmentation est très inquiétante, car les naissances prématurées sont associées à un risque significatif d affections et de décès néonataux. Le taux des naissances prématurées n est pas homogène chez les femmes fertiles. Aux États-Unis, la prévalence des naissances prématurées est deux fois plus élevée chez les femmes afro-américaines que chez les femmes caucasiennes ou hispaniques. Aux États-Unis et au Royaume-Uni, ce taux est compris entre 16 et 18 % chez les femmes d origine africaine contre 5 à 9 % chez les femmes d origine caucasienne. Les femmes d origine africaine courent également trois à quatre fois plus de risques d accoucher très prématurément que les femmes appartenant à d autres groupes ethniques [193]. En outre, les causes des naissances prématurées diffèrent en fonction des groupes ethniques. Elles sont le plus souvent dues à un travail prématuré chez les femmes d origine caucasienne alors que la RPM est la cause la plus fréquente chez les femmes d origine africaine [189]. Pays Taux de naissances prématurées Réf. États-Unis 12,7 % [6] Canada 7,6 % [7] Royaume-Uni 7,6 % [8] Allemagne 7,6 % [9] France 6,2 % [9] Finlande 5,2 % [10] Suède 5,6 % [11] Norvège 8,5 % [12] Danemark 6,1 % [207] Australie 7,9 % [206] Mozambique 15,4 % [13] Tableau 1. Taux de naissances prématurées dans divers pays 5

8 Pourquoi s en inquiéter? La naissance prématurée pose un problème de santé grave. Elle est associée à un risque significatif d affections et de décès néonataux. En 2001, les naissances prématurées sont devenues la première cause de mortalité infantile, devant les malformations congénitales [14]. Si les améliorations des soins néonataux ont permis d augmenter le taux de survie des grands prématurés, les prématurés restent beaucoup plus exposés aux problèmes de santé ou de développement que les nourrissons à terme. Les risques sont plus élevés lorsque l âge gestationnel est bas. (Figure 3). D après une étude récente, la survie néonatale est largement inférieure lorsque la naissance prématurée est due à une RPM plutôt qu à un travail prématuré ou à un accouchement provoqué [187]. % Vivant En bonne santé Âge gestationnel à la naissance Figure 3. Nombre de bébés vivants et en bonne santé en fonction de leur âge gestationnel. à la naissance Données issues de [19, 20]. L impact émotionnel sur la famille confrontée à cette situation est très important. Très souvent, le bébé est admis dans un hôpital éloigné du domicile familial. Les parents et les frères et sœurs sont très anxieux et doutent de la survie et du rétablissement complet du bébé. Les prématurés courent plus de risques de souffrir de complications et d handicaps permanents, tels qu une déficience mentale, une infirmité motrice cérébrale (IMC), des problèmes gastro-intestinaux et pulmonaires ou encore une perte de la vue et de l audition (Tableau 2). Les bébés prématurés de seulement quelques semaines présentent également six fois plus de risques de décéder au cours de leur première semaine de vie que les bébés nés à terme, et trois fois plus de risques de décéder avant leur premier anniversaire [15]. À long terme, les prématurés présentent un risque plus élevé de développer une maladie cardiovasculaire, de l hypertension, du diabète, voire un cancer [16, 17]. 6

9 Les complications médicales associées à la prématurité présagent également de futures difficultés éducatives et professionnelles qui peuvent durer jusqu à la fin de l enfance et au-delà. Une étude suédoise a démontré que les prématurés ont moins de chance d obtenir un diplôme d étude supérieure et perçoivent un salaire net plus faible que les enfants nés à terme [18]. Nouveau-né À court terme À long terme Syndrome de détresse respiratoire (SDR) Hémorragie intraventriculaire (HIV) Leucomalacie périventriculaire Entérocolite nécrosante (EN) Persistance du canal artériel (PCA) Infection Anomalies métaboliques Carences alimentaires Difficultés à se nourrir, anomalies de la croissance Infection Apnée Difficultés de développement neuronal Rétinopathie Dystonie transitoire Infirmité motrice cérébrale Déficits sensoriels Besoins de soins spécifiques Rattrapage du retard de croissance incomplet Difficultés scolaires Problèmes de comportement Affections pulmonaires chroniques Tableau 2. Complications et handicaps liés à la prématurité [18]. Coût de cette complication Les naissances prématurées nécessitent des ressources médicales importantes. Le coût des naissances prématurées est encore mal connu, mais les premières données obtenues sur le sujet sont inquiétantes. Ce coût ne se limite pas à celui du service de soins intensifs néonataux de l hôpital. Certains problèmes de santé se développant à ce stade peuvent durer plusieurs années. D après une estimation récente, les nourrissons prématurés/présentant un petit poids de naissance représentent aux États-Unis la moitié des coûts d hospitalisation des nourrissons et un quart des coûts pédiatriques. Ces données suggèrent que la prévention des naissances prématurées permettrait de réduire de façon significative les dépenses néonatales et pédiatriques [22]. Des études conduites au Royaume-Uni et en Irlande montrent que les coûts cumulés des admissions hospitalières au cours des dix premières années de la vie sont deux fois plus élevés pour les prématurés que pour les nourrissons nés à terme [208]. 7

10 Il est prédit que cette différence s accentue avec l âge, particulièrement chez les très grands prématurés. Les exigences professionnelles et éducatives toujours plus élevées de notre société mettent en relief les problèmes associés aux naissances prématurées [209]. Une étude conduite en Norvège a montré que les naissances très prématurées sont associées à un risque élevé de mortalité au cours de l enfance, particulièrement chez les garçons, à une fertilité réduite pour les deux sexes, ainsi qu à un risque accru d accouchement prématuré chez les femmes elles-mêmes prématurées [210]. Les naissances prématurées génèrent des coûts incrémentiels significativement plus élevés que les naissances à terme. Coûts liés à l accouchement Coûts liés à une intervention précoce Coûts liés à une éducation spécifique Rééducation pour les handicaps physiques Soins tout au long de la vie Soutien de la famille Baisse de la productivité du ménage liée à l infirmité motrice cérébrale, à la déficience mentale et au handicap auditif de l enfant. Les coûts associés aux nourrissons prématurés dépendent bien entendu de l âge gestationnel. Les coûts les plus élevés se retrouvent généralement chez les grands prématurés et les très grands prématurés. Toutefois, les coûts incrémentiels annuels cumulés des soins médicaux de la grande majorité des nourrissons nés entre 28 et 32 semaines représentent environ 80 % des coûts cumulés des nourrissons nés avant 28 semaines. La perte du potentiel humain est incalculable. Ce que le grand public sait des naissances prématurées Une étude conduite en 2002 aux États-Unis a révélé que les adultes se faisaient une idée erronée de la prématurité. Alors que près d un enfant sur huit naît prématurément, la plupart des adultes américains ne considèrent pas la prématurité comme un grave problème de santé publique. L étiologie n étant identifiée que dans la moitié des naissances prématurées spontanées, le public blâme généralement le comportement prénatal de la mère. Ces malentendus sont extrêmement répandus et pourraient gêner les futurs efforts de recherche et de prévention s ils n étaient pas dissipés. [23] Le grand public et les professionnels de la santé doivent savoir que nous ignorons toujours l origine du travail spontané, ce qui rend difficiles le traitement et la prise en charge du travail prématuré. Il est nécessaire de renforcer les recherches cliniques et en laboratoire sur le travail prématuré. L opinion publique peut persuader les gouvernements et les organismes de recherche d investir davantage de ressources dans ce domaine. [211] 8

11 Symptômes Le travail prématuré peut s accompagner des symptômes suivants : Contractions utérines toutes les 10 minutes ou plus rapprochées Modification des pertes vaginales (pertes de liquides ou saignements vaginaux) Pression pelvienne Douleur sourde dans le bas du dos Crampes ressemblant aux douleurs menstruelles Facteurs de risque Le travail et l accouchement prématurés peuvent se produire au cours de n importe quelle grossesse. Néanmoins, certaines femmes y sont plus prédisposées que d autres. Plusieurs caractéristiques démographiques associées à une augmentation du risque de naissance prématurée ont été identifiées. Antécédent d accouchement prématuré Il s agit du plus grand facteur de risque du travail prématuré spontané. Les femmes ayant un antécédent d accouchement prématuré présentent un risque élevé d accoucher à nouveau prématurément. Grossesse multiple (jumeaux, triplés ou plus) Classe socioéconomique basse Origines afro-américaines (même s il peut être difficile de distinguer les facteurs ethniques des facteurs socioéconomiques) Poids extrême (sous-poids ou obésité) Âge extrême (moins de 16 ans ou plus de 35 ans) Tabagisme Stress Infection du tractus génital Rupture prématurée des membranes (RPM) Hémorragie ante partum Incompétence cervicale Anomalies utérines congénitales Les mécanismes associant les caractéristiques démographiques maternelles aux naissances prématurées sont encore inconnus. Les facteurs de risque de RPM sont généralement similaires à ceux du travail prématuré avec membranes intactes, bien que les infections et l exposition au tabac jouent un rôle important dans cette complication [191]. Les accouchements prématurés provoqués sont généralement dus à une pré-éclampsie, à d autres complications médicales gravidiques, à un retard de croissance intra-utérin ou à des anomalies et traumatismes congénitaux [212]. 9

12 Étiologie L étiologie des naissances prématurées, tout comme les mécanismes conduisant au travail à terme, est mal connue. On pense qu il s agit de troubles complexes et multifactoriels provoqués par des facteurs physiopathologiques, génétiques et environnementaux. Le «syndrome du travail prématuré» sous-entend des causes multiples au travail prématuré, parmi lesquelles une infection/ inflammation, une distension utérine et des affections vasculaires [213]. Toutefois, nous ignorons encore si le travail prématuré résulte d un processus physiologique similaire à celui du travail à terme, mais trop précoce, ou s il s agit d un processus pathologique provoqué par un ensemble anormal de signaux. Infection et inflammation Les infections semblent jouer un rôle dans certaines naissances prématurées. Il a été suggéré qu une infection bactérienne atteignant l utérus et le liquide amniotique pourrait déclencher une inflammation et par conséquent un travail prématuré ou une rupture prématurée des membranes. Goldenberg et al. ont indiqué que jusqu à 80 % des femmes qui accouchent avant 30 semaines de gestation présentent des signes d infection bactérienne du liquide amniotique et/ou des membranes, contre seulement 30 % des femmes qui accouchent après 37 semaines. [24] Infections urogénitales maternelles On estime que les infections vaginales, telles que la vaginose bactérienne (VB), sont liées aux naissances prématurées. La VB constitue l infection du tractus génital inférieur la plus courante chez les femmes en âge de procréer. Généralement asymptomatique, elle se caractérise par le remplacement des lactobacilles vaginaux normaux par une flore mixte riche en bactéries anaérobies telles que Gardnerella vaginalis et Mycoplasma hominis. La VB peut entraîner des pertes vaginales grisâtres présentant une odeur caractéristique de «poisson». Sa présence au cours de la grossesse est associée à un risque deux fois plus élevé de naissance prématurée. D autres formes d infections sont liées aux naissances prématurées, notamment les infections du tractus urinaire qui évoluent en pyélonéphrite (affection rénale) [25], les bactériuries asymptomatiques (présence de bactéries dans les urines) [26, 27] et certaines maladies sexuellement transmissibles telles que l infection à chlamydia [28]. D après Andrews et al. (2000), les femmes atteintes de chlamydia courent un risque trois fois supérieur d accouchement prématuré [28]. La présence des bactéries Ureaplasma urealyticum, Fusobacterium spp. [29], Trichomonas vaginalis, Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli et Haemophilus vaginalis est également associée à des naissances prématurées. Le rôle du groupe B. streptococcus n a pas été clairement identifié [30]. 10

13 Les infections virales seraient également associées à des naissances prématurées. Il existe une forte corrélation entre avortement spontané au second trimestre et infection virale des tissus du placenta [231]. D après une étude récente, l infection du trophoblaste extra-villeux par le papillomavirus humain (PVH) entraîne la mort des cellules et peut réduire l invasion placentaire dans la paroi utérine. Ainsi, l infection par le PVH peut entraîner une anomalie placentaire et est associée à des évolutions défavorables de la grossesse, et notamment à des accouchements prématurés spontanés [233]. Une exposition au cytomégalovirus (CMV) pourrait également être associée à des naissances prématurées [232]. Il existe une forte corrélation entre chorioamnionite (infection des membranes fœtales et du liquide amniotique) et naissance prématurée. Cette corrélation est d autant plus forte que la naissance est prématurée [24, 31, 32]. Une infiltration inflammatoire des membranes fœtales et de la caduque lors d un travail prématuré précoce entraîne une augmentation considérable de la production de prostaglandines par ces tissus, ce qui peut provoquer l accouchement [214]. Il semblerait qu une infection bactérienne ascendante passant du tractus génital inférieur à l espace chorion-caduque, puis à la cavité amniotique et au fœtus (Figure 4) constitue un mécanisme sous-jacent de ce processus. Certains chercheurs estiment qu un accouchement normal est associé à un processus inflammatoire localisé qui entraîne la libération d agents utérotoniques. Lors d une infection ascendante, la cascade inflammatoire serait activée de façon prématurée [33]. Les membranes faisant généralement obstacle aux infections ascendantes, le développement d une infection intra-utérine et le travail prématuré constituent des complications courantes de la RPM [192]. Les microorganismes produisent des enzymes, telles que les protéases et les mucinases, qui permettent aux bactéries de pénétrer dans le bouchon muqueux. Ils favorisent ainsi l ascension de ces dernières [34]. De plus, les bactéries sécrètent des phospholipases à l origine de la formation d acide arachidonique, à partir duquel sont produites les prostaglandines. Les prostaglandines sont les principaux médiateurs de l activité utérine. Elles jouent un rôle central dans la contraction du muscle lisse de l utérus et dans les modifications biophysiques associées à la maturation du col. Les bactéries sécrètent également des endotoxines qui peuvent entraîner la libération de cytokines pro-inflammatoires telles que l interleukine 1 (IL-1), l interleukine 6 (IL-6) et le facteur de nécrose tumorale (TNF). Les cytokines pro-inflammatoires stimulent à leur tour l expression des enzymes par la voie de biosynthèse des prostaglandines [35]. Les microorganismes stimulent également la production de métalloprotéinases matricielles qui entraînent la rupture des membranes fœtales, la maturation du col utérin et les contractions utérines [36]. Mais alors, pourquoi certaines femmes présentant une colonisation bactérienne du tractus uro-génital accouchent prématurément et d autres non? La réponse pourrait se trouver dans les variations individuelles de la réponse inflammatoire, qui pourraient contribuer aux naissances prématurées. D après certaines études, 11

14 l activation inflammatoire n est que modérée dans le cas du travail à terme et très forte dans le cas d un accouchement prématuré, particulièrement en présence d une infection intra-utérine. [33] L augmentation de la fréquence des chorioamnionites dans les cas de dilatation prématurée du col, avec ou sans cerclage, suggère que le col utérin constitue un obstacle important pour les infections ascendantes. Le bouchon muqueux, qui s épaissit après la conception, pourrait jouer un rôle majeur en tant que protecteur immunologique local. Cette hypothèse est corroborée par le fait que la plupart des grossesses arrivent à terme en dépit de la présence initiale de microbes potentiellement pathogènes dans le vagin. La glaire cervicale est en outre une source abondante de protéines et de peptides antimicrobiens. Elle comprend notamment des lysozymes, des lactoferrines, des défensines et des immunoglobulines. Le bouchon muqueux est donc à la fois un obstacle mécanique et un obstacle chimique aux infections qui remontent depuis le vagin [152]. Liquide amniotique Infection du liquide amniotique Amnios Chorion Caduque Myomètre Chorioamnionite Prostaglandines TNF IL-1 Infection ascendante Figure 4. Infection bactérienne ascendante. Modifiée à partir de [24, 29]. 12

15 Infections sur d autres sites Toute infection, même distante de l utérus, peut activer un processus antiinflammatoire qui déclenche une réponse utéroplacentaire et entraîne un accouchement prématuré. Parmi les infections systémiques associées aux accouchements prématurés, on trouve l appendicite (inflammation de l appendice, généralement causée par un blocage à l intérieur de ce dernier), la pneumonie (inflammation des poumons) et les parodontopathies (inflammations de la gencive). Lors d une infection systémique, des microorganismes envahissent la circulation sanguine et l utilisent pour atteindre différents organes. Depuis quelques années, les résultats de plusieurs études tendent à associer parodontopathies et naissances prématurées. Les parodontopathies, ou parodontites, sont des infections à Gram négatif anaérobies de la cavité buccale qui entraînent une dégradation des os et des tissus conjonctifs soutenant les dents. La destruction de ces structures de soutien entraîne des dommages directs aux tissus causés par les bactéries, mais aussi des dommages indirects causés par les cytokines apparaissant dans le liquide gingival en raison de la réponse immunitaire de l hôte [37]. Les parodontopathies peuvent toucher jusqu à 50 % de la population et leur incidence chez les femmes enceintes est relativement élevée [38, 39]. En outre, il a été démontré que les parodontopathies sont associées à la naissance de nourrissons SGA [40]. Conflit et infection materno-fœtaux Pour permettre le début et la poursuite d une grossesse, la réponse immunitaire, qui détruit généralement tout corps étranger, doit faire une exception pour le fœtus. 50 % des gènes fœtaux proviennent du père. En conséquence, le fœtus produit des antigènes paternels qui devraient être détruits par le système immunitaire maternel [41]. En présence d une infection, la pression immunitaire maternelle peut favoriser l expulsion du fœtus si l intérêt reproductif global maternel surpasse l intérêt du fœtus. Les mères et les fœtus exposés à une infection du liquide amniotique courent un risque de sepsis (infection sanguine) pouvant entraîner le décès. Une infection intra-utérine peut également provoquer une réponse inflammatoire fœtale [42, 43, 44]. Le syndrome inflammatoire fœtal est une affection caractérisée par une inflammation systémique du fœtus et une augmentation de son taux plasmatique d IL-6. Ce syndrome est associé à une naissance prématurée imminente. Les bébés qui survivent à une naissance prématurée due à une inflammation courent un risque élevé de présenter une affection grave, telle qu une infirmité motrice cérébrale. Il existe donc des preuves étayant l hypothèse selon laquelle un déclenchement prématuré du travail permettrait au fœtus de quitter un environnement intra-utérin hostile. [45, 46] 13

16 Inflammation sans infection Une réponse inflammatoire peut également se produire en l absence d infection microbienne. On parle alors de réponse inflammatoire stérile. Une réponse inflammatoire localisée dans les membranes semble être associée à une parturition normale. En outre, il a été démontré qu une réponse inflammatoire stérile suffit à entraîner une RPM et un travail prématuré [167]. Les inflammations liées à une infection et les inflammations stériles entraînent la production d un grand nombre de récepteurs aux cytokines similaires, mais ces processus de production sont probablement différents. De nombreux stimuli sont capables d entraîner une inflammation stérile, parmi lesquels l expression des relaxines. La relaxine est une hormone collagénolytique qui entraîne une augmentation de la production de métalloprotéinases matricielles. Elle stimule la sécrétion des cytokines IL-6 et IL-8 par les membranes, entraînant un effet similaire, mais atténué, à celui d une infection [168]. Facteurs de risque génétiques Les chercheurs soupçonnent depuis longtemps une prédisposition génétique maternelle ou fœtale à la naissance prématurée. De nombreuses preuves viennent appuyer cette hypothèse. 14 La récidive est fréquente chez les femmes présentant un antécédent d accouchement prématuré [47, 48]. Les naissances prématurées répétées tendent à se produire au même âge gestationnel. Une femme elle-même prématurée est plus prédisposée à un travail prématuré spontané et à un accouchement prématuré [49]. Les mères dont une sœur aînée a donné naissance à un enfant prématuré ont un risque plus élevé de 80 % de donner elles mêmes naissance à un enfant prématuré [48]. On sait depuis longtemps qu il existe une prédisposition ethnique aux naissances prématurées. Ainsi, les femmes afro-américaines sont plus susceptibles d accoucher prématurément que les femmes hispaniques, qui le sont elles-mêmes plus que les femmes caucasiennes. Les différences génétiques entre chaque femme, c.-à-d. le polymorphisme génétique, peuvent entraîner des variations dans la production et l activité de certaines protéines. Les chercheurs ont commencé à évaluer les effets du polymorphisme de gènes candidats sur les naissances prématurées. Ils se sont concentrés sur le polymorphisme des gènes liés à la réponse inflammatoire et immunitaire en raison des preuves de l implication des inflammations dans la grossesse et la parturition. La découverte d un gène spécifique prédisposant les femmes aux accouchements prématurés constituerait une avancée scientifique exceptionnelle. Il serait ainsi possible de mettre au point de nouveaux traitements et d identifier de nouvelles cibles de prévention.

17 Génome maternel Un gène candidat significatif associé aux naissances prématurées est le gène codant pour le facteur de nécrose tumorale-alpha (TNF-α), une cytokine proinflammatoire présente dans le liquide amniotique des femmes souffrant d une infection intra-utérine et accouchant prématurément [50]. D après plusieurs études, l homozygotie pour l allèle le plus rare de ce gène, TNF-2, qui entraîne une augmentation de la production de TNF-α, est associée à une augmentation du risque de naissance prématurée [51, 52, 53]. Certaines études indiquent également que les femmes d origine africaine porteuses de l allèle IL-6 et souffrant de vaginose bactérienne présentent un risque d accoucher prématurément deux fois plus élevé que les femmes d origine caucasienne [198]. L effet de l interaction entre le tabagisme maternel et le polymorphisme génétique a également été étudié [199]. Génome fœtal Le fœtus peut également influer sur l évolution de la grossesse. Une étude récente a établi un lien entre grossesses multiples et RPM dans les cas où le premier fœtus né présentait un génotype TNF-2. D après les chercheurs, lorsque le fœtus le plus proche du col utérin est porteur de l allèle TNF-2, la concentration de TNF-α au niveau de la surface de la membrane adjacente au col utérin augmente, ce qui facilite la rupture des membranes [54]. Génome paternel Les effets génétiques du génome paternel n ont pas été clairement identifiés. Il a été démontré qu un changement de partenaire entre les deux premières naissances augmente le risque de mortalité néonatale, de naissance prématurée et de petit poids de naissance pour le second enfant. L augmentation du risque de naissance prématurée a été attribuée au changement de style de vie maternel plutôt qu à des modifications génétiques ou à des antigènes paternels différents [56]. Les résultats d une autre étude suggèrent que l effet du changement de père dépend de l évolution de la grossesse avec le partenaire précédent et corroborent l hypothèse selon laquelle le partage des antigènes des leucocytes humains (HLA) parentaux pourrait être lié à un accouchement prématuré [55]. Ce résultat est cohérent avec le fait que la reproduction consanguine est associée à de graves problèmes de reproduction. Il est maintenant admis que pour éviter le rejet du fœtus, qui porte des alloantigènes, une mère doit développer une tolérance immunologique. Bien qu elle soit encore mal comprise, cette tolérance est probablement initiée par une stimulation immunologique fœtale (via celle du père). Le partage des antigènes des systèmes HLA parentaux entraîne une stimulation antigénique inadaptée et l échec de l établissement d une tolérance immunitaire maternelle, ce qui pourrait entraîner une évolution défavorable de la grossesse [235]. 15

18 Interaction entre les gènes et l environnement Certaines études suggèrent que plusieurs facteurs génétiques et environnementaux pourraient influer sur le risque de naissance prématurée de manière indépendante ou conjointement. La part jouée par les gènes est encore controversée. Bien que certaines mutations génétiques augmentent le risque de naissance prématurée, de nombreuses femmes porteuses de ces mutations accouchent à terme. C est pour cette raison que l on estime que certains stimuli environnementaux sont nécessaires à une expression clinique de ces mutations. Par exemple, certaines femmes enceintes et leur fœtus sont programmés génétiquement pour produire de fortes concentrations de médiateurs pro-inflammatoires. Ils sont alors plus susceptibles de franchir le seuil entraînant un travail prématuré en réponse à des facteurs environnementaux que ceux produisant de faibles taux de ces médiateurs. [57] Des recherches complémentaires sur les facteurs de risque génétiques pour les naissances prématurées sont nécessaires, car la plupart des études menées jusqu à présent sont peu représentatives et ne sont donc pas concluantes. Processus biologiques entraînant une naissance prématurée Les études relatives à l épidémiologie et à la pathophysiologie du travail prématuré suggèrent quatre processus biologiques pouvant entraîner une naissance prématurée. 16 Infection et inflammation Activation de l axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS) maternel/fœtal Hémorragie déciduale (saignement) Distension utérine Les facteurs de risque de naissance prématurée sont souvent à l origine des processus pathogéniques entraînant la naissance prématurée. Chacun des quatre processus aboutit à un processus final commun entraînant des contractions utérines, une dilatation du col, une rupture des membranes et enfin un accouchement prématuré. Plusieurs processus peuvent se produire simultanément chez une femme enceinte. Les quatre processus pathogéniques entraînant une naissance prématurée comportent chacun un ensemble unique de médiateurs biochimiques (Figure 5). Un cinquième processus potentiel serait la sensibilité aux toxines environnementales [58]. Infection et inflammation Les inflammations causées par une infection urogénitale maternelle ou une infection systémique sur un autre site sont responsables d environ 40 % des naissances prématurées. Le mécanisme de la naissance prématurée pourrait impliquer l activation de cytokines, notamment l interleukine-1β (IL-1β) et TNF-α. Les cytokines stimulent la synthèse de prostaglandines et augmentent également la production de métalloprotéinases matricielles et d IL-8, entraînant ainsi la rupture des membranes fœtales et la maturation du col utérin.

19 Facteurs de risque socioenvironnementaux Facteurs de risque génétiques Inflammation Infection 40 % Activation de l axe hypothalamohypophysosurrénalien materno-fœtal (HSS) Hémorragie déciduale Décollement 20 % Distension utérine Distension 10 % Stress 30 % Facteurs de risque : Infections sexuellement transmissibles Vaginose bactérienne Parodontopathies Infections urogénitales Pneumonie Facteurs de risque : Stress maternel psychologique ou physique Violence domestique Manque de soutien Trauma Stress physiologique fœtal Anomalie de la circulation sanguine utéroplacentaire Pathologie placentaire Facteurs de risque : Tabagisme Cocaïnomanie Hypertension Trauma maternel RCIU Coagulopathies héréditaires Facteurs de risque : Grossesse multiple Hydramnios Anomalies utérines structurelles IL-1 TNF CRH Estradiol Thrombine Distension du myomètre PROCESSUS FINAL COMMUN AMENANT À LA NAISSANCE PRÉMATURÉE Utérotoniques, Protéases Contractions Modification du col Rupture des membranes Naissance prématurée Figure 5. Processus et médiateurs potentiels de la naissance prématurée. 17

20 Activation de l axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien maternel/fœtal L activation prématurée de l axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HSS) maternel ou fœtal en réponse à un stress maternel ou fœtal serait responsable d environ 30 % des naissances prématurées. Le stress maternel peut être physique et psychologique. La prévalence des naissances prématurées est supérieure chez les femmes non mariées, à faibles revenus ou vivant des épreuves stressantes (victimes de racisme ou de violences domestiques, par exemple). Le stress fœtal peut être provoqué par des anomalies de la fonction placentaire. Le stress augmenterait le risque d accouchement prématuré en stimulant la production de corticolibérine (CRH). Chez la mère et son fœtus, la CRH est le médiateur de la sécrétion d hormones corticotropes pituitaires (ACTH) qui stimulent à leur tour la sécrétion maternelle et fœtale du cortisol surrénalien. L élévation du taux de cortisol augmente rapidement la quantité de CRH circulante. Ces taux élevés de CRH stimulent la production de prostaglandines. Les prostaglandines entraînent des contractions (elles agissent comme des utérotoniques directs) et la maturation du col et sensibilisent le myomètre aux effets de l ocytocine, par exemple. La CRH augmente également la production d œstrogènes placentaires en stimulant la sécrétion de son précurseur à partir de la glande surrénale fœtale. Les œstrogènes interagissent avec le myomètre et entraînent contractions et modifications du col utérin. Hémorragie déciduale L hémorragie déciduale est un saignement de la caduque (tissu de l endomètre de l utérus qui est en contact avec les membranes fœtales et la plaque choriale). Elle ne se manifeste par un saignement vaginal que dans un petit nombre de cas. Le profil des femmes risquant de souffrir d hémorragie déciduale diffère de celui des femmes qui accouchent prématurément en raison d une infection ou du stress. Les femmes à risque peuvent être plus âgées, mariées et instruites. Ce processus est responsable d environ 20 % des naissances prématurées, particulièrement celles liées à une RPM. Une des raisons possibles de ce saignement est un décollement placentaire (détachement du placenta de la paroi utérine). Les facteurs de risque incluent le tabagisme maternel, la cocaïnomanie, l hypertension chronique, la prééclampsie, un traumatisme maternel, un RCIU et des coagulopathies héréditaires (troubles de la coagulation du sang). Chacune de ces affections est associée à des dommages des artères utérines spiralées. Le processus biochimique menant des saignements déciduaux à l accouchement prématuré est étroitement lié à la production de thrombines. Les thrombines stimulent la coagulation et la formation de caillots. Néanmoins, elles stimulent également la production de protéases capables d accélérer la maturation du col utérin et d endommager les membranes fœtales, entraînant une rupture prématurée des membranes. Les thrombines peuvent également avoir un effet utérotonique indirect sur le myomètre et stimuler les contractions. 18

21 Distension utérine Un accouchement prématuré peut être déclenché par une distension mécanique du myomètre causée par une augmentation de la taille de l utérus que ce dernier ne peut pas compenser. Les facteurs de risque sont les grossesses multiples (jumeaux, triplés ou plus) ou l hydramnios (liquide amniotique en excès). Ce mécanisme implique la transmission d un signal produit par la distension mécanique de l utérus par le biais de structures cellulaires qui à leur tour activent la production de cytokines et de prostaglandines. 19

22 Dépistage Les naissances prématurées répondent à certains critères de dépistage de l OMS [59]. Il s agit d un problème de santé individuel et communautaire important. Le dépistage présenterait certainement un avantage économique par rapport aux coûts médicaux globaux qu entraîne cette complication. En outre, il a été prouvé qu un traitement précoce est plus efficace qu un traitement tardif. En ce qui concerne les critères encore manquants, l historique naturel de cette complication est encore mal connu, aucun traitement universel n existe et aucune opération utile n a été identifiée. Enfin, aucun test ou examen de dépistage adapté et acceptable n a encore été défini. Modèle Facteurs de risque Réf. Système d évaluation des facteurs Points attribués 62 de risque 1 1 avortement spontané 2 2 avortements spontanés 2 Saignements vaginaux après 10 semaines 2 Infection du tractus urinaire lors de la grossesse 2 Tabagisme 2 Âge maternel > 40 ans 3 > 2 avortements spontanés 3 > 3 avortements induits 4 Âge maternel < 18 ans 10 Antécédent d accouchement prématuré 10 Suture du col 10 Gestation multiple 10 Anomalie utérine Système d évaluation des risques Facteurs sociaux 60, 61 Papiernik-Berkhauer-Creasy Antécédents médicaux Problèmes de la grossesse en cours Score CLEOPATRA I Longueur du col ( 2,5 cm) 65 Antécédent d accouchement prématuré Score CLEOPATRA II Fibronectine fœtale 65 Longueur du col ( 2,5 cm) Antécédent d accouchement prématuré Profil de probabilité Combinaisons de : 64 d accouchement (courbes PPA) Longueur du col ( 2,5 cm) Antécédent d accouchement prématuré ffn Tableau 3. Systèmes d évaluation des risques 20

23 Méthode de dépistage classique La méthode de dépistage classique des naissances prématurées se base sur les antécédents obstétriques, les symptômes et les facteurs de risque épidémiologiques, tels que des antécédents d accouchement prématuré, l âge maternel, l origine ethnique et le tabagisme. Plusieurs systèmes d évaluation des risques basés sur ces facteurs de risques (Tableau 3) ont été mis au point. Le système le plus utilisé est le score de Creasy [60], qui est une variante du système Papiernik-Berkhauer [61]. Les systèmes d évaluation sont développés soit en attribuant une valeur numérique à des facteurs individuels de risque et en pondérant ces derniers différemment selon leur importance, soit par des méthodes statistiques (analyse de régression). Ces méthodes de prédiction ne sont ni sensibles, ni spécifiques. Ainsi, la plupart des femmes qui accouchent prématurément ne sont pas identifiées par les systèmes d évaluation des risques et la plupart des femmes identifiées par ces systèmes n accouchent pas prématurément. Environ la moitié des femmes qui accouchent prématurément ne présente aucun facteur de risque évident. En outre, étant donné que l évaluation classique des facteurs de risque se base principalement sur les antécédents obstétriques, sa précision est particulièrement faible chez les femmes primipares. Or, ces femmes représentent environ 50 % des cas d accouchement prématuré. [62] De nouveaux marqueurs pour la prédiction des naissances prématurées ont donc été étudiés. Le nouveau système d évaluation de la probabilité d accouchement [63, 64] qui prend en compte des marqueurs échographiques et biochimiques en plus des facteurs de risque classiques pourrait présenter un potentiel plus intéressant que les méthodes standard. Dépistage des femmes symptomatiques Il est important de pouvoir distinguer les douleurs abdominales ou une activité utérine sans gravité d un véritable travail prématuré. Cela permet aux médecins d éviter une hospitalisation inutile des patientes qui ne courent aucun risque d accouchement prématuré, ainsi que de nombreux effets secondaires et complications indésirables de traitements tocolytiques potentiellement dangereux. Le problème principal réside dans le fait que lorsqu une femme en travail spontané est admise à l hôpital, des modifications irréversibles de l utérus se sont peutêtre déjà produites, rendant inutile toute tentative d inversion ou d inhibition du processus. Des tests invasifs et non-invasifs permettant de prédire les naissances prématurées sont disponibles dans le commerce. Les tests non invasifs utilisent des échantillons faciles à obtenir, tels que des sécrétions cervico-vaginales, du sérum, du plasma, de l urine ou de la salive. Ces tests présentent peu ou pas de risques pour la mère et son fœtus. Ils mesurent des marqueurs biochimiques tels que la fibronectine fœtale cervico-vaginale (ffn), la forme phosphorylée de la protéine 1 de liaison des facteurs de croissance insulinomimétiques (phigfbp-1) ou l estriol salivaire. Ces tests peuvent être utiles pour déterminer quelles femmes n accoucheront pas dans les prochains jours, mais ils ne sont pas optimaux en raison des limitations de leur valeur prédictive positive (Tableau 4). Les tests invasifs, tels que le contrôle au lit du malade de la MMP-8, nécessitent le prélèvement de liquide amniotique par le biais d une seringue. Pour se faire, on insère généralement une seringue à travers la paroi abdominale de la mère. Cette procédure entraîne une légère augmentation du risque d avortement spontané. 21

24 Marqueur Se RV+ RV- FP VPP VPN Réf. Combinaison d IL-6, -8, CL , [170] CRP 38 6,3 0, [171] CRH 39 3,9 0, [172] phigfbp [173] ffn - 1,83 0, [174] Estriol 71 3, [182] IL [175] Combinaison de ffn et LC 55 3,1 0, [176] Relaxine 58 2,6 0, [177] LC 79 2,3 0, [178] Vaginose bactérienne - 1,3 0, [179] Tableau 4. Capacité de marqueurs non invasifs sélectionnés à prédire l accouchement prématuré chez les femmes symptomatiques (de préférence avant 37 semaines. Si ces données ne sont pas disponibles, des délais plus longs ont été acceptés). Se = sensibilité, RV+/- = rapport de vraisemblance, FP = taux de faux positifs, VPP = valeur prédictive positive, VPN= valeur prédictive négative, LC = longueur du col, ffn = fibronectine fœtale, IL-6 = interleukine-6, CRP = Protéine C réactive, CRH = corticolibérine. Marqueur Se RV+ FP Réf. Combinaison, 2 sur 5* [164] Relaxine 27 6,8 4 [180] Score de Bishop (4) 23,4 - - [181] ffn 23,4 - - [181] LC 31,9 - - [181] Score de Bishop + LC 14,1 - - [181] ffn + LC 15,5 - - [181] CRH [183] G-CSF 49 3,3 15 [184] IL ,3 6 [185] AFP 35 2,6 13 [164] CRP 26 1,8 15 [186] Estriol [182] Vaginose bactérienne - 1,6 - [179] Tableau 5. Capacité de marqueurs non invasifs sélectionnés à prédire l accouchement prématuré chez les femmes asymptomatiques (de préférence avant 37 semaines. Si ces données ne sont pas disponibles, des délais plus longs ont été acceptés). * marqueurs testés : ffn, LC, défensine, α-fœtoprotéine (AFP), facteur de stimulation des colonies de granulocytes Se = sensibilité, RV+/- = rapport de vraisemblance, FP = taux de faux positifs, LC = longueur du col, ffn = fibronectine fœtale, G-CSF = facteur de stimulation des colonies de granulocytes, IL-6 = interleukine-6, AFP = alpha fœto-protéine, CRH = corticolibérine, CRP = protéine C réactive. 22

25 Dépistage des femmes asymptomatiques En l absence d antécédents ou de facteurs de risque prénataux majeurs, il est difficile d identifier les femmes qui accoucheront prématurément. La plupart des femmes qui accouchent prématurément ne présentent aucun facteur de risque majeur. Pourtant, plus de la moitié des naissances prématurées proviennent de grossesses apparemment à faible risque. Il est nécessaire de disposer d un test de dépistage fiable permettant d identifier les femmes susceptibles d accoucher prématurément, et ce avant l apparition des symptômes. Cela permettrait de prendre des mesures précoces et ciblées une fois qu elles seront disponibles. Actuellement, aucun test disponible dans le commerce ne répond à ce besoin. Les tentatives de dépistage des femmes à faible risque conduites avec les systèmes d évaluation classiques ou par toucher vaginal présentent des sensibilités et des valeurs prédictives faibles. La mesure par échographie endovaginale de la longueur du col peut permettre d identifier un certain nombre de femmes asymptomatiques présentant un risque accru d accouchement prématuré [66]. Quelques marqueurs biochimiques présentent un certain potentiel, mais leur performance clinique reste limitée (Tableau 5). Un test biochimique prédictif idéal des naissances prématurées permettrait d identifier les femmes qui présentent divers sous-types de la même affection (c.-à-d., naissance prématurée attribuable à différentes étiologies). 23

26 Marqueurs prédictifs Examen du col Généralement, l évaluation du risque d accouchement prématuré chez les patientes symptomatiques se fait par toucher vaginal et la surveillance des contractions. Le toucher vaginal classique permet d évaluer la position, l effacement, la consistance et la dilatation du col utérin. Tous ces paramètres sont subjectifs et présentent une forte variabilité intra et interobservateurs. Le score de Bishop est un système d évaluation basé sur le toucher vaginal. Le score total correspond à l évaluation de cinq composants du toucher vaginal : la dilatation, l effacement, la consistance et la position du col, ainsi que la position du fœtus. Il permet généralement de déterminer le degré de réussite du début du travail, mais il est utilisé dans certains pays pour prédire les naissances prématurées. Échographie du col L examen du col le plus précis et le plus reproductible est l échographie endovaginale (Figure 6). La mesure de la longueur du col par échographie est un marqueur reconnu des naissances prématurées. Plus la longueur du col à l échographie est courte, plus le risque de travail/d accouchement prématuré spontané est élevé (Figure 7). Toutefois, la longueur limite mesurée à l échographie permettant de définir un col comme court est sujette à débat. Certains préconisent une longueur maximale de 25 mm, d autres de 15 mm. Pour une limite de 15 mm à 22 semaines de gestation, un sous-groupe comprenant environ 1,5 % de femmes à haut risque d accouchement prématuré a été identifié [66]. La mesure de la longueur du col est utile, mais elle nécessite une modification des pratiques échographiques actuelles. Cette opération prend environ 5 minutes et pourrait être réalisée lors de la seconde échographie [67]. La longueur du col à l échographie ne constitue pas un test de dépistage complet des accouchements prématurés spontanés en raison de sa faible sensibilité. Sa sensibilité est supérieure à 50 %, généralement entre 60 et 80 % [68], ce qui signifie que toutes les femmes accouchant prématurément ne présenteront pas un col utérin court au deuxième trimestre. Marqueurs biochimiques La définition du terme «marqueur biochimique» est encore floue. Il a été suggéré de le définir comme suit : «paramètre mesurable dans un échantillon biologique et donnant des informations sur une exposition ou les effets réels ou potentiels de cette exposition chez un individu ou un groupe.» Mesurés dans le cadre d un test précis, les marqueurs biochimiques offrent des résultats objectifs. 24

27 Utérus Col utérin Vagin Sonde échographique Figure 6. Mesure par échographie endovaginale de la longueur du col Risques % Longueur du col Figure 7. Corrélation entre la longueur du col mesurée par échographie à 23 semaines et la prématurité (> 32 semaines). [69] 25

28 Fibronectine fœtale La fibronectine fœtale (ffn) est une glycoprotéine extracellulaire qui agirait comme une substance adhésive, une «colle à tissus» entre les membranes et la paroi utérine. Bien qu elle se trouve en temps normal dans les liquides cervico-vaginaux, on la détecte rarement entre 26 et 34 semaines de grossesse. La fibronectine fœtale s infiltre dans le vagin lorsqu un accouchement prématuré est probable. Elle peut être mesurée par un test de diagnostic immunochromatographique (Full Term, Hologic, Inc.). L échantillon est collecté à l aide d un tampon pendant un examen au spéculum. Le test de détection de la fibronectine fœtale ne peut pas confirmer qu une femme est en travail, mais il peut déterminer si elle ne l est pas. Un résultat négatif pour le test ffn signifie qu il est très peu probable que l accouchement ait lieu dans les deux semaines suivantes. En revanche, un résultat positif n est pas aussi utile. Il signifie que la femme court un risque plus élevé que la moyenne d accoucher prématurément, mais il ne garantit pas que cet accouchement est imminent. Il n aide donc pas le médecin à déterminer comment gérer la situation. La faible valeur prédictive positive du test de la fibronectine fœtale est la raison pour laquelle l American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) ne recommande son utilisation que dans le cadre du dépistage des femmes symptomatiques et non dans le cadre du dépistage de routine. [70] Les résultats du test ffn peuvent être biaisés par la présence d urine, de plasma séminal ou de sang et celui-ci n est pas recommandé en cas de rupture des membranes. Ph-IGFBP-1 La forme phosphorylée la protéine 1 de liaison des facteurs de croissance insulinomimétiques (phigfbp-1) est sécrétée par les cellules de la caduque. À l approche de l accouchement, les membranes fœtales commencent à se détacher de la caduque et phigfbp-1 s infiltre dans les sécrétions cervicales. La détection de phigfbp-1 dans les sécrétions cervicales des patientes symptomatiques est un marqueur de prédiction de l accouchement prématuré. phigfbp peut être mesurée à l aide d un test immunochromatographique rapide disponible dans le commerce (Actim Partus, Medix Bio chemica). L urine et le plasma séminal n influent pas sur les résultats du test, mais le sang maternel peut interférer avec le dosage. La force de ce test réside dans sa forte valeur prédictive négative (VPN). Un test négatif pour la phigfbp-1 indique un risque très faible d accouchement prématuré. Il n est alors pas nécessaire de procéder à des soins particuliers en dehors du programme de soins anténataux. Estriol L estriol (E3) est un œstrogène naturel. Le taux d estriol salivaire augmente fortement dans les semaines précédant le déclenchement du travail prématuré spontané. C est pour cette raison que l intérêt de la mesure de l estriol salivaire dans la prédiction du risque de travail prématuré a été étudié. SalEST est une technique de laboratoire permettant de mesurer le taux d estriol salivaire. 26

29 Cette méthode n est guère satisfaisante. Par exemple, l ACOG ne recommande pas d utiliser le test d estriol salivaire pour le dépistage du travail prématuré, car il génère de nombreux faux positifs et pourrait donc engendrer des coûts significatifs et des interventions inutiles en termes de soin prénataux [71]. La valeur prédictive positive du test de détection de l estriol salivaire n est que d environ 20 % (sa valeur prédictive négative est d environ 98 %) [72]. En outre, si la mesure du taux d estriol salivaire fonctionne très bien pour la prédiction des naissances prématurées tardives, elle ne s avère pas particulièrement utile pour les naissances très prématurées [197]. Combinaison de marqueurs De nombreux marqueurs sont associés aux naissances prématurées. Toutefois, pris individuellement, peu présentent une valeur prédictive suffisante. Les données dont nous disposons aujourd hui tendent à suggérer qu il est peu probable de découvrir un marqueur prédictif unique pour la majorité des accouchements prématurés en raison de l étiologie multifactorielle de cette complication. La combinaison de marqueurs biochimiques appartenant à des domaines bien distincts peut considérablement améliorer le succès de la prédiction des naissances prématurées. La combinaison de marqueurs biochimiques, de la longueur du col et des antécédents obstétriques peut constituer un outil de dépistage efficace [163, 164] (Figure 8). Plusieurs études ont examiné les performances de combinaisons de marqueurs potentiels de prédiction des naissances prématurées. Dans plusieurs cas, ces performances ont été améliorées (Tableau 6.). Multipares Tous négatifs Nullipares 70 ffn+ 70 % risque CL < 25 mm Antécédent d'accouchement prématuré ffn+ et CL < 25 mm ffn+ et antécédent d'accouchement prématuré % risque Tous négatifs ffn + CL < 25 mm ffn + et CL < 25 mm semaines CL< 25 mm et antécédent d'accouchement prématuré Les trois semaines Figure 8. Risque de naissance prématurée spontanée à divers âges gestationnels pour plusieurs combinaisons de facteurs de risque chez les nullipares et les multipares. [164] 27

30 28 Femmes Évolution Test Se Sp VPP VPN Réf. (n) principale 102 Naissance prématurée < 35 semaines phigfbp-1 67,0 % 83,0 % 27,0 % 96,0 % [165] LC 30 mm 100,0 % 45,0 % 15,0 % 100,0 % phigfbp-1 + LC mm 75,0 % 74,0 % 23,0 % 97,0 % phigfbp-1 + LC < 20 mm 60,0 % 77,0 % 50,0 % 83,0 % 51 Naissance prématurée dans les 7 jours phigfbp-1 83,3 % 84,4 % 41,7 % 97,4 % [166] ffn 83,3 % 80,0 % 35,7 % 97,3 % LC < 20 mm 66,7 % 95,6 % 66,7 % 95,6 % LC < 25 mm 66,7 % 88,9 % 44,4 % 95,2 % phigfbp-1 + LC < 20 mm 80,0 % 97,3 % 80,0 % 97,3 % ffn + LC < 20 mm 80,0 % 97,2 % 80,0 % 97,2 % phigfbp-1 + LC < 25 mm 80,0 % 97,1 % 80,0 % 97,1 % ffn + LC < 25 mm 80,0 % 97,0 % 80,0 % 97,0 % 45 Naissance prématurée < 32 semaines 1 marqueur 92,7 % 65,9 % - - sur 5* +ve [164] 2 marqueurs sur 5* +ve 58,5 % 97,6 % marqueurs sur 5* +ve 19,5 % 100 % - - Sérum uniquement** 80,5 % 78,1 % Naissance prématurée < 37 semaines CRH 24 % [169] AFP 25 % AFP + CRH + Score des facteurs 37 % de risque 76 Naissance prématurée < 37 semaines LC 26 mm ,1 [176] ffn ,2 86,6 LC + ffn ,4 94,4 77 Naissance prématurée < 37 semaines IL-6 73 % 61 % - - [170] IL-8 64 % 55 % - - phigfbp-1 48 % 68 % - - LC < 29,3 mm 82 % 48 % - - IL-6 + IL-8 + indice du col 0,36 30 % 97 % - - IL-6 + IL-8 + indice du col 0,36 + phigfbp-1 10 % 98 % - - Tableau 6. Exemples de combinaisons de marqueurs de la prédiction des naissances prématureés. *marqueurs testés : ffn, LC, défensine, α-foetoprotéine (AFP), facteur de stimulation des colonies de granulocytes ** Sérum uniquement = résultat considéré positif si un des marqueurs sériques (défensine, α ou facteur de stimulation des colonies de granulocytes) est positif.

31 Futurs biomarqueurs potentiels Cytokines Des études se sont penchées sur l intérêt des cytokines en tant que biomarqueurs protéiques des accouchements prématurés imminents. Les cytokines sont des glycoprotéines de bas poids moléculaire. Elles sont des médiatrices de l activation des cellules immunitaires et coordonnent la production et la sécrétion d anticorps et d autres cytokines. Elles stimulent également les contractions utérines via la production de prostaglandines et entraîneraient une maturation prématurée du col et une RPM par la stimulation des métalloprotéinases [73]. L élévation du taux de cytokines pro-inflammatoires dans le sérum maternel et les liquides cervicovaginaux pendant une infection et avant la parturition a été décrite de manière complète. Les cytokines pro-inflammatoires telles qu IL-1β, IL-6, IL-8 et TNF-α protègent l hôte de l invasion de microorganismes [74]. Si cette réponse a des effets protecteurs, elle peut également être à l origine de lésions. C est pourquoi la cascade immunitaire pro-inflammatoire est régulée de manière stricte. La fin du processus inflammatoire et la guérison sont dues à l activité de cytokines anti-inflammatoires telles que les antagonistes des récepteurs à l interleukine. Un déséquilibre entre les réponses pro et anti-inflammatoire participe à la pathogénèse des infections liées aux naissances prématurées [75]. Les naissances prématurées sont associées à des taux élevés de cytokines IL-1, IL-6 et IL-8, même en l absence de signes d infection intra-utérine [51]. Métalloprotéinases matricielles Les métalloprotéinases matricielles (MMP) sont responsables du renouvellement et de la dégradation des protéines des tissus conjonctifs. Elles influent sur l activité de diverses cytokines et jouent donc un double rôle dans l activation et l inactivation du système inflammatoire. Les MMP jouent un rôle en tant qu enzymes protéolytiques dans le travail prématuré et la RPM, mais aussi dans la pré-éclampsie, le retard de croissance intra-utérin, les maladies pulmonaires chroniques, l entérocolite nécrosante, les hémorragies intraventriculaires, la leucomalacie périventriculaire kystique et la rétinopathie des prématurés [188]. MMP-9 participe à la dégradation de la couche basale et d autres composants de la matrice extracellulaire. Chez les humains, son taux augmente lors de la parturition [76]. La concentration sérique maternelle en MMP-9 augmente 24 h avant le début du travail. Une prédiction aussi tardive ne présente que peu d intérêt en termes de prévention, mais peut aider à comprendre les mécanismes des naissances prématurées [77]. De récentes études suggèrent que l augmentation du taux fœtal de MMP-9 serait liée à la RPM et différencie les fœtus avec RPM de ceux soumis à un travail prématuré avec des membranes intactes [46]. Des chercheurs se sont donc demandé si la RPM n était qu un accident ou si un fœtus malade pouvait déclencher une parturition avant terme en activant les mécanismes responsables de la rupture des membranes. L avantage téléologique de cette dernière possibilité résiderait dans la sortie rapide d un environnement hostile. La modification des concentrations des autres MMP (MMP-1, -2, -3, -7, -8, -12, -13 et -14) est également associée à des naissances prématurées. Les MMP sont impliquées dans les complications périnatales de la prématurité. Elles constituent donc des cibles potentielles d intervention thérapeutique [188]. 29

32 Relaxine La relaxine est une hormone collagénolytique qui entraîne une augmentation de la production de métalloprotéinases matricielles. Les patientes souffrant de RPM présentent une augmentation de l expression déciduale de la relaxine. La relaxine entraîne une hausse de l expression de MMP-1, MMP-3 et MMP-9. La relaxine locale pourrait donc activer une cascade enzymatique spécifique provoquant la dégradation des membranes [168]. Biomarqueurs liés au stress Des preuves empiriques basées sur des études prospectives de la population tendent à montrer que les bébés des femmes subissant un fort stress social ou psychologique au cours de leur grossesse courent un risque plus élevé que la moyenne de naître prématurément et de présenter un petit poids de naissance. On sait déjà que le stress entraîne des réponses d adaptation et notamment une stimulation de l axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HSS). Plusieurs études ont montré que des taux placentaires élevés de corticolibérine (CRH) sont liés aux naissances prématurées spontanées. Les réponses physiologiques engendrées par le stress peuvent donc contribuer à une évolution défavorable de la grossesse. Les résultats de certaines études suggèrent que le stress chronique est associé à une immunosuppression. Le stress et les infections maternels sont des facteurs de risque de naissance prématurée. Toutefois, la nature de la relation stress-système immunitaire n a été que peu étudiée dans le cadre de la grossesse humaine. Les femmes prédisposées à un accouchement prématuré spontané pourraient peut-être être identifiées uniquement à l aide de biomarqueurs liés au stress (CRH, cortisol et urocortine) prélevés dans le sang maternel en début de grossesse. L urocortine fait partie de la famille des CRH. D après des études récentes, sa mesure dans le plasma maternel suggère qu elle pourrait constituer un nouveau marqueur biochimique des naissances prématurées [78]. Endocannabinoïdes Les endocannabinoïdes sont des substances produites dans l organisme qui activent les récepteurs cannabinoïdes. L anandamide (N-arachidonoyléthanolamine) fut le premier endocannabinoïde découvert. Il a été démontré au cours de ces dernières années que des taux circulants élevés de ce cannabinoïde endogène, conséquence d une faible expression de l enzyme qui le métabolise, l hydrolase des amides d acides gras (FAAH), peuvent contribuer aux avortements spontanés [79]. Les endocannabinoïdes et l hydrolase des amides d acides gras signaleraient également l implantation et la poursuite de la grossesse. Des modifications anormales des sécrétions de l endomètre peuvent avoir des effets négatifs sur l évolution de la grossesse [80]. L exploration du rôle des endocannabinoïdes et des agents modulant leurs récepteurs pourrait se révéler très intéressante. 30

33 PAPP-A La protéine plasmatique A associée à la grossesse (PAPP-A) est une glycoprotéine sécrétée par les tissus trophoblastiques du placenta. Des taux de PAPP-A réduits peuvent être observés au cours du premier trimestre de la grossesse chez les femmes porteuses d un fœtus atteint de trisomie 21. Des taux maternels sériques réduits de PAPP-A sont associés, en l absence de caryotype anormal, à un risque accru de naissance prématurée ou très prématurée [200]. Des taux maternels sériques réduits de PAPP-A au cours du premier trimestre peuvent être le signe d une anomalie de l invasion trophoblastique au niveau de l interface fœto-maternelle. Cette anomalie peut entraîner un accouchement prématuré, particulièrement en cas de RPM [201]. sflt1, seng et PlGF La pré-éclampsie s accompagne d une élévation de la concentration sérique maternelle de facteurs angiogéniques tels que le récepteur VEGFR-1/Flt-1 (fms-like tyrosine kinase 1) soluble et l endogline soluble (seng) et des taux réduits de facteur de croissance placentaire (PIGF) libre. Une augmentation modérée des taux maternels de sflt1 et seng et une réduction du PlGF libre sont associées à des naissances prématurées [204]. Cellules fœtales et ADN fœtal acellulaire Chaque grossesse présente un certain degré de transfusion fœto-maternelle. L échange de cellules entre le fœtus et la mère a longtemps été associé à la pré-éclampsie. Des études conduites plus récemment ont montré que des modifications des cellules fœtales et des acides nucléiques fœtaux libres se produisent également lors d autres affections gravidiques, notamment le travail prématuré, le retard de croissance intra-utérin, l hyperemesis gravidarum ou même les grossesses en altitude. En théorie, toutes les affections acquises et héritées du père présentant une anomalie génétique connue peuvent être détectées dans le plasma maternel. Des études à faible échelle ont fait état de concentrations élevées d ADN fœtal libre dans le plasma maternel dans les cas de (menace de) travail prématuré, de pré-éclampsie et d aneuploïdie. Des études de grande ampleur sont nécessaires pour confirmer la valeur de ces résultats [202]. D après ces études, le travail prématuré ne serait associé qu à une diffusion élevée d acides nucléiques fœtaux acellulaires, sans augmentation de l échange cellulaire fœtomaternel [203]. 31

34 Polymorphisme génétique Des observations fiables corroborent l hypothèse de l influence des gènes sur le risque de naissance prématurée. De nombreuses études ont fait état d une corrélation entre les SNP (polymorphismes d un nucléotide simple) des gènes codant pour les cytokines responsables d une inflammation chez les femmes ayant accouché prématurément (Tableau 7). Cependant, la plupart des études ne sont pas suffisamment étendues pour établir des liens solides. Le polymorphisme des gènes TNF-α, IL-6 et IL-4 ainsi que celui d autres médiateurs inflammatoires ont été signalés. Les polymorphismes fœtaux ont également été évalués. Les études de gènes candidats peuvent être utilisées pour comprendre le rôle du polymorphisme de l ADN et la part de la prédisposition génétique dans le risque de maladie. L analyse des SNP pourrait permettre la mise au point d un dépistage avant la grossesse du risque de naissance prématurée. Outre le développement de dosages pour ces génotypes SNP, l analyse approfondie des mécanismes moléculaires à l origine des SNP associés aux naissances prématurées constitue un autre défi majeur. Gène candidat pour les Symbole Publications (Réf.) naissances prématurées Interleukine 1 α IL1A Annells 2004 [81] Interleukine 1 b IL1B Goepfert 2005 [82] Moore 2004 [83] Annells 2004 [81] Genc 2002 [84] Antagoniste du récepteur à l IL-1 IL-1RN Murtha 2006 [85] Kalish 2006 [86] Genc-2004 [87] Perni 2004 [88] Hao 2004 [89] Witkin 2003 [90] Kalish 2003 [91] Batron 2003 [92] Genc 2002 [84] Interleukine 4 IL4 Kalish 2004 [93] Annells 2004 [81] Interleukine 6 IL6 Menon 2006 [110] Goepfert 2005 [82] Simhan 2003 [112] 32

35 Gène candidat pour les Symbole Publications (Réf.) naissances prématurées Interleukine 10 IL10 Annells 2005 [101] Annells 2004 [81] Kalish 2004 [93] Facteur de nécrose tumorale-alpha TNFα Menon 2006 [110] Genc 2006 [111] Goepfert 2005 [82] Macones 2004 Kalish 2004 [93] Moore 2004 [83] Valdez 2004 [106] Annells 2004 [81] Amory 2004 [113] Chen 2003 [114] Aidoo 2001 [115] Roberts 1999 [116] Dizon-Townson 1997 [117] Wilson 1993 [118] Récepteur 1 du facteur de TNFRI nécrose tumorale et II TNRFII Menon 2006 [110] Récepteur toll-like-4 TLR4 Goepgert 2005 [82] Genc 2004 [87] Härtel 2004 [119] Nguyen 2004 [120] Ferrand 2002 [96] Lorenz 2002 [121] Arbour 2000 [122] Lectine liant le mannose MBL2 Annells 2005 [101] Annells 2004 [81] Protéine de choc thermique 70 Hsp 70 Kalish 2006 [86] Kalish 2004 [93] Protéine de choc thermique 47 Hsp 47 Wang 2006 [94] Métalloprotéinase matricielle-1 MMP1 Fujimoto 2002 [95] Métalloprotéinase matricielle-9 MMP9 Ferrand 2002 [96] Fas/ligand de Fas Fas (CD95, Fas/APO-1) Sziller 2006 [97] Fuks 2005 [98] 33

36 Gène candidat pour les Symbole Publications (Réf.) naissances prématurées Kalish 2005 [99] Sziller 2005 [100] Annells 2005 [101] CD14 CD14 Kalish 2006 [86] Récepteur adrénergique bêta 2 B2AR ADRB2 Landau 2002 [102] Corticolibérine CRH Baerwald 1996 [103] Protéine de liaison de la corticolibérine CRHBP Hao 2004 [89] Méthylènetétrahydrofolate MTHFR Engel 2006 [104] réductase Nurk 2004 [105] Valdez 2004 [106] Lauszus 2001 [107] Méthionine synthase MTR Engel 2006 [104] Méthionine synthase réductase MTRR Engel 2006 [104] Sérine hydroxy-méthyl-transférase cytosolique SHMT1 Engel 2006 [104] Facteur de croissance endothéliale VEGF Papazoglou 2004 [108] vasculaire Facteur V FV Hao 2004 [89] Oxyde nitrique synthétase inductible NOS2A Hao 2004 [89] Récepteur opiacé mu OPRM1 Hao 2004 [89] Enzyme de conversion de ACE Valdez 2004 [106] l angiotensine Cytochrome P450IA1 CYP1A1 Wang 2001 [109] Cytochrome P450IID6 CYP2D6 Wang 2001 [109] Cytochrome P450IID6 CYP2E1 Wang 2001 [109] Aldéhyde déshydrogénase 2 ALDH2 Wang 2001 [109] Nicotinamide quinone NQO1 Wang 2001 [109] oxidoréductase 1 Glutathion S-transférase thétâ 1 GSTT1 Wang 2001 [109] Glutathion S-transférase mu 1 GSTM1 Wang 2001 [109] Époxyde hydrolase EPHX Wang 2001 [109] Tableau 7. Études relatives à la corrélation entre polymorphisme génétique et naissances prématurées 34

37 Marqueurs cervico-vaginaux Une étude cas-témoins protéomique a identifié plusieurs protéines présentant une expression différentielle supérieure à ffn lors de la comparaison d un groupe asymptomatique à un groupe symptomatique. On trouve parmi ces protéines les calgranulines, les annexines, la protéine A7 S100 de fixation du calcium, la glycoprotéine acide α et le précurseur de l α-1 antitrypsine. Une meilleure caractérisation de ces marqueurs chez un plus grand nombre de sujets permettrait peut-être d établir un nouveau test de prédiction précoce et non invasif des naissances prématurées. [205] 35

38 Prévention Pendant de nombreuses années, la prévention des naissances prématurées était plus réactive que proactive et donnait des résultats mitigés. Un allongement de seulement quelques jours de la grossesse est associé à une amélioration significative de la survie. Retarder l accouchement pourrait réduire le taux de morbidité à long terme en facilitant la maturation des organes et des systèmes en développement. Les résultats relatifs au traitement de ces patientes sont contradictoires. Des recherches approfondies sont donc nécessaires dans ce domaine. Recommandations habituelles Alitement, hydratation et repos pelvien sont les recommandations standard données aux femmes à risque ou sous tocolytiques pour éviter un accouchement prématuré. Aucune de ces recommandations ne semble être efficace. [123] Monitoring à domicile La possibilité d utiliser le monitoring à domicile pour suivre de près l activité utérine et ainsi permettre une intervention rapide a été étudiée. L unité patient est légère et portable. Elle inclut un capteur (tocodynamomètre) et un dispositif d enregistrement, de stockage et de transmission des données relevées par ce capteur. Le médecin analyse les données et les symptômes donnés par la patiente, l informe de son état de santé et lui soumet des recommandations [234]. D après plusieurs études, le monitoring à domicile ne présente aucun avantage évident. [124] Cerclage Le cerclage du col constitue une intervention classique effectuée sur les femmes présentant des antécédents répétés d accouchements prématurés et d avortements au cours du second trimestre. Le cerclage du col est une procédure chirurgicale au cours de laquelle le col utérin est fermé par un fil tout au long de la grossesse. Ce concept a été introduit dès 1955 par Shirodkar [144], mais il s agit pourtant de l une des interventions chirurgicales obstétriques les plus controversées [145]. La fermeture du col aide à maintenir le bébé en développement dans l utérus jusqu à 37 ou 38 semaines de grossesse. Le col utérin correspond à la partie basse de l utérus. Il s étend jusque dans le vagin. Lors d une grossesse normale, il reste fermé jusqu au troisième trimestre. La suture est retirée lorsqu il est temps pour le bébé de naître. Le cerclage du col est très souvent utilisé pour empêcher un accouchement prématuré chez les femmes dont le col utérin est faible (incompétence cervicale). Une femme présentant une incompétence cervicale court un risque accru d accoucher prématurément, car son col risque de se raccourcir ou de s ouvrir trop tôt. Lorsque le col utérin est sain, il se 36

39 raccourcit et se dilate à la fin de la grossesse, lorsque le travail commence. En cas d incompétence, il se dilate sans travail. La femme peut accoucher sans ressentir de contractions. Il est notoirement difficile de diagnostiquer une incompétence cervicale. Il n existe aucun test de diagnostic objectif. Le diagnostic se fait généralement après l accouchement. Il existe cinq techniques de cerclage différentes. Elles sont soit vaginales, soit abdominales. Les deux plus courantes sont les techniques de McDonald et de Shirodkar. 1. Technique de McDonald 2. Technique de Shirodkar 3. Technique de Wurm (cerclage de Hefner) 4. Cerclage transabdominal 5. Technique de Lash Actuellement, trois catégories de patientes souffrant d incompétence cervicale peuvent être définies. Un cerclage prophylactique ou facultatif est effectué chez les femmes présentant des antécédents classiques d incompétence cervicale (deux avortements ou plus sans saignement au cours du second trimestre ou signes clairs de travail précédant un avortement). La seconde catégorie est le cerclage en urgence, effectué sur des femmes asymptomatiques pour lesquelles le toucher vaginal ou l examen échographique révèle un col court ou en entonnoir. La troisième catégorie comprend les femmes présentant des signes évidents de dilatation du col et un effacement significatif, mais pas de contractions utérines. Ces femmes doivent recevoir un cerclage d urgence obligatoire. [146] Le cerclage du col n est pas sans risques. Peu après la suture, certaines patientes se sont plaintes de douleurs abdominales, de saignements vaginaux, de RPM et de lésions de la vessie. Les complications tardives peuvent se présenter sous forme d infections, et notamment de chorioamnionites. En obstétrique, le cerclage du col est contre-indiqué en présence de contractions utérines, de RPM, de décès fœtal et de malformations congénitales létales. Bien que le cerclage du col soit une opération relativement courante, son efficacité n a pas encore été clairement démontrée. Il est probable qu il soit plus efficace chez les femmes à très fort risque d accouchement prématuré. En raison de son taux de complications relativement faible, le cerclage sera probablement toujours proposé aux femmes présentant une incompétence cervicale évidente. Certains médecins se basent sur la longueur du col mesurée à l échographie pour déterminer s il convient ou non de poser un cerclage du col. Il a été suggéré que des échographies du col répétées suivies de la pose d un cerclage seulement en cas de nécessité constitueraient une procédure raisonnable. En effet, la plupart des femmes auxquelles un cerclage a été posé n en ont pas réellement besoin [145, 147]. 37

40 Chez les femmes présentant peu de risques (d après leurs antécédents obstétriques) et un col utérin court (< 15 mm), le cerclage ne semble pas réduire le risque d accouchement prématuré. Ceci est probablement également dû au fait que chez ces femmes, les membranes fœtales sont visibles [148]. Les résultats des différentes études sont contradictoires quant à l efficacité du cerclage une fois le processus pathologique engagé et le raccourcissement du col observé. Il en est de même pour la détermination de la longueur du col à partir de laquelle intervenir. L efficacité du cerclage peut varier en fonction de la cause du caractère court du col utérin. D après Sakai et al., le cerclage ne présenterait aucun intérêt chez les femmes dont la concentration en IL-8 dans les sécrétions cervicales est élevée et dont le col utérin est court. Ces patientes souffrent peut-être d un processus inflammatoire ou d une infection. Le cerclage ne permet pas de résoudre ce problème et pourrait même l aggraver [149, 150]. D après ces résultats, le cerclage n est efficace que si le raccourcissement se produit sans inflammation. Il n est donc pas possible de déterminer les patientes pour lesquelles le cerclage présente un intérêt uniquement en fonction des antécédents obstétriques ou d une échographie du col. Il est plus probable que cette identification soit réalisable en combinant la mesure de la concentration en IL-8 des sécrétions cervicales, la mesure par échographie de la longueur du col et les antécédents obstétriques. Jusqu à ce qu une telle procédure de diagnostic soit mise en place, le cerclage doit être réservé aux patientes souffrant d une insuffisance anatomique [162]. Antibiotiques Les infections pourraient être l une des causes principales des accouchements prématurés. L utilisation d antibiotiques pour la prophylaxie prénatale du travail prématuré et de la rupture des membranes ainsi que pour la prévention des accouchements prématurés chez les femmes en travail prématuré est débattue depuis plus de 30 ans. Dans les études conduites jusqu ici, les antibiotiques utilisés (par exemple clindamycine, métronidazole et érythromycine), leurs posologies, leurs voies d administration ainsi que l âge gestationnel et le risque d accouchement prématuré des femmes concernées varient. Sans surprise, les résultats obtenus sont très hétérogènes. Environ un tiers de ces études suggèrent que les antibiotiques permettent de réduire le nombre de naissances prématurées. Au contraire, d autres études ont montré que chez certaines populations, l utilisation d antibiotiques est associée à une augmentation du nombre de naissances prématurées [126, 127]. Romero et al. ont suggéré que le travail prématuré est un syndrome complexe dans lequel de nombreux facteurs autres qu une infection peuvent être impliqués. Une stratégie préventive basée sur l administration d antibiotiques est donc destinée à échouer, voire à causer des problèmes, si elle part du principe qu une infection est la seule cause du travail prématuré [128]. Les naissances prématurées précoces sont souvent associées à une infection. La détection précoce d une flore anormale (même si elle redevient normale par la suite) est associée à un plus grand risque d évolution défavorable qu une détection tardive. C est pourquoi les médecins estiment aujourd hui que si des antibiotiques efficaces existent, ils doivent être utilisés dès le début de la grossesse, avant l apparition de dommages inflammatoires aux tissus fœto-maternels. 38

41 Une utilisation prophylactique des antibiotiques est plus susceptible de réussir si elle n est réalisée que chez les femmes courant un risque d accouchement prématuré en raison d une infection ou d une flore anormale, ou chez les femmes prédisposées au développement d une réponse inflammatoire nuisible face à une infection. [129] Le traitement par antibiotiques d une vaginose bactérienne peut-il prévenir ou retarder une naissance prématurée? Dans de nombreuses études, une vaginose bactérienne, symptomatique ou non, est associée à une évolution périnatale défavorable et en particulier à un risque accru de naissance prématurée. Il n est aujourd hui pas recommandé de traiter la vaginose bactérienne des femmes présentant peu de risques d accouchement prématuré. En outre, l efficacité de ce traitement chez les patientes à haut risque est sujette à débat. Progestérone La progestérone, hormone produite par la femme, a été utilisée pour empêcher les naissances prématurées. Le premier essai concernant l utilisation d agents progestatifs (dont la progestérone) pour la prévention des naissances prématurées chez les femmes à haut risque a été publié en 1970 par Papiernik. Le rôle exact de la progestérone dans la prévention des naissances prématurées est encore flou. Néanmoins, il a été démontré que cette hormone est responsable, par exemple, de la dormance in vitro du myomètre en inhibant les contractions de ce dernier et qu elle bloque les effets de l ocytocine en inhibant la formation de jonctions communicantes [130]. Les résultats accumulés jusqu aux années 90 étaient contradictoires et se basaient principalement sur des études dont le nombre de participants était insuffisant et les critères d éligibilité variables. Lorsque les essais randomisés et comparatifs avec placebo disponibles ont été analysés dans le cadre d une méta-analyse en 1989, aucune réduction du risque de naissance prématurée n a pu être confirmée [131]. D après une autre analyse s appuyant sur les mêmes études, mais utilisant des critères différents, la réduction du nombre de naissances prématurées est de 50 %, même si aucune réduction significative du nombre de décès ou de maladies n a pu être observée [132]. Grâce à deux études récentes conduites aux États-Unis [133] et au Brésil [134], la supplémentation en progestérone connaît un regain d intérêt. Ces deux études ont montré une réduction statistiquement significative de l incidence des naissances prématurées d environ 50 à 60 % chez les femmes présentant un antécédent d accouchement prématuré. Ces études ont utilisé des agents progestatifs et des voies d administration différents. Dans le cadre d un essai conduit par le NICHD (National Institute of Child Health and Human Development) aux États-Unis, on a procédé à une injection intramusculaire hebdomadaire de progestérone synthétique, le caproate de 17-alpha-hydroxyprogestérone (17P). Ces injections ont débuté avant 21 semaines de gestation. Dans l étude brésilienne, les patientes étaient traitées prophylactiquement par des suppositoires vaginaux de progestérone naturelle. Aucune des deux études n a montré de réduction de l incidence des naissances prématurées spontanées. Ces résultats suggèrent que la progestérone joue un rôle indirect en sensibilisant l utérus aux tocolytiques qui préviennent les naissances prématurées plutôt que le travail prématuré. 39

42 Le traitement par progestérone est aujourd hui considéré comme prometteur et économique pour les femmes courant un risque élevé d accouchements prématurés répétés. Bailit et Votruba (2007) ont conclu que traiter les femmes enceintes ayant un antécédent d accouchement prématuré avec le 17P permettrait de réaliser des économies substantielles qui dépasseraient le coût du traitement. D après leurs calculs, si toutes les femmes concernées étaient traitées, les coûts engendrés par les soins médicaux de leurs enfants tout au long de leur vie seraient réduits de plus de 2 milliards de dollars par an [136]. Plusieurs études ont été conduites récemment pour déterminer la formulation, la voie d administration, le programme et les indications les plus adaptés pour un traitement par progestérone (Tableau 8). Auteur [Réf.] Traitement Évolution Évolution Évolution Signification Femmes (n) principale dans le dans le statistique Critères groupe groupe traité contrôle Facchinetti (2007) [141] 55 femmes 17P IM Naissance 5/23 12/22 P < 0,05 Grossesses simples non prématurée (55 %) (22 %) délivrées après un épisode après de travail prématuré < 37 semaines Rouse (2007) [135] 661 femmes 17P IM Naissance 135/ /330 ns Grossesse gémellaire (250 mg) prématurée (42 %) (37 %) < 35 semaines Fonseca (2003) [134] 142 femmes Progestérone Naissance 2/72 13/70 P = 0,02 Grossesses simples naturelle prématurée (2,8 %) (18,6 %) avec un antécédent par voie < 34 semaines d accouchement prématuré vaginale. (100 mg) Meis (2003) [133] 463 femmes 17P IM Naissance 90/306 69/153 P < 0,05 Grossesses simples (250 mg) prématurée (29,4 %) (45 %) avec un antécédent < 37 semaines d accouchement prématuré Fonseca (2007) [66] 250 femmes Progestérone Naissance 24/125 43/125 P = 0,007 Grossesses simples/gémellaires naturelle prématurée (19,2 %) (34,4 %) à bas risque + par voie < 34 semaines Sans antécédent de cerclage, vaginale. de RPM ou de col utérin court (200 mg) O Brien (2007) 309 femmes Progestérone Modification LC courte P = 0,038 Grossesses simples, antécédent (90 mg) de la longueur signifid accouchement prématuré naturelle du col cativement raccourcissement de la LC par voie inférieure au deuxième trimestre vaginale par rapport au groupe placebo Tableau 8. Synthèse* d études récentes sur la progestérone. IM= intra musculaire, ns= non significatif + Randomisation incluant la progestérone uniquement si LC < 15 mm à > 20 semaines de gestation. *Merci aux Dr Manju Chandiramani et Rachel Tribe, King s College London, Royaume-Uni. 40

43 L effet de la supplémentation en composés de la progestérone n est pas le même chez l ensemble des femmes ayant déjà accouché prématurément, ce qui suggère que certains processus menant à l accouchement prématuré ne sont pas affectés par ce traitement. Par exemple, dans une étude menée sur des femmes présentant un col utérin court, le traitement à base de progestérone naturelle a permis de réduire le taux d accouchements prématurés précoces spontanés [66] alors que le 17P synthétique n a eu aucun effet sur les femmes enceintes de jumeaux [135]. Ces résultats suggèrent que l effet de la progestérone serait lié à la modulation de l inflammation ou de la maturation du col plutôt qu à la contractilité utérine [162]. L efficacité des agents progestatifs dans la réduction du risque de mortalité périnatale et néonatale reste encore incertaine. Il est essentiel de déterminer cette efficacité avant de pouvoir recommander ce traitement, car il existe toujours un risque d effets secondaires imprévus liés à l exposition du fœtus aux hormones ou à tout autre traitement médical. L American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) recommande de limiter la supplémentation en progestérone au cours de la grossesse aux femmes présentant un antécédent d accouchement prématuré spontané [140]. Innocuité du 17P synthétique et de la progestérone naturelle Dans les années 50 et 60, il était fréquent d administrer des progestatifs synthétiques aux femmes enceintes, notamment pour le traitement ou la prévention des avortements spontanés. Après la tragédie de la thalidomide dans les années 60, tous les médicaments furent suspectés de pouvoir entraîner des effets indésirables imprévus sur le développement fœtal. On a ainsi pensé que certains progestatifs étaient associés à la masculinisation et des malformations du fœtus [155, 156] et leur utilisation a soulevé de nombreuses inquiétudes. En réponse à ces inquiétudes, la FDA des États-Unis exigea l apposition d un avertissement sur tous les agents progestatifs. Celui-ci devait indiquer que la prise de ces médicaments au cours des quatre premiers mois de grossesse entraînait une augmentation du risque de malformation congénitale. Cet avertissement fut retiré en Une étude récente et complète de la littérature a de nouveau soulevé des inquiétudes quant à l innocuité du 17P synthétique dans la prévention des naissances prématurées. Elle a révélé la présence d un signal de toxicité embryo-fœtale associé au 17P dans les deux principaux essais cliniques effectués à ce jour, parmi lesquels figure l étude du NICHD [137, 133, 154]. Malgré l intérêt positif de l étude du NICHD pour la progestérone synthétique 17P, ses résultats signalaient que l utilisation de ce produit était associée à une augmentation du nombre d avortements spontanés et de morts fœtales tardives. Cette étude fut suivie d une étude de cohorte d une durée de 4 ans réalisée à la demande de la FDA. Cette étude, portant sur des enfants exposés in utero au 17P, n a pas permis d observer de différence entre les enfants exposés au 17P et ceux exposés au placebo. Une analyse rétrospective de Rebarber et al. réalisée en 2007 a mis l accent sur l importance de la poursuite du traitement à base de 17P. En effet, l arrêt précoce de la prise de 17P a été associé à une augmentation du risque d accouchement prématuré [138]. Rebarber a également établi un lien entre l utilisation du 17P pour la prévention des accouchements prématurés répétés et l augmentation du risque de diabète gestationnel [139]. Un autre problème posé par 41

44 le 17P réside dans sa préparation à base d huile de ricin (huile végétale extraite du ricin). La FDA a retiré aux laboratoires pharmaceutiques l autorisation de fabriquer de l huile de ricin, mais les préparations magistrales du 17P réalisées en officine peuvent encore utiliser cette huile. Certains chercheurs ont émis l hypothèse que l inclusion d huile de ricin dans la formulation du 17P ne serait pas bénéfique à la grossesse [155]. D après une étude de grande ampleur conduite en 2007 par le Fetal Medicine Foundation Second Trimester Screening Group, la progestérone naturelle semble être une alternative sûre. Aucun effet indésirable grave n a été associé à l administration vaginale de progestérone naturelle [66]. Problèmes non résolus du traitement par progestérone : 42 Quelle est la formulation optimale de la progestérone (synthétique ou naturelle)? Quelle est la voie d administration optimale (injections, administration vaginale)? L innocuité à long terme de ces médicaments a-t-elle été établie? Aucun médicament approuvé par la FDA n est indiqué pour la prévention des naissances prématurées. Supplémentation nutritive L état nutritionnel de la mère a un impact sur l évolution de la grossesse. Par exemple, des taux sériques réduits de folate, de fer ou de zinc au cours de la grossesse pourraient entraîner une augmentation du risque de naissance prématurée [142, 194, 195]. Malone et al (2007) ont associé la supplémentation en folate avant la grossesse à une réduction de 50 à 70 % de l incidence des naissances prématurées précoces [158]. En outre, une consommation réduite de fruits de mer est associée à des naissances prématurées [143]. D après une étude française, les diverses catégories de fruits de mer entraînent une évolution différente de la grossesse. La consommation de poisson serait associée à une gestation plus longue, alors que la consommation de coquillages réduirait la croissance fœtale [159]. Il est très probable que les huiles de poissons préviennent les naissances prématurées, particulièrement chez les femmes dont le régime alimentaire est pauvre en ces huiles et qui présentent un risque d accouchement prématuré. Toutefois, les recommandations relatives au dosage et à la fréquence des prises d oméga-3 ainsi qu au profilage des sujets nécessitent des recherches approfondies. La supplémentation nutritive permet à la mère de recevoir les substances que son régime alimentaire ne lui apporte pas. Le rôle de la supplémentation nutritive est moins clair chez les femmes dont le régime alimentaire est équilibré et fournit déjà l ensemble des nutriments, vitamines et minéraux nécessaires. Il existe de nombreux mécanismes potentiels par lesquels l état nutritionnel de la mère peut entraîner des naissances prématurées. Les femmes fines présentent un volume sanguin et un débit sanguin utérin réduits. Les femmes obèses sont plus susceptibles de présenter des anomalies congénitales et d accoucher prématurément [196]. En outre, les femmes obèses courant plus de risques de développer une pré-éclampsie ou un diabète, l accouchement prématuré provoqué est souvent indiqué dans ces cas.

45 Diagnostic et prise en charge Le mécanisme de la parturition humaine n est pas connu. En outre, il n est pas encore possible de prédire quand une femme entrera en travail à terme et encore moins prématurément. Une fois que la menace d accouchement prématuré est établie, les médecins peuvent essayer d arrêter ou d atténuer les contractions utérines à l aide de traitements tocolytiques. Toutefois, environ la moitié des femmes sous placebo n accouche pas dans la semaine suivant le début du traitement. En d autres termes, soit le diagnostic de menace d accouchement prématuré est incorrect, soit la menace est neutralisée naturellement et l utérus retourne à l état quiescent. Ces questions ne seront peut-être pas résolues tant que le mécanisme physiologique de la parturition ne sera pas compris dans son intégralité. Il n a pas été prouvé que les tocolytiques permettent de prolonger suffisamment la grossesse pour améliorer l évolution périnatale. Toutefois, certains médecins utilisent des tocolytiques pour gagner un peu de temps et permettre, par exemple, de transférer la mère dans un centre de soins tertiaire doté d installations obstétriques et néonatales de qualité ou bien d administrer des glucocorticoïdes pour améliorer la maturation pulmonaire du fœtus. Il convient néanmoins de souligner que de nombreuses menaces d accouchement prématuré sont en fait des fausses alertes et que certaines femmes sont traitées inutilement. Diagnostic Le diagnostic du travail prématuré est posé lorsqu une femme entre 22 et 37 semaines de gestation présente une activité utérine persistante (au moins une contraction toutes les 10 minutes ou plus fréquemment) et des modifications progressives du col utérin (dilatation supérieure à 2 cm, raccourcissement de plus de 80 %), avec ou sans rupture prématurée des membranes ou saignements vaginaux. Les recherches initiales incluent une évaluation du rythme cardiaque fœtal (cardiotocographie), un examen au spéculum ou un toucher vaginal (en fonction de l état des membranes) pour l examen du col et des frottis vaginaux profonds pour la microbiologie. L évaluation doit inclure les facteurs potentiels de prédisposition, par exemple anomalies fœtales, décollement placentaire et infection intra-utérine. La seule présence de contractions utérines ne doit pas automatiquement entraîner un diagnostic de menace d accouchement prématuré, car il est souvent difficile de distinguer une activation utérine entraînant l accouchement prématuré des contractions de Braxton Hicks, fréquentes lors des grossesses menées à terme. Le diagnostic doit s appuyer sur des modifications progressives du col utérin. Certaines patientes peuvent ne pas ressentir de contractions, mais présenter un col dilaté (dilatation silencieuse du col). Si la longueur du col est supérieure ou égale à 30 mm, il est peu probable que la femme présente une menace d accouchement prématuré, en particulier si le test de détection de fibronectine fœtale est négatif. En revanche, la présence de modifications progressives et avancées du col est un indicateur important d un véritable travail prématuré. Le risque d accouchement augmente avec la réduction de la longueur du col (< 25 mm), particulièrement en cas de dilatation «en entonnoir» du col utérin provoquée par l entrée des membranes fœtales dans le canal du col. [215] [216] 43

46 Il est essentiel de diagnostiquer correctement une RPM, car cette rupture influe sur la prise en charge du travail prématuré, même si l un et l autre ne sont pas toujours associés. Des pertes vaginales persistantes d un liquide clair permettent de poser un diagnostic dans un grand nombre de cas. Néanmoins, les pertes urinaires ou une production excessive de liquide vaginal peuvent être prises pour du liquide amniotique. Parfois, une incompétence cervicale peut entraîner des pertes de liquide clair sans véritable rupture des membranes. Les modifications du ph vaginal facilitent le diagnostic de rupture des membranes. Au cours de la grossesse, le ph vaginal est acide (4,5 ou moins), mais il devient alcalin en présence de liquide amniotique. Cependant, la présence de liquide séminal et de certaines infections vaginales augmente le ph et peut générer des faux positifs. Des pertes persistantes de liquide amniotique peuvent entraîner un oligoamnios (quantité insuffisante de liquide dans la cavité utérine). Certains médecins préconisent une amnio-infusion en cas de RPM précoce pour prévenir l hypoplasie pulmonaire fœtale consécutive à l oligoamnios. Tous les cas de RPM nécessitent une surveillance étroite, indépendante de l activité utérine, en raison du risque d infection vaginale ascendante. Les signes d infection (chorioamnionite clinique) incluent notamment une forte température ( 38,5 C), une tachycardie maternelle, une leucocytémie élevée, un utérus sensible et des pertes vaginales malodorantes. Il peut toutefois être difficile de déceler une infection subclinique. [217] Prise en charge Il est difficile d établir un diagnostic de travail prématuré avant que la dilatation du col ne soit avancée. En outre, il peut être nécessaire de procéder à plusieurs examens vaginaux pour confirmer la présence de modifications progressives du col. Cette étape est importante pour minimiser les traitements inutiles administrés aux femmes qui ne présentent pas de travail prématuré. Une fois le diagnostic confirmé, il est nécessaire d évaluer les bénéfices éventuels d une prolongation de la grossesse face aux risques d effets secondaires pour le fœtus ou la mère. Le facteur le plus important de la prise en charge du travail prématuré est l âge gestationnel. Après 34 semaines, la prolongation de la grossesse n offre aucun avantage mesurable pour le bébé et la plupart des médecins n essaieront pas d interrompre le travail. Entre 28 et 34 semaines, prolonger la grossesse permet de réduire significativement la morbidité périnatale. À moins de 28 semaines, gagner quelques semaines ou même quelques jours permet une réduction significative de la morbidité et de la mortalité périnatales. La prise en charge du travail prématuré à moins de 24 semaines de gestation est extrêmement difficile. Elle nécessite la prise en compte du risque de handicap grave à long terme des nourrissons survivants. Si la présence d un travail prématuré est confirmée par des contractions utérines persistantes, un effacement du col de plus de 80 % et une dilatation progressive du col atteignant 3 à 5 cm, la prise en charge consiste à aliter la patiente et à la rassurer. La famille doit être informée des risques. Il est possible d administrer des tocolytiques pour inhiber les contractions utérines et des corticostéroïdes pour faciliter la maturation pulmonaire (voir ci-dessous). À ce moment, il est important de contacter le pédiatre pour préparer les soins néonataux, ou s il 44

47 n est pas possible d administrer ces soins sur place, de décider du transport de la patiente vers un centre de soins tertiaire disposant des installations néonatales nécessaires. En l absence de RPM, l utilisation prophylactique d antibiotiques est déconseillée [218]. Si l épisode de travail prématuré est associé à une RPM et/ou en cas de signes de colonisation bactérienne, par exemple par des streptocoques B, l utilisation d antibiotiques est recommandée. Aucune étude n a permis de déterminer quels antibiotiques administrer en première intention. Certaines études déconseillent l utilisation d amoxicilline-acide clavulanique chez les femmes présentant un risque d accouchement prématuré en raison de son lien possible avec des complications néonatales telles que l entérocolite nécrosante [219]. Si les contractions utérines restent inhibées après 48 heures de traitement par des tocolytiques et qu aucune autre modification du col n est visible, il est possible d interrompre le traitement. La patiente pourra alors poursuivre sa grossesse et accoucher à terme ou connaître un nouvel épisode de travail prématuré qu il faudra traiter. Si les contractions persistent malgré le traitement (3 ou plus toutes les 10 minutes) et que le col utérin est entièrement effacé et présente une dilatation supérieure ou égale à 5 cm, la possibilité d interrompre le travail est minime. L objectif premier est alors de sécuriser l accouchement, tout en gardant à l esprit qu il peut intervenir très rapidement. Bien qu il soit préférable de procéder à un transfert vers un hôpital tertiaire, ce transfert est contre-indiqué en cas de risque d accouchement imminent [220]. Le fœtus prématuré réagit moins bien face à une asphyxie ou à un traumatisme à la naissance. Il convient donc de tout faire pour minimiser ces risques, particulièrement en cas de présentation du siège, plus fréquente lors d un travail prématuré. En cas de présentation céphalique, la voie basse est privilégiée. Dans le cas d une présentation du siège, ni la voie basse ni la césarienne ne présentent un avantage décisif [221]. Lors de la phase de dilatation, la surveillance fœtale doit inclure un enregistrement électronique du rythme cardiaque fœtal. Au besoin, un échantillon de sang fœtal est prélevé pour analyser ses gaz et son ph et ainsi diagnostiquer une éventuelle hypoxie. La péridurale constitue un antidouleur idéal lors du travail et de l accouchement, car elle évite le risque de dépression respiratoire induite par des médicaments systémiques chez le nouveau-né prématuré. Les recommandations générales données pour les accouchements par voie basse s appliquent aux accouchements prématurés, mais il est essentiel de minimiser les traumatismes. Les accouchements par ventouse doivent être évités, particulièrement chez les nourrissons très prématurés pour éviter le risque d hémorragie intracrânienne. Il n existe aucune différence dans les indications de la césarienne pour les accouchements prématurés et à terme. Toutefois, le segment utérin inférieur d un utérus avant terme est plus étroit que celui d un utérus à terme et la chirurgie est donc plus difficile. Il est important de minimiser le traumatisme pour le prématuré. Ainsi, il peut être nécessaire de procéder à une incision longitudinale et non transversale pour créer suffisamment d espace pour un accouchement sûr. Les complications chirurgicales des césariennes (lésions de la vessie, déchirures du ligament large) sont plus courantes après un accouchement prématuré qu après un accouchement à terme. 45

48 Idéalement, il conviendrait de faire appel à un néonatologiste avant l accouchement pour que les parents puissent être conseillés et impliqués dans les décisions de réanimation du bébé. Que l accouchement ait lieu par voie basse ou par césarienne, la présence d un néonatologiste expérimenté capable de prodiguer immédiatement des soins dans les meilleures conditions possibles est essentielle à la survie du nouveau-né. [222] Cerclage d urgence Le cerclage d urgence chez les femmes présentant un effacement et une dilatation du col avancés, mais pas de contractions (incompétence cervicale) doit être décidé au cas par cas et après mûre réflexion. Cette opération peut s avérer techniquement difficile et peut provoquer une rupture des membranes [223, 224]. Corticostéroïdes Les grands prématurés peuvent rencontrer des difficultés respiratoires (syndrome de détresse respiratoire). L administration d une seule cure de corticostéroïdes à une femme risquant d accoucher prématurément permet à son bébé de développer ses poumons plus rapidement. Toutefois, cet avantage ne dure pas plus de sept jours. L intérêt de la multiplication des cures prénatales de corticostéroïdes chez les femmes risquant toujours d accoucher prématurément après une première cure n a pas été démontré. D après Crowther et Harding, des doses prénatales répétées de corticostéroïdes réduisent la fréquence et la gravité des affections pulmonaires néonatales ainsi que le risque de développer une affection grave dans les premières semaines de la vie [160]. Toutefois, ces bénéfices s accompagnent dans une certaines mesure d une réduction du poids et du périmètre crânien à la naissance. En outre, il n existe pas encore suffisamment de données sur les risques et les avantages à long terme [160, 161]. Tocolytiques Les tocolytiques sont des médicaments utilisés pour inhiber le travail prématuré. Ils sont administrés pour gagner du temps et permettre l administration de corticostéroïdes qui accélèrent considérablement la maturation pulmonaire du fœtus, mais n ont pas d effet avant un ou deux jours. Les tocolytiques sont également administrés pour permettre de transférer la mère vers un centre de soins tertiaire. Retarder l accouchement pourrait réduire le taux de morbidité à long terme en facilitant la maturation des organes et des systèmes en développement. Les tocolytiques présentent des risques pour la mère et son fœtus. La nausée et les maux de tête sont des effets secondaires courants de ce traitement. Les bêta-agonistes et les inhibiteurs calciques peuvent provoquer des troubles du rythme cardiaque. 46

49 Les tocolytiques doivent donc être réservés aux femmes présentant un risque réel d accouchement prématuré et ne pas être administrés prophylactiquement aux femmes asymptomatiques ou dont les contractions ne sont pas de véritables contractions de travail. Divers types d agents sont utilisés. Leurs taux de succès et leurs effets secondaires varient. Le choix d un agent tocolytique pour le traitement du travail prématuré est basé sur l expérience du médecin et la disponibilité des divers agents. Tous ces médicaments prolongent la grossesse de plus de 48 heures. L utilisation de tocolytiques pour réduire le nombre d accouchements prématurés n a pas permis de réduire le taux global de naissances prématurées [125]. Bien que le traitement par tocolytiques soit devenu standard, aucun médicament n est approuvé par la FDA pour cet usage et aucun traitement spécifique ne se démarque des autres chez les médecins. Bêta-agonistes ritodrine, terbutaline, salbutamol, isoxuprine Inhibiteurs calciques nifédipine Inhibiteurs de la prostaglandine synthétase indométacine Producteurs d oxyde nitrique nitroglycérine Antagonistes des récepteurs de l ocytocine atosiban, barusiban Sulfate de magnésium Au milieu du 20 ème siècle, l alcool éthylique était souvent prescrit en tant que tocolytique. Toutefois, des études en double aveugle ont par la suite démontré son inefficacité. 47

50 Défis posés aux médecins Les naissances prématurées restent une cause majeure de mortalité néonatale et de handicap à long terme. Pour les médecins, le défi consiste à identifier les femmes à risque de sorte à éviter tout traitement inutile chez les femmes enceintes. En outre, l identification des femmes à très haut risque de travail prématuré permet de concevoir des études cliniques ciblant les femmes les plus susceptibles de tirer profit d une intervention. Le principal obstacle à la progression de la prise en charge du travail prématuré est la méconnaissance du mécanisme de la parturition. Il est nécessaire d identifier les processus endocriniens et biochimiques à l origine du déclenchement du travail. Une fois ces processus connus, il sera possible de déterminer si le travail prématuré constitue une accélération de ce même mécanisme naturel ou s il est provoqué par d autres voies physiopathologiques. Ces connaissances faciliteront également le traitement des complications du travail et amélioreront le taux de réussite de l induction du travail. Les très grands prématurés et les grands prématurés continueront à poser un vrai défi aux médecins. Il est nécessaire de procéder à de nouvelles recherches pour évaluer l impact à long terme des déficits sensoriels et des altérations du comportement associés aux naissances prématurées. Le consensus atteint par les experts en naissances prématurées peut être résumé comme suit [225] : 48 Il est essentiel de déterminer les processus physiologiques du travail normal à terme pour comprendre le travail prématuré. Pour ce faire, il convient de réaliser de nouvelles études portant sur la physiologie du myomètre humain et sur la maturation du col. Pour cela, de nouvelles recherches interdisciplinaires sont nécessaires, notamment des essais cliniques de qualité et correctement dimensionnés ciblant l évolution néonatale et du nourrisson. Davantage de recherches cliniques sont nécessaires pour : Évaluer les risques et les avantages de l administration répétée de corticostéroïdes Déterminer le moment optimal de l induction du travail chez les femmes présentant une RPM Les bénéfices et les risques de l administration de tocolytiques, de progestérone ou de tout autre traitement doivent être évalués par des essais randomisés comparatifs avec placebo. Les cibles pharmacologiques spécifiques à l utérus doivent être identifiées pour améliorer l efficacité des traitements et minimiser les effets secondaires de ces derniers. Le rôle joué par une colonisation bactérienne intra-utérine anormale dans le travail prématuré spontané doit être étudié plus en détail. Le rôle des cellules immunitaires intra-utérines et des médiateurs inflammatoires dans le travail spontané doit être défini. Le traitement de la RPM pourrait être amélioré par une meilleure compréhension des processus de réparation des membranes fœtales.

51 Conclusions Le dernier trimestre de la grossesse est indispensable à la maturation des poumons et d autres organes du fœtus afin de préparer ce dernier à la vie extrautérine. Si ce processus est interrompu par un accouchement précoce, les chances de survie du nouveau-né diminuent fortement [226]. Les naissances prématurées touchent les pays pauvres comme les pays riches, mais ces derniers bénéficient de soins néonataux de meilleure qualité. Malgré les avancées considérables de l obstétrique et de la néonatalogie, le taux de mortalité périnatale reste quasiment constant dans de nombreux pays depuis des décennies. Même dans les hôpitaux dans lesquels les taux de survie ont augmenté, la morbidité et les handicaps à court terme et à long terme des survivants restent importants, en particulier chez les très grands prématurés et les grands prématurés. Le taux élevé de handicaps neurosensoriels chez ces nourrissons constitue un problème sérieux et durable pour notre société [227]. Les recherches menées dans les domaines de la parturition humaine sont de grande qualité. Toutefois, elles sont le fait de groupes isolés et restent donc parcellaires. Les différents laboratoires doivent conjuguer leurs efforts pour contribuer de manière efficace au traitement du travail prématuré. Pour ce faire, il est nécessaire de conduire des études physiologiques et biochimiques classiques, mais aussi de suivre des approches génomiques et protéomiques plus modernes et de faire appel aux nouvelles techniques d imagerie, à l électromyographie, à la bio-ingénierie et aux nanotechnologies. En outre, l élaboration de nouveaux biomarqueurs, méthodes de diagnostic et médicaments ciblant l utérus doit être validée par des essais cliniques de conception et d ampleur appropriés, permettant d obtenir des résultats solides. [228, 229, 230] 49

52 Mesures à l échelle mondiale pour la prévention des naissances prématurées Exemples d efforts visant à réduire la fréquence toujours plus élevée des naissances prématurées March of Dimes ( États-Unis (fondée en 1938) March of Dimes est une association dont la mission est d améliorer la santé des bébés en prévenant les malformations congénitales, les naissances prématurées et la mortalité infantile. March of Dimes accomplit cette mission par le biais de programmes de recherche, de services communautaires et d opérations d éducation et de sensibilisation visant à sauver la vie des bébés. March of Dimes Prematurity Campaign est un programme de recherche, de prévention et de sensibilisation doté de plusieurs millions de dollars qui vise à aider les familles à améliorer la santé de leurs bébés (programme lancé le 30 janvier 2003). Objectifs de la campagne : Sensibiliser à la prématurité Réduire le taux de naissances prématurées March of Dimes a publié un kit d évaluation factuel du travail prématuré. L objectif de ce kit est de normaliser l évaluation et le diagnostic du travail prématuré chez les professionnels de la santé. EAPM, European Association of Perinatal Medicine ( Europe (fondée en 1968) L objectif de cette association est de rassembler des groupes et des personnes au sein d une association européenne pour promouvoir la médecine périnatale et ainsi une meilleure santé physique et mentale des femmes, des mères et de leurs enfants en Europe. Groupe d étude actuel : European Association of Perinatal Medicine-Study Group on «Preterm Birth» SMFM, Society for Materna-Fetal Medicine ( États-Unis (fondée en 1977) La Society for Maternal-Fetal Medicine est une association réunissant des obstétriciens et gynécologues qui disposent d une formation complémentaire en médecine materno-fœtale. Cette association organise un symposium annuel. Elle défend également une amélioration des politiques publiques et une augmentation des fonds et des opportunités dans le domaine de la médecine materno-fœtale. Des sub-spécialistes formés spécifiquement à la médecine materno-fœtale offrent des soins et des consultations pour la mère et son fœtus lors de grossesses difficiles. Exemples de types de patientes reçues par les sub-spécialistes en médecine materno-fœtale : Jumeaux, triplés ou plus Travail et accouchement prématurés répétés Rupture prématurée des membranes Avortements répétés 50

53 ACOG, American College of Obstetrics and Gynecology ( États-Unis (fondé en 1951) L American College of Obstetricians and Gynecologists est une association professionnelle américaine de docteurs en médecine spécialisés en obstétrique et en gynécologie. L ACOG combat les naissances prématurées par le biais de différentes actions : Éducation Recherche Consultations Directives et recommandations NANEA, North Atlantic Neuro-Epidemiology Alliances ( Danemark et États-Unis La NANEA est née de la collaboration scientifique de deux organismes : L université d Aarhus, au Danemark (AU) et les Centers for Disease Control and Prevention d Atlanta, aux États-Unis (CDC). Les principaux domaines de recherche actuels de la NANEA sont les suivants : Infirmité motrice cérébrale Accouchement prématuré Mode de vie au cours de la grossesse Autisme PREBIC Preterm Birth International Collaborative ( Internationale (fondée en 2004) L International PREterm BIrth Collaborative (PREBIC) a été fondée le 7 juin 2004 lors d un atelier portant sur les biomarqueurs et la naissance prématurée au Danemark. L objectif de cette association est de soutenir et d améliorer les communications entre les chercheurs et d établir des projets de recherche internationaux dans le domaine de la naissance prématurée. PGP, Preterm birth Genome Project International (fondé en 2007) Le consortium PGP inclut des chercheurs de 4 continents. Ces chercheurs travaillent ensemble à l identification des gènes prédisposant aux accouchements prématurés. Le comité de gestion PGP comprend des membres du PGP et de la PREBIC. Ce comité est présidé par un représentant de l OMS. L objectif de cette collaboration est d identifier les gènes prédisposant aux accouchements prématurés et aux autres évolutions défavorables de la grossesse associées à la naissance prématurée. Cet objectif sera atteint en combinant les ressources de divers groupes de recherche du monde entier. 51

54 SAFE, The Special Non-Invasive Advances in Fetal and Neonatal Evaluation Network ( Europe (fondé en 2004) Le consortium européen The Special Non-Invasive Advances in Fetal and Neonatal Evaluation Network a pour objectif de développer des méthodes de diagnostic non invasives. Le réseau SAFE a été mis en place pour une durée de 5 ans. Fondé par le sixième programme-cadre de l Union européenne, il dispose de 49 partenaires issus de 19 pays. L European Preterm Labour Group a été créé suite à des réunions scientifiques organisées par le SAFE pour renforcer la collaboration et communiquer sur la nécessité d investir les fonds dédiés à la recherche pour une meilleure compréhension de la parturition humaine et du travail prématuré. Action Medical Research ( Royaume-Uni (fondé en 2003) Organisation caritative nationale indépendante s appuyant sur des bénévoles. Action Medical Research finance actuellement 68 projets de recherche de qualité, pour un investissement total de 7 millions de livres sterling. Touching Tiny Lives est le nom de la campagne d Action Medical Research visant à souligner le besoin urgent de réaliser des recherches pour soigner les bébés malades et vulnérables. L objectif de la campagne est de lever trois millions de livres sterling pour financer des recherches cruciales visant à prévenir les naissances prématurées et les complications potentiellement létales de la grossesse. Tommy s the Baby Charity ( Royaume-Uni (fondé en 1992) Première organisation caritative en faveur des bébés du Royaume-Uni dont l objectif est de financer la recherche médicale et de fournir des informations sur la grossesse. Tommy s souhaite sauver la vie de nourrissons en finançant la recherche sur les causes des avortements spontanés, les naissances prématurées et les morts fœtales tardives et leur prévention ainsi qu en fournissant des informations dans ces domaines. L objectif est de réduire de moitié le nombre de décès anténataux et périnataux d ici à CPN, BILBO, Canadian Neonatal Network, projet Birth before 29 weeks ( Canada (fondé en 2003) Le CPN se compose de chercheurs canadiens collaborant dans le domaine des soins périnataux. BILBO va concevoir une base de données nationale normalisée des grossesses présentant un grand risque de naissance prématurée entre 22 et 38 semaines ou plus. Ces réseaux permettent aux chercheurs de collaborer sur des projets d envergure nationale. GAPPS, The Global Alliance for the Prevention of Prematurity and Stillbirth (gappsseattle.org) États-Unis Basé au Children s Hospital de Seattle. Directeur Craig Rubens, MD, PhD. Le GAPPS est constitué d une équipe internationale de chercheurs dans le domaine de la santé pédiatrique et maternelle dont l objectif est de résoudre les problèmes posés par les naissances prématurées et les morts fœtales tardives à l échelle mondiale. 52

55 Glossaire et abréviations A Affection complexe Affection causée par l interaction de plusieurs gènes ou par une combinaison de facteurs de risque génétiques et environnementaux. Alloantigène Antigène existant sous des formes alternatives (alléliques) chez une espèce. Il entraîne donc une réponse immunitaire lorsqu une forme est transférée à des membres de l espèce qui ne la possèdent pas. American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) Association professionnelle américaine de docteurs en médecine spécialisés en obstétrique et en gynécologie. Amnio-infusion Injection de liquide dans la cavité utérine pendant la grossesse, avant l accouchement. Antigène Toute substance entraînant la production d anticorps par le système immunitaire. Un antigène peut être une substance étrangère provenant de l environnement, comme des produits chimiques, des bactéries, des virus ou du pollen. Il peut également se former dans l organisme, comme dans le cas des toxines bactériennes ou des cellules des tissus. Apnée Terme technique désignant la suspension de la respiration externe. Lors d une apnée, les muscles de la respiration ne bougent pas et le volume initial des poumons reste constant. Appendicite Affection caractérisée par une inflammation de l appendice. Si les cas bénins peuvent guérir spontanément, la plupart nécessitent le retrait de l appendice inflammé. Artère spiralée Artères en forme de tire-bouchon présentes dans l endomètre avant les menstruations ou avant une grossesse. Axe hypothalamo-hypophysosurrénalien (HSS) Système neuroendocrinien comprenant l hypothalamus, l hypophyse et les glandes surrénales. Ce système de communication complexe est responsable de la gestion efficace du stress et régule divers processus de l organisme, notamment la digestion, le système immunitaire, l humeur et la sexualité ainsi que l utilisation d énergie en régulant la production de cortisol, de neurotransmetteurs et d hormones clés. B Bactériémie Présence de bactéries dans le sang. Bactériurie Présence de bactéries dans les urines. C Caduque Terme désignant la muqueuse utérine (endomètre) pendant une grossesse. Elle forme la partie maternelle du placenta. Cerclage du col Procédure chirurgicale au cours de laquelle le col utérin est fermé par un fil tout au long de la grossesse. Il permet de traiter l incompétence cervicale, c est-à-dire lorsque le col utérin est légèrement ouvert. Cette situation présente un risque d avortement spontané ou d accouchement prématuré, car le col peut ne pas rester fermé tout au long de la grossesse. Césarienne Opération chirurgicale permettant d extraire le bébé. Le bébé est retiré par l abdomen de la mère. La plupart des césariennes sont effectuées lors de problèmes imprévus au moment de l accouchement. Chlamydia Infection sexuellement transmissible (IST) courante causée par une bactérie, Chlamydia trachomatis. 53

56 Chorioamnionite Infection des membranes (tissus placentaires) et du liquide amniotique. Chorion Membrane fœtale externe L amnios est la membrane interne. Ces deux membranes entourent l embryon. Coagulopathie Terme médical désignant une anomalie du mécanisme de coagulation du sang. Col utérin L extrémité inférieure étroite de l utérus où se dernier rejoint l extrémité supérieure du vagin. Contractions de Braxton Hicks Contractions utérines sporadiques, également connues sous le nom de «faux travail» ou «contractions d entraînement». Corticolibérine (CRH) Hormone polypeptidique et neurotransmetteur impliqué dans la réponse au stress. Corticostéroïdes Hormones administrées pour accélérer la maturation pulmonaire du fœtus et traiter l arthrite ou d autres affections. Cortisol Corticostéroïde produit par le corticosurrénale (dans la glande surrénale). Hormone cruciale souvent nommée «hormone du stress» en raison de son rôle dans la réponse au stress. Critère démographique Les critères démographiques font référence à une population spécifique. Les critères démographiques courants incluent l origine ethnique, l âge, le revenu, les handicaps, la mobilité, le niveau d éducation et la situation professionnelle. Cytokines Groupe de protéines et de peptides servant de signaux aux organismes. Ces signaux chimiques sont similaires aux hormones et aux neurotransmetteurs et sont utilisés pour permettre aux cellules de communiquer entre elles. Les cytokines sont appelées lymphokines, interleukines et chemokines suivant leur fonction présumée, leur cellule de sécrétion ou leur cible d action. Cytokines pro-inflammatoires Cytokines participant à l amplification des réactions inflammatoires. IL-1, IL-6, TNF-a et TGF-b en font partie. D Décollement placentaire Séparation du placenta de la paroi utérine. Dystonie transitoire Anomalie de la tonicité musculaire souvent présente chez les enfants de moins d un an nés prématurément. Elle peut présenter les mêmes symptômes que l infirmité cérébrale. E Échographie Test faisant appel aux ultrasons pour examiner des structures internes. Au cours de la grossesse, elle permet d examiner le fœtus. L échographie endovaginale permet de mesurer la longueur du col. Échographie endovaginale Échographie au cours de laquelle une sonde est introduite dans le vagin. Endocannabinoïdes Substances produites dans l organisme qui activent les récepteurs cannabinoïdes. Endotoxines Composés toxiques naturels que l on trouve dans les agents pathogènes tels que les bactéries. Les endotoxines ne sont pas sécrétées par des bactéries vivantes. Ce sont des composants structurels des bactéries, libérés principalement lors de la lyse de ces dernières. Entérocolite nécrosante (EN) Affection touchant principalement les prématurés au cours de laquelle certaines parties des intestins se nécrosent (mort des tissus). Estriol (E3) L un des trois estrogènes principaux produits par l organisme humain. Il n est produit en quantité significative que lors de la grossesse, car il est sécrété par le placenta. Étiologie Étude des causes d une maladie. Extrême petit poids de naissance Nourrisson pesant moins de g à la naissance, quel que soit son âge gestationnel. 54

57 F Facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF) Facteur de croissance sanguin qui stimule la moelle osseuse pour produire davantage de leucocytes combattant les infections (neutrophiles). Fibronectine fœtale (ffn) Glycoprotéine extracellulaire qui agirait comme une substance adhésive, une «colle à tissus», entre les membranes et la paroi utérine. Fœtus Bébé se développant dans l utérus d une femme. Folate Forme soluble dans l eau de la vitamine B. Le folate se trouve naturellement dans les aliments (par exemple, légumes à feuilles tels que les épinards, haricots secs et pois). Le folate est nécessaire à la production et à la survie des nouvelles cellules. Il est particulièrement important lors des périodes de division et de croissance rapides des cellules, chez les nourrissons et les femmes enceintes par exemple. Le folate est nécessaire à la création de l ADN et de l ARN. Il permet d éviter les mutations de l ADN pouvant entraîner un cancer. H Hémorragie ante partum Saignement vaginal ayant lieu au cours de la grossesse. Hémorragie intraventriculaire (HIV) Saignement à l intérieur ou autour des ventricules, espaces du cerveau contenant le liquide cérébrospinal. Les hémorragies intraventriculaires se rencontrent le plus souvent chez les prématurés, particulièrement ceux présentant un très petit poids de naissance. Toute hémorragie cérébrale peut entraîner une pression sur les neurones et les endommager. Des dommages importants à ces cellules peuvent entraîner des lésions cérébrales. Hormone adrénocorticotrope (ACTH ou corticotropine) Hormone polypeptidique produite et sécrétée par l hypophyse. Elle influe de manière importante sur l axe hypothalamo-hypophysosurrénalien. Hydramnios Excès de liquide amniotique dans l amnios. Hyperemesis gravidarum Affection rare caractérisée par des nausées et des vomissements graves et persistants lors de la grossesse. Elle peut nécessiter une hospitalisation. I Provoqué = «intentionnel» Dans le contexte des naissances prématurées, signifie que le médecin décide que le bébé doit naître prématurément en raison de graves complications maternelles ou fœtales. Infections systémiques Invasion de la circulation sanguine par des microorganismes virulents (bactéries, virus ou champignons) à partir d un point central d infection et accompagnée d une maladie systémique aigüe. Infirmité cérébrale (IC) Affections neurologiques du nourrisson ou du jeune enfant. Elles dégradent de manière permanente les mouvements du corps et la coordination des muscles, mais n évoluent pas. Insuffisance/incompétence cervicale Col utérin faible qui prédispose une femme aux avortements au cours du deuxième trimestre ou à un accouchement prématuré en s ouvrant trop tôt. Interleukines (IL) Cytokines agissant spécifiquement comme médiateurs entre les leucocytes. J Jonction communicante Canaux intercellulaires qui permettent aux ions et aux petites molécules de passer de cellule en cellule. À l approche de l accouchement, les jonctions communicantes liant les cellules du muscle lisse de l utérus permettent le début de contractions puissantes et coordonnées. 55

58 L Leucomalacie périventriculaire (LPV) Affection caractérisée par la nécrose de la substance blanche proche des ventricules cérébraux. Cette nécrose est due à un ramollissement des tissus du cerveau. Elle concerne les fœtus comme les nouveau-nés. Les prématurés sont les plus touchés. Liquide amniotique Liquide clair jaunâtre qui enveloppe le fœtus au cours de la grossesse. Il est contenu dans l amnios. Longueur du col (LC) La longueur du col utérin est une mesure inversement proportionnelle au risque de travail prématuré. Elle est mesurée manuellement ou par échographie endovaginale pour une plus grande fiabilité. M Maturation du col Processus complexe au cours duquel le col utérin se ramollit et se distend, ce qui entraîne son effacement et sa dilatation partiels. Membranes fœtales Couches minces de tissus qui entourent l embryon ou le fœtus et lui permettent de se nourrir, de respirer, d excréter et d être protégé. Elles se composent de la vésicule vitelline, de l allantoïde, de l amnios et du chorion. Métalloprotéinases matricielles (MMP) Membre d un groupe d enzymes capables de briser des protéines, telles que le collagène, se trouvant généralement dans les espaces intercellulaires des tissus (c.-à-d. des protéines matricielles extracellulaires). Ces enzymes sont appelées métalloprotéinases, car elles ont besoin d atomes de calcium ou de zinc pour fonctionner correctement. Les métalloprotéinases matricielles participent à la guérison des blessures, à l angiogénèse et à la métastase des cellules tumorales. Monitoring à domicile Appareil utilisé à domicile pour surveiller les contractions utérines d une femme enceinte et détecter un éventuel travail prématuré. 56 Mucinase Enzyme qui agit sur les mucines (glycoprotéines présentes dans les sécrétions des membranes des muqueuses). Myomètre Couche intermédiaire de la paroi utérine constituée de cellules du muscle lisse et soutenant les tissus du stroma et les tissus vasculaires. N Naissance prématurée Naissance avant 37 semaines complètes de grossesse. O Ocytocine Hormone jouant également le rôle de neurotransmetteur dans le cerveau. Chez les femmes, elle est sécrétée en grande quantité après la distension du col utérin et du vagin pendant le travail et après la stimulation des tétons. Elle facilite ainsi la naissance et l allaitement. Oligoamnios Présence insuffisante de liquide dans la cavité utérine. P Parodontopathies = «maladie de la gencive» Infection bactérienne chronique qui affecte les gencives et les os soutenant les dents. Elles entraînent des naissances prématurées. Persistance du canal artériel (PCA) Anomalie cardiaque congénitale dans laquelle le canal artériel du bébé ne se ferme pas après la naissance. Petit poids de naissance Nourrisson pesant moins de grammes à la naissance, quel que soit son âge gestationnel. Petit pour l âge gestationnel (SGA) Nouveau-né dont le poids est inférieur à la normale de la population. Il correspond à un poids inférieur au dixième percentile pour l âge gestationnel. Phospholipase Enzyme catalysant l hydrolyse d un phospholipide.

59 Pneumonie Inflammation des poumons. Polymorphisme génétique Différence de la séquence ADN parmi des individus, des groupes ou des populations. Pré-éclampsie Affection se développant au cours de la grossesse. Elle est caractérisée par une augmentation de la pression artérielle et du taux de protéines dans les urines. Procréation médicale assistée (PMA) Tous les traitements de la fertilité impliquant la manipulation d ovules et de sperme. Progestatif Substance naturelle ou synthétique qui reproduit certaines ou l intégralité des actions de la progestérone. Progestérone Hormone produite dans les ovaires qui stimule la croissance de l endomètre. La réduction du taux de progestérone entraîne le début des menstruations. Prostaglandine L une des nombreuses substances similaires aux hormones qui participent à un grand nombre de fonctions de l organisme, telles que la contraction et la relaxation du muscle lisse, la dilatation et le rétrécissement des vaisseaux sanguins, le contrôle de la pression sanguine et la modulation de l inflammation. Les prostaglandines sont issues d une substance chimique nommée acide arachidonique. Protéase Enzyme digérant les protéines. Protéine 1 de liaison des facteurs de croissance insulinomimétiques, forme phosphorylée Protéine transportant le facteur de croissance analogue de l insuline 1. Lors d une grossesse, les IGF et leurs protéines de liaison (IGFBP) jouent un rôle important dans la croissance des tissus maternels et fœtaux. La protéine isoforme fortement phosphorylée (phigfbp-1) est produite par la caduque. Il s agit d un indicateur de la présence de lésions des tissus au niveau de l interface choriodéciduale chez les femmes enceintes et d un risque accru de complications infectieuses, telles que la vaginose bactérienne. Pyélonéphrite Infection ascendante du tractus urinaire qui a atteint le pyélon (pelvis) du rein. R Retard de croissance intra-utérin (RCIU) Croissance anormale du fœtus. Il est causé par de nombreux facteurs qui inhibent la croissance du fœtus. Rétinopathie Terme général faisant référence à certaines formes de lésions non inflammatoires de l œil. La prématurité constitue l une des principales causes de rétinopathie. Rupture prématuré des membranes (RPM) Rupture des membranes fœtales avant 37 semaines de gestation. Entraîne souvent une naissance prématurée. S Score de Bishop Système d évaluation utilisé pour déterminer s il est nécessaire de provoquer le travail. Il est également utilisé pour évaluer le risque de naissance prématurée. Sepsie Infection du sang. SNP (Single nucleotide polymorphism) (prononcé snip) Variation de la séquence ADN se produisant lorsqu un seul nucléotide - A, T, C ou G du génome diffère entre les membres d une espèce ou entre deux chromosomes d une même paire chez un individu. Syndrome de détresse respiratoire (SDR) Syndrome causé chez les prématurés par une production insuffisante de surfactants et une immaturité structurelle des poumons. Syndrome inflammatoire fœtal (SDR) Affection caractérisée par une inflammation systémique du fœtus et une augmentation de son taux sérique d interleukine-6. Le SDR est associé à un accouchement prématuré imminent. 57

60 T Thrombine Enzyme responsable de la transformation du fibrinogène en fibrine. La thrombine est donc un élément clé de la coagulation. Tocolytique Traitement permettant d éliminer ou de ralentir le travail prématuré. Toucher Examen faisant appel aux doigts. Travail prématuré Travail (contractions régulières et maturation du col) débutant avant 37 semaines complètes de gestation, avec des membranes fœtales intactes. Très petit poids de naissance Nourrisson pesant moins de grammes à la naissance, quel que soit son âge gestationnel. U Urocortine Fait partie au même titre que l urocortine II de la famille des corticolibérines (CRH), neuropeptides permettant de réguler les réponses au stress. Utérotonine Entraîne des contractions utérines (par exemple, ocytocine et prostaglandines). V Vaginose bactérienne (VB) Affection généralement asymptomatique par laquelle les lactobacilles vaginaux normaux sont remplacés par une flore mixte riche en bactéries anaérobies. Valeur prédictive négative (VPN) Probabilité qu une personne ne souffre pas de l affection cible lorsque le résultat du test est négatif. Valeur prédictive positive (VPP) Probabilité qu une personne souffre de l affection cible lorsque le résultat du test est positif. Ventouse Dispositif d aspiration permettant de faciliter l expulsion du bébé lorsque le travail n a pas progressé de manière satisfaisante. 58

61 Références 1. Marlow N, Wolke D, Bracewell M, Samara M. Neurologic and developmental disability at six years of age after extremely preterm birth. N Engl J Med 2005;352: Veen S, Ens-Dokkum M, Schreuder A, Verloove-Vanhoric S, Brand R, Ruys J. Impairments, disabilities and handicaps of very preterm and very low birth weight infants at five years of age: the collaborative project on preterm and small for gestational age infants (POPS) in the Netherlands Lancet 1991;338: Di RenzoG, Roura L and the European association of perinatal medicine study on preterm birth. Guidelines for the management of spontaneous preterm labor. J. Perinat Med. 2006, 34; Hollier LM. Preventing preterm birth: what works, what doesn t. Obstet Gynecol Surv Feb;60(2): Villar J, Ezcurra EJ, Gurtner De La Fuenta V, Campodonica I: Preterm delivery syndrome: the unmet need. In New perspective for the effective treatment of preterm labour-an international Consensus. Keirse MJ (Ed.), Research and Clinical forums, Wells Medical Turnbridge Wellsm UK, 1994; 16: Martin JA. United States vital statistics and the measurement of gestational age. Paediatr Perinat Epidemiol Sep;21 Suppl 2: Joseph K. S., MD, PhD, Ling Huang, MD, MSc, Shiliang Liu, MB, PhD, Cande V. Ananth, PhD, MPH, Alexander C. Allen, MD, Reg Sauve, MD, MPH, Michael S. Kramer: Reconciling the High Rates of Preterm and Postterm Birth in the United States. Obstetrics & Gynecology 2007;109: The Information Centre. NHS Maternity Statistics, EURO-PERISTAT Stakes taulukko_synnyttajat2006ennakko.pdf. 11. Morken, Nils-Halvdan; Källen, Karin; Hagberg, Henrik; Jacobsson, Bo. Preterm birth in Sweden : Rate, subgroups, and effect of changing patterns in multiple births, maternal age, and smoking. Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica, Volume 84, Number 6, June 2005, pp (8). 12. Medical Birth Registry of Norway. Preterm births: Norway Osman Nafissa Bique, Kenneth Challis, Manuel Cotiro, Gunnar Nordahl, Staffan Bergstrom: Maternal and Fetal Characteristics in an Obstetric Cohort in Mozambique. African Journal of Reproductive Health/ La Revue Africaine de la Santé Reproductive, Vol. 4, No. 1 (Apr., 2000), pp Anderson RN, Smith BL. Deaths: leading causes for Natl Vital Stat Rep 2003; Tomashek KM, Shapiro-Mendoza CK, Davidoff MJ, Petrini JR.. Differences in mortality between late-preterm and term singleton infants in the United States, J Pediatr Nov;151(5):450-6, 456.e1. Epub 2007 Jul

62 16. Rich-Edwards JW, Stampfer MJ, Manson JE, Rosner B, Hankinson SE, Colditz GA, Willett WC, Hennekens CH. Birth weight and risk of cardiovascular disease in a cohort of women followed up since BMJ Aug 16;315(7105): Spong CY. Prediction and prevention of recurrent spontaneous preterm birth.obstet Gynecol Aug;110(2 Pt 1): Review. 18. Lindström K, Winbladh B, Haglund B, Hjern A. Preterm infants as young adults: a Swedish national cohort study. Pediatrics Jul;120(1): Michael G Ross, updated May 31, Mercer BM. Preterm premature rupture of the membranes. Obstet Gynecol 2003;101: Iams JD, Creasy RK. Preterm labor and delivery, Chapter 34. In: Maternal-Fetal Medicine: Principles and Practice, 5th ed., Russell RB, et al, March of dimes, Pediatrics Jul;120(1):e1-9). 23. Massett HA, Greenup M, Ryan CE, et al. Public perceptions about prematurity: a national survey. Am J Prev Med 2003;24: Goldenberg RL, Hauth JC, Andrwes WW, Intrauterine infections and preterm delivery. N Engl J Med 2000;342: Lang JM, Leiberman E, Cohen A. A comparison of risk factors for preterm labor and small for gestational age birth. Epidemiology 1966;7: Thomsen AC, Morup L, Hansen KB, Antibiotic elimination of group-b streptococci in urine in prevention of preterm labor. Lancet 1987;1: Romero R, Oyazum E, Mazor M, Sitori M, Hobbins JC, Bracken M. Meta analysis of the relationship between asymptomatic bacteriuria and preterm delivery/low birth weight. Obstet Gynecol 1989;75: Andrews WW, Goldenberg RL, Mercer B, Iams J, Meis P, Moawad A et. Al. The preterm Prediction Study: Association odf second-trimester genitourinary Chlamydia infection with subsequent spontaneous preterm birth: Am J Obstet Gynecol 2000;183: Romero R, Mazor M: Infection and preterm labor. Clin Obstet Gynecol. 1988;31: Reedy N. Born too soon: The Continuing Challenge of preterm labor and birth in the united states. J Midwifery & Women s health. 2007;52: Andrews WW, Goldenberg RL,Hauth JC. Preterm labor:emerging role of genital trackt infection. Infect Agents Dis 1995;4: Gibbs RS, Romero MD, Hillier SL, Eschenbach DA, Sweet RL. A review of premature birth and subclinical infection. Am J Obstet Gynecol 1992:166: Keelan JA, Blumenstein M, Helliwell RJ, Sato TA, Marvin KW, Mitchell MD. Cytokines, prostaglandins and parturition a review. Placenta Apr;24 Suppl A:S

63 34. McGregor JA, French JJ, Jones W, et al. Bacterial vaginosis is associated with prematurity and vaginal fluid mucinase and sialidase: results of controlled trial of topical clindamycin cream. Am J Obst Gynecol 1994;170: Vidaeff A, Ramin S: From Concept to practice: The recent History of Preterm delivery Prevention, Part II: Subclinical infection and hormonal effects. Am J Perinatology 2006: Vol 23 Number Oliver R, Lamont R: The role of cytokines in spontaneous preterm labour and preterm birth. Proggress in obstetrics and Gynecology; ; Genco RJ: Host responses in periodontal diseases: current concepts. J periodontal 63 (1992) Boggess KA: Patophysiology of preterm birth: emerging concepts of maternal infection: Clin Perinatol 32 (2005) Moore S, Ide M, Wilson RF. Coward PY, Borkowska E, Baylis R, et al. Periodontal health of London women during early pregnancy. Br Dent J 191 (2001) Boggess KA, Moss K, Madianos P, Murtha AP, Beck J, Offenbacher S. Fetal immune response to oral pathogens and risk of preterm birth. Am J Obstet Gynecol. 193 (2005) Mellor A, Dunn H. Immunology at the maternal-fetal interface:lesson for T cell tolerance and suppression. Annual Reviews in Immunology, 2000;18: Baud O, Emilie D, Pelletier E, Lacaze-Masmonteil T, Zupan V, Fernandez H, Dehan M, Frydman R, Ville Y Amniotic fluid concentrations of interleukin-1b, interleukin-6 and TNF-α in chorioamnionitis before 32 weeks of gestation: histological associations and neonatal outcome. British Journal of Obstetrics and Gynaecology 106: Wu Y W, Colford J M Chorioamnionitis as a risk factor for cerebral palsy: a meta-analysis. Journal of American Medical Association 284: Toti P, De Felice C Chorioamnionitis and fetal/neonatal brain injury. Biology of the Neonate 79: Gotsch F, Romero R, Kusanovic JP, Mazaki-Tovi S, Pineles BL, Erez O, Espinoza J, Hassan SS. The fetal inflammatory response syndrome.clin Obstet Gynecol Sep;50(3): Romero R, Chaiworapongsa T, Espinoza J, Gomez R, Yoon BH, Edwin S, Mazor M, Maymon E, Berry S.Fetal plasma MMP-9 concentrations are elevated in preterm premature rupture of the membranes. Am J Obstet Gynecol Nov;187(5): Bakketeig LS, Hoffman HJ, Harley EE. The tendency to repeat gestational age and birth weight in successive births. Am J Obstet Gynecol 1979: 135; Winkvist A, Morgen I, Hogberg U. Familial patterns in birth characteristics: Impact on indicidual and population risks. Int J Epidemiol 1998;27: Porter TF, Fraser A, Hunter CY et al. The risk of preterm birth across generations. Obstet Gynecol 1997;90: Adams KM, Eschenbach DA. The genetic contribution towards preterm delivery. Semin Fetal Neonatal Med Dec;9(6):

64 51. Arntzen KJ, Kjollesdal AM, Halgunset J et al. TNF IL-1, IL-6 and IL-8 and soluble TNF receptors in relation to chorioamnionitis and premature labour. J. Perinat Med. 1998; 26: Wilson AG, de Vries N, Pociot F et al. An allelic polymorphism within the human tumor gecrosis factor alpha promoter region is strongly associated with HLA A1, B8 and DR alleles. J Exp Med 1993; 177; Aidoo M, McElroy PD, Kolczak MS et al. Tumor necrosis factor alpha promoter variant 2 (TNF2) is associated with preterm delivery, infant mortality and malaria morbidity in western Kenya: Asembo bay cohort project IX. Genet Epidemiol 2001;21: Kalish R, Vardhana S, Gupta M, Perni S, Chasen S, Witkin S. Polymorphism in the tumor necrosis factor-alpha gene at position -308 and inducible 70kd heat shock protein gene at position in multifetal pregnancies and preterm rupture of membranes. Am J Obstet Gynecol 2004(191), Li, D.K., Changing paternity and the risk of preterm delivery in the subsequent pregnancy. Epidemiology, (2): p Vatten Lars J, Rolv Skjærven: Effects on pregnancy outcome of changing partner between first two births: prospective population study. BMJ 2003;327:1138 (15 November). 57. Genc M. The role of gene-environmental interaction in predicting adverse pregnancy outcome. 2007;21: Wang X, Zuckerman B, Kaufman G, Wise P, Hill M, Niu T, Ryan L, Wu D, Xu X. Molecular epidemiology of preterm delivery:methodology and challenges. Peadiatr. Perinat. Epidemiol. 2001;15 (2): Wilson and Jungner 1968 cited in Mak et al 1998: Creasy RK, Gummer BA, Liggins GC. System for predicting spontaneous preterm birth. Obstet Gynecol Jun;55(6): Papiernik-Berkhauer E. Coefficient of premature delivery risk (C.P.D.R) Presse Med Apr 26;77(21): Davari Tanha F, Sadari F, Eftekhar Z, Kaveh M, Mood N. Predicting the risk of preterm labor by second trimester measurement of maternal alpha-fetoprotein levels and risk factor scoring system. Medical Journal of the Islamic republic of Iran 2005;Vol 19 No 2, Goldenberg RL, Iams JD, Mercer BM, Meis PJ, Moawad AH, Copper RL, Das A, Thom E, Johnson F, McNellis D, Miodovnik M, Van Dorsten JP, Caritis SN, Thurnau GR, Bottoms SF. Am J Public Health Feb;88(2): The preterm prediction study: the value of new vs standard risk factors in predicting early and all spontaneous preterm births. NICHD MFMU Network Am J Public Health Feb;88(2): Kurtzman JT, Oral presentation at 8th WCPM, Florence Italy Tekesin I. Evaluation and validation of a new risk score CLEOPATRA score) to predict the propability of premature delivery for patients with threatened preterm labor. Ultrasound Obstet Gynecol 2005;26: Fonseca Eduardo B., M.D., Ebru Celik, M.D., Mauro Parra, M.D., Mandeep Singh, M.D., Kypros H. Nicolaides, Progesterone and the risk of preterm birth among women with a short cervix. New England journal of medicine, Volume 357: August 2, 2007 Number 5. 62

65 67. Nicolaides K. Comment on Progesterone and Preterm birth. N Engl J Med. 2007;29: Berghella V, Tolosa J, Kuhlman K. Cervical ultrasonography compared to manual examination as a predictor of preterm delivery. Am J Obstet Gynecol 1997(177), To MS, Alfirevic Z, Heath VC, Cicero S, Cacho AM, Williamson PR, Nicolaides KH; Fetal Medicine Foundation Second Trimester Screening Group. Cervical cerclage for prevention of preterm delivery in women with short cervix: randomised controlled trial. Lancet Jun 5;363(9424): American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG). Assessment of risk factors for preterm birth. Washington (DC): American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG); 2001 Oct. 8 p. 71. American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) press release. SalEst not recommended as a screening tool for predicting premature labor. Washington, D.C.; January 31, Heine RP, McGregor JA, Dullien VK. Accuracy of salivary estriol testing compared to traditional risk factor assessment in predicting preterm birth. Am J Obstet Gynecol 1999;180(1Pt3):S Vogel I, Thorsen p, Curry A, Sandager P, Uldbjerg N. Biomarkers for the prediction of preterm delivery, review. Acta Obstet Gynecol Scand 2005;84: Keelan JA, Marvin K, Sato T,Coleman M, L, McCowan L, Mitchell M: Cytokine abundance in placental tissues:evidence of inflammatory activation in gestational membranes with term and preterm parturition. Am J Obstet Gynecol 1999;181: Genc MR, Witkin SS, Delaney ML, Paraskevas LR, Tuomala RE, Norwitz ER, Onderdonk AB.A disproportionate increase in IL-1beta over IL-1ra in the cervicovaginal secretions of pregnant women with altered vaginal microflora correlates with preterm birth.am J Obstet Gynecol May;190(5): McLaren J, Taylor DJ, Bell SC. Prostaglandin E(2)-dependent production of latent matrix metalloproteinase-9 in cultures of human fetal membranes. Mol Hum Reprod Nov;6(11): Tu FF, Goldenberg RL, Tamura T, Drews M, Zucker SJ, Voss HF. Prenatal plasma matrix metalloproteinase-9 levels to predict spontaneous preterm birth.obstet Gynecol Sep;92(3): Florio P, Linton EA, Torricelli M, Faldini E, Reis FM, Imperatore A, Calonaci G, Picciolini E, Petraglia F. Prediction of preterm delivery based on maternal plasma urocortin.j Clin Endocrinol Metab Dec;92(12): Epub 2007 Nov Helliwell RJ, Chamley LW, Blake-Palmer K, Mitchell MD, Wu J, Kearn CS, Glass M. Characterization of the endocannabinoid system in early human pregnancy. J Clin Endocrinol Metab Oct;89(10): Potdar N, Konje JC. The endocrinological basis of recurrent miscarriages. Curr Opin Obstet Gynecol Aug;17(4): Annells, M. F., Hart, P. H., Mullighan, C. G., Heatley, S. L., Robinson, J. S., Bardy, P., and McDonald, H. M. Interleukins-1, -4, -6, -10, tumor necrosis factor, transforming growth factor-beta, FAS, and mannose-binding protein C gene polymorphisms in Australian women: Risk of preterm birth. Am.J.Obstet.Gynecol. 2004;191(6): Goepfert AR, Varner M, Ward K, Macpherson C, Klebanoff M, Goldenberg RL, Mercer B, Meis P, Iams J, Moawad A, Carey JC, Leveno K, Wapner R, Caritis SN, Miodovnik M, Sorokin Y, O Sullivan MJ, Van Dorsten JP, Langer O; NICHD Maternal-Fetal Medicine Units Network. Differences in inflammatory cytokine and Toll-like receptor genes and bacterial vaginosis in pregnancy. Am J Obstet Gynecol Oct;193(4):

66 83. Moore S, Ide M, Randhawa M, Walker JJ, Reid JG, Simpson NA. An investigation into the association among preterm birth, cytokine gene polymorphisms and periodontal disease. BJOG Feb;111(2): Genç MR, Gerber S, Nesin M, Witkin SS. Polymorphism in the interleukin-1 gene complex and spontaneous preterm delivery. Am J Obstet Gynecol Jul;187(1): Murtha AP, Nieves A, Hauser ER, Swamy GK, Yonish BA, Sinclair TR, Heine RP. Association of maternal IL-1 receptor antagonist intron 2 gene polymorphism and preterm birth. Am J Obstet Gynecol Nov;195(5): Kalish, R. B., Vardhana, S., Normand, N. J., Gupta, M., and Witkin, S. S. Association of a maternal CD gene polymorphism with preterm premature rupture of membranes and spontaneous preterm birth in multi-fetal pregnancies. J.Reprod.Immunol. 2006;70(1-2): Genc MR, Onderdonk AB, Vadraha S et al. Polymorphism in the intron 2 of the interleukin-i reseptor antagonist gene, local midtrimester cytokine response to vaginal flora, and subsequent preterm birth. Am J Obstet Gynecol 2004;191: Perni SC, Vardhana S, Tuttle SL, Kalish RB, Chasen ST, Witkin SS. Fetal interleukin-1 receptor antagonist gene polymorphism, intra-amniotic interleukin-1beta levels, and history of spontaneous abortion. Am J Obstet Gynecol Oct;191(4): Hao, K., Wang, X., Niu, T., Xu, X., Li, A., Chang, W., Wang, L., Li, G., Laird, N., and Xu, X. A candidate gene association study on preterm delivery: application of high-throughput genotyping technology and advanced statistical methods.hum.mol.genet ;13(7): Witkin SS, Vardhana S, Yih M, Doh K, Bongiovanni AM, Gerber S. Polymorphism in intron 2 of the fetal interleukin-1 receptor antagonist genotype influences midtrimester amniotic fluid concentrations of interleukin-1beta and interleukin-1 receptor antagonist and pregnancy outcome. Am J Obstet Gynecol Nov;189(5): Kalish RB, Vardhana S, Gupta M, Chasen ST, Perni SC, Witkin SS. Interleukin-1 receptor antagonist gene polymorphism and multifetal pregnancy outcome. Am J Obstet Gynecol Oct;189(4): Barton PT, Gerber S, Skupski DW, Witkin SS. Interleukin-1 receptor antagonist gene polymorphism, vaginal interleukin-1 receptor antagonist concentrations, and vaginal ureaplasma urealyticum colonization in pregnant women. Infect Immun Jan;71(1): Kalish RB, Vardhana S, Gupta M, Perni SC, Witkin SS. Interleukin-4 and -10 gene polymorphisms and spontaneous preterm birth in multifetal gestations. Am J Obstet Gynecol Mar;190(3): Wang H, Parry S, Macones G, Sammel MD, Kuivaniemi H, Tromp G, Argyropoulos G, Halder I, Shriver MD, Romero R, Strauss JF 3rd. A functional SNP in the promoter of the SERPINH1 gene increases risk of preterm premature rupture of membranes in African Americans. Proc Natl Acad Sci U S A Sep 5;103(36): Fujimoto T, Parry S, Urbanek M, Sammel M, Macones G, Kuivaniemi H, Romero R, Strauss JF. A single nucleotide polymorphism in the matrix metalloproteinase-1 (MMP-1) promoter influences amnion cell MMP-1 expression and risk for preterm premature rupture of the fetal membranes. J Biol Chem Feb 22;277(8):

67 96. Ferrand PE, Fujimoto T, Chennathukuzhi V, Parry S, Macones GA, Sammel M, Kuivaniemi H, Romero R, Strauss JF. The CARD insC mutation and TLR4 896 A > G polymorphism in African Americans and risk of preterm premature rupture of membranes (PPROM). Mol Hum Reprod Nov;8(11): Sziller, I., Hupuczi, P., Normand, N., Halmos, A., Papp, Z., and Witkin, S. S. Fas (TNFRSF6) Gene Polymorphism in Pregnant Women With Hemolysis, Elevated Liver Enzymes, and Low Platelets and in Their Neonates.Obstet.Gynecol. 2006;107(3): Fuks, A., Parton, L. A., Polavarapu, S., Netta, D., Strassberg, S., Godi, I., and Hsu, C. D. Polymorphism of Fas and Fas ligand in preterm premature rupture of membranes in singleton pregnancies.am.j.obstet. Gynecol. 2005;193(3 Pt 2): Kalish, R. B., Nguyen, D. P., Vardhana, S., Gupta, M., Perni, S. C., and Witkin, S. S. A single nucleotide A > G polymorphism at position -670 in the Fas gene promoter: relationship to preterm premature rupture of fetal membranes in multifetal pregnancies.am.j.obstet.gynecol. 2005;192(1): Sziller, I., Nguyen, D., Halmos, A., Hupuczi, P., Papp, Z., and Witkin, S. S. An A > G polymorphism at position -670 in the Fas (TNFRSF6) gene in pregnant women with pre-eclampsia and intrauterine growth restriction. Mol.Hum.Reprod. 2005;11(3): Annells MF, Hart PH, Mullighan CG, Heatley SL, Robinson JS, McDonald HM. Polymorphisms in immunoregulatory genes and the risk of histologic chorioamnionitis in Caucasoid women: a case control study. BMC Pregnancy Childbirth Feb 21;5(1): Landau R, Xie HG, Dishy V, Stein CM, Wood AJ, Emala CW, Smiley RM.Am J Obstet Gynecol Nov;187(5): beta2-adrenergic receptor genotype and preterm delivery Baerwald C, Panayi G, Lanchbury J. A new XmnI polymorphism in the regulatory region of the corticotrophin releasinh hormone gene. Human Genetics 1996;97: Engel SM, Olshan AF, Siega-Riz AM, Savitz DA, Chanock SJ. Polymorphisms in folate metabolizing genes and risk for spontaneous preterm and small-for-gestational age birth. Am J Obstet Gynecol Nov;195(5):1231.e Nurk E, Tell GS, Refsum H, Ueland PM, Vollset SE. Associations between maternal methylenetetrahydrofolate reductase polymorphisms and adverse outcomes of pregnancy: the Hordaland Homocysteine Study. Am J Med Jul 1;117(1): Valdez LL, Quintero A, Garcia E, Olivares N, Celis A, Rivas F, Rivas F. Thrombophilic polymorphisms in preterm delivery. Blood Cells Mol Dis Jul-Aug;33(1): Lauszus FF, Grøn PL, Klebe JG. Association of polymorphism of methylene-tetrahydro-folatereductase with urinary albumin excretion rate in type 1 diabetes mellitus but not with pre-eclampsia, retinopathy, and preterm delivery. Acta Obstet Gynecol Scand Sep;80(9): Papazoglou D, Galazios G, Koukourakis MI, Kontomanolis EN, Maltezos E. Association of -634G/C and 936C/T polymorphisms of the vascular endothelial growth factor with spontaneous preterm delivery. Acta Obstet Gynecol Scand May;83(5): Wang, X., Zuckerman, B., Kaufman, G., Wise, P., Hill, M., Niu, T., Ryan, L., Wu, D., and Xu, X. Molecular epidemiology of preterm delivery: methodology and challenges.paediatr.perinat.epidemiol. 2001;15 Suppl 2:

68 110. Menon R, Velez DR, Thorsen P, Vogel I, Jacobsson B, Williams SM, Fortunato SJHum Hered. 2006;62(2): Epub 2006 Oct 17. Ethnic differences in key candidate genes for spontaneous preterm birth: TNF-alpha and its receptors Genc MR, Vardhana S, Delaney ML, Witkin SS, Onderdonk AB. TNFA-308G > A polymorphism influences the TNF-alpha response to altered vaginal flora. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2006 Nov Simhan, H. N., Krohn, M. A., Roberts, J. M., Zeevi, A., and Caritis, S. N. Interleukin-6 promoter -174 polymorphism and spontaneous preterm birth.am.j.obstet.gynecol. 2003;189(4): Amory JH, Adams KM, Lin MT, Hansen JA, Eschenbach DA, Hitti J. Adverse outcomes after preterm labor are associated with tumor necrosis factor-alpha polymorphism -863, but not -308, in mother-infant pairs. Am J Obstet Gynecol Oct;191(4): Chen D, Hu Y, Wu B, Chen L, Fang Z, Yang F, Wang L Tumor necrosis factor-alpha gene G308A polymorphism is associated with the risk of preterm delivery. Beijing Da Xue Xue Bao Aug;35(4): Aidoo M, McElroy PD, Kolczak MS, Terlouw DJ, ter Kuile FO, Nahlen B, Lal AA, Udhayakumar V. Tumor necrosis factor-alpha promoter variant 2 (TNF2) is associated with pre-term delivery, infant mortality, and malaria morbidity in western Kenya: Asembo Bay Cohort Project IX. Genet Epidemiol Nov;21(3): Roberts AK, Monzon-Bordonaba F, Van Deerlin PG, Holder J, Macones GA, Morgan MA, Strauss JF, Parry S. Am J Obstet Gynecol May;180(5): LinksAssociation of polymorphism within the promoter of the tumor necrosis factor alpha gene with increased risk of preterm premature rupture of the fetal membranes Dizon-Townson DS, Major H, Varner M, Ward K. A promoter mutation that increases transcription of the tumor necrosis factor-alpha gene is not associated with preterm delivery. Am J Obstet Gynecol Oct;177(4): Wilson AG, de Vries N, Pociot F, di Giovine FS, van der Putte LB, Duff GW.An allelic polymorphism within the human tumor necrosis factor alpha promoter region is strongly associated with HLA A1, B8, and DR3 alleles.j Exp Med Feb 1;177(2): Härtel Hartel Ch, Finas D, Ahrens P, Kattner E, Schaible T, Muller D, Segerer H, Albrecht K, Moller J, Diedrich K, Gopel W; Genetic Factors in Neonatology Study Group. Polymorphisms of genes involved in innate immunity: association with preterm delivery.mol Hum Reprod Dec;10(12): Nguyen DP, Genc M, Vardhana S, Babula O, Onderdonk A, Witkin SS. Ethnic differences of polymorphisms in cytokine and innate immune system genes in pregnant women. Obstet Gynecol Aug;104(2): Lorenz E, Hallman M, Marttila R, Haataja R, Schwartz DA. Association between the Asp299Gly polymorphisms in the Toll-like receptor 4 and premature births in the Finnish population. Pediatr Res Sep;52(3): Arbour NC, Lorenz E, Schutte BC, Zabner J, Kline JN, Jones M, Frees K, Watt JL, Schwartz DA.TLR4 mutations are associated with endotoxin hyporesponsiveness in humans. Nat Genet Jun;25(2): Crowther C, Moore V. Magnesium maintenance therapy for preventing preterm birth after threatened preterm labour. Cochrane Dataabase Syst Rev. 1998;1:CD

69 124. Goldenberg R, Mercer B, Meis P, Das A, McNellis D, Management of preterm labor. Evidence Report/Technology assessment No 18. AHRQ Publication No.01-E021. Rockville MD Agency for Healthcare Research and Quality. December How HY, Zafaranchi L, Stella CL, Recht K, Maxwell RA, Sibai BM, Spinnato JA. Tocolysis in women with preterm labor between 32 0/7 and 34 6/7 weeks of gestation: a randomized controlled pilot study. Am J Obstet Gynecol Apr;194(4): Andrews WW, Sibai BM, Thom EA, Dudley D, Ernest JM, McNellis D, Leveno KJ, Wapner R, Moawad A, O Sullivan MJ, Caritis SN, Iams JD, Langer O, Miodovnik M, Dombrowski M. Randomized clinical trial of metronidazole plus erythromycin to prevent spontaneous preterm delivery in fetal fibronectin-positive women.obstet Gynecol May;101(5 Pt 1): Klebanoff MA, Carey JC, Hauth JC, Hillier SL, Nugent RP, Thom EA, Ernest JM, Heine RP, Wapner RJ, Trout W, Moawad A, Leveno KJ, Miodovnik M, Sibai BM, Van Dorsten JP, Dombrowski MP, O Sullivan MJ, Varner M, Langer O, McNellis D, Roberts JM; Failure of metronidazole to prevent preterm delivery among pregnant women with asymptomatic Trichomonas vaginalis infection. N Engl J Med Aug 16;345(7): Romero R, Mazor M, Munoz H, Gomez R, Galasso M, Sherer D, The preterm labor syndrome. Ann NY Acad Sci 1994; 734; Lamont RF. Can antibiotics prevent preterm birth--the pro and con debate BJOG Mar;112 Suppl 1: Sexton DJ, O Reilly MW, Friel AM, Morrison JJ. Functional effects of 17alpha-hydroxyprogesterone caproate (17P) on human myometrial contractility in vitro. Reprod Biol Endocrinol Dec 7;2(1): Goldstein P, Berrien J, Rosen S. A meta analysis of randomized control trials of progestational agents in pregnancy. Br J Obstet Gynaecol 1989;96: Keirse Mj. Progesterone administration in pregnancy may prevent preterm delivery. Br J Obstet Gynaecol 1990;97: Meis P, Klebanoff M, Thom E. Prevention of recurrent preterm delivery by 17 alpha-hydroxy progesterone caproate. N Engl J. Med 2003, 348: Da Fonseca EB, Bittar R, Carvalho M, Zugaib M. Prophylactic administration of progesterone by vaginal suppository to reduce the incidence of spontaneous preterm birth in women at increased risk: a randomized placebo controlled double blind study. Am J Obstet Gynecol 2003, 188: Rouse DJ et al. A trial of 17 alpha-hydroxyprogesterone caproate to prevent prematurity in twins. N Engl J Med Aug 2;357(5): Bailit J, Votruba M. Medical cost savings associated with 17 alpha-hydroxyprogesterone caproate. Am J Ostet Gynecol 2007: 196;219e1-219e Christian MS, Brent RL, Calda P. Embryo-fetal toxicity signals for 17alpha-hydroxyprogesterone caproate in high-risk pregnancies: a review of the non-clinical literature for embryo-fetal toxicity with progestins. J Matern Fetal Neonatal Med Feb;20(2): Rebarber A, Ferrara LA, Hanley ML, Istwan NB, Rhea DJ, Stanziano GJ, Saltzman DH. Increased recurrence of preterm delivery with early cessation of 17-alpha-hydroxyprogesterone caproate. Am J Obstet Gynecol Mar;196(3):224.e

70 139. Rebarber A, Istwan NB, Russo-Stieglitz K, Cleary-Goldman J, Rhea DJ, Stanziano GJ, Saltzman DH. Increased incidence of gestational diabetes in women receiving prophylactic 17alphahydroxyprogesterone caproate for prevention of recurrent preterm delivery. Diabetes Care Sep;30(9): American College of Obstetricians and Gynecologists. Use of progesterone to reduce preterm birth. Committee opinion No 291. Washington DC: American College of Obstetrics and Gynecologists Facchinetti F, Paganelli S, Comitini G, Dante G, Volpe A. Cervical length changes during preterm cervical ripening: effects of 17-alpha-hydroxyprogesterone caproate. Am J Obstet Gynecol May;196(5):453.e1-4; discussion Siega-Riz AM, Savitz DA, Zeisel SH, Thorp JM, Herring A. Second trimester folate status and preterm birth. Am J Obstet Gynecol Dec;191(6): Secher N. Does fish oil prevent preterm birth? J. Perinat Med 2007; S25-S Shirodkar JN. A new method for operative treatment of habitual abortions in the second trimester of pregnancy. Antiseptic 1995, 52: Simcox R, Shennan A. Cervical cerclage: A review. International Journal of Surgery. 2007, 5: Harger J. Cerclage and cervical insufficiency: An evidence based analysis. Obstetrics and Gynecology. 2002, Vol 100, No MRC/RCOG Working Party on Cervical Cerclage. Final report of the Medical Research Council/ Royal College Of Obstetricians and Gyneacologists multicenter randomiced trial of cervical cerclage. BJOG 1993, 100: Groom K, Shennan A, Bennett P, Ultrasound-indicated cervical cerclage: outcome depends on preoperative cervical length and presence of visible membranes at time of cerclage. Am J Obstet Gynecol 2002, 187: Sakai M, Shiozaki A, Tabata M, Sasaki Y, Yoneda S, Arai T, et al. Evaluation of effectiveness of prophylactic cerclage of a short cervix according to interleukin-8 in cervical mucus. Am J Obstet Gynecol 2006, 194: Sakai M, Sasaki Y, Yoneda S, Kasahara T, Arai T, Okada M et al. Elevated interleukin-8 in cervical mucus as an indicator for treatment to prevent premature birth and preterm, pre-labor rupture of membranes: a prospective study. Am J Reprod Immunol 2004, 51: Romero R, Espinoza J, Erez O, Hassan S. The role of cervical cerclage in obstetric practice: Can the patient who could benefit from this procedure be identified? Am J Obstet Gynecol 2006, 194: Hein M, Petersen A, Helming R, Uldbejrg N, Reinholt J. Immunoglobulin levels and phagocytes in the cervical mucus plug at term of pregnancy. Acta Obstet Gynecol Scand. 2005, 84: Northern A. (Recorded Feb 8, 2007 at the Society for Maternal Fetal Medicine Annual Meeting by OBGYN.net) Yemini M, Borenstein E, Dreazen S, Apelman Z, Mogliner B, Kessler I, Lancet M. Prevention of premature labor by 17α-hydroxyprogesterone caproate. Am J Obstet Gynecol Schardein J. Congenital abnormalities and hormones during pregnancy: A clinical review. Teratology 1980, 22:

71 156. Wilkins L. Masculinization of female fetus due to use of orally given progestins. JAMA 1960, 172: O Brien J, Defranco E, Adair D, Lewis F, Bsharat M, How H, Creasy G, the Provaggel study group. Progesterone reduces the rate of cervical shortening in women at risk for preterm birth: a secondary analysis from randomized double blind, placebo control trial. Am J Obstet Gynecol 2007, Dec, Supplement Malone F, Porter F, Nyberg D, Comstock c, Hankins G, Eddleman K, Gross S, Dugoff L, Craigo S, Timor-Tritsch I, Carr S, Wolfe H, D Alton M.Preconceptional folate prevents preterm delivery. Am J Obstet Gynecol 2007, Dec, Supplement Guldner L, Monfort C, Rouget F, Garlantezec R, Cordier S. Maternal fish and shellfish intake and pregnancy outcomes: a prospective cohort study in Brittany, France. Environ Health Oct 24;6: Crowther CA, Harding JE. Repeat doses of prenatal corticosteroids for women at risk of preterm birth for preventing neonatal respiratory disease. Cochrane Database Syst Rev Jul 18;(3):CD Murphy K, for the MACS Collaborative Group. Multiple courses of antenatal corticosteroids for preterm birth study. Am J Obstet Gynecol 2007, Dec, Supplement Iams J, Romero R, Culhane J, Goldenberg R. Primary, secondary and tertiary interventions to reduce the morbidity and mortality of preterm birth. Lancet 2008, 371: Goldenberg R, Iams J, Mercer B, Meis P, Moawad A, Das A, et al. What have we learned about the predictors of preterm birth. Semin Perinatol 2003, 27: Goldenberg R, Iams J, Mercer B, Meis P, Moawad A, Das A, et al. The preterm prediction study: toward a multiple marker test for spontaneous preterm birth. Am J Obstet Gynecol 2001(185), Danti L, Gabanelli S, Barbeiri C, Testori A, Corini S, Perfumo F, Lojacono A. The combination of short cervical length and phigfbp-1 in the prediction of preterm delivery. Ultrasound in Obstetrics and Gynecology 2007, 30: Eroglu D, Yanik F, Otem M, Zeyneloglu H, Kuscu E. Prediction of Preterm delivery among women with threatened preterm labor. Gynecol Obstet Invest 2007, 64: Shim SS, Romero R, Hong JS, Park CW, Jun JK, Kim BI, Yoon BH. Clinical significance of intra-amniotic inflammation in patients with preterm premature rupture of membranes. Am J Obstet Gynecol Oct;191(4): Bryant-Greenwood G, Kern A, Yamamoto S, Sadowsky D, Novy M. Relaxin and the human fetal membranes. Reproductive sciences 2007 Dec, Vol 14, No 8S McLean M, Bisits A, Davies J, Walters W, Hackshaw A, De Voss K, Smith R, Predicting preterm delivery by second trimester measurement of maternal plasma corticotrophin-releasing hormone and α-fetoprotein concentrations. Am J Obstet Gynecol 1999, 1881: Kurkinen-Räty M, Ruokonen A, Vuopala S, Koskela M, Rutanen E, Karkkainen T et al. Combination of cervical interleikin-6 and -8, phosphorylated insulin-like growth factor binding protein-1 and transvaginal cervical ultrasonography in assessment of the risk of preterm birth. BJOG 2001, 108: Foulon W, Van Liedekerke D, Demanet C, Decatte L, Dewaele M, Naessens A. Markers of infection and their relationship to preterm delivery. Am J Perinatol. 1995, 12:

72 172. Coleman M, France J, Schellenberg J, Ananiev V, Townend K, Keelan J, et al. Corticotropin releasing hormone, corticotrophin releasing hormone-binding protein, and activin A in maternal serum:prediction of preterm delivery and response to glucocorticoids in women with symptoms of preterm labor. Am J Obstet Gynecol 2000, 183: Danti C, Barbieri A, Testori S, Corini S, Perfumo F, Lojacono A. A comparison of cervical length measurement and phigfbp-1 in the prediction of preterm delivery. ISUOG 2007, Florence, Italy OP Tanir HM, Sener T, Yildiz Z. Cervicovaginal fetal fibronectin (FFN) for prediction of preterm delivery in symptomatic cases: A prospective study. Clin Exp Obstet Gynecol. 2008, 35(1): Lange M, Chen F, Wessel J, Burscher U, Dudenhausen J, Elevation of interleukin-6 levels in cervical secretions as a predictor of preterm delivery. Acta Obstet Gynecol Scand 2003, 82: Rozenberg P, Goffinet F, Malagrida L, Giudicelli Y, Perdu M, Houssin I, Sage-Femme, Nisand I. Evaluating the risk of preterm delivery: a comparison of fetal fibronectin and transvaginal ultrasonographic measurement of cervical length. Am J Obstet Gynecol 1997, Vogel I, Glavind-Kristensen M, Thorsen P, Armbuster F, Uldbjerg N. S-relaxin as a predictor of preterm delivery in women with symptoms of preterm labour. Br J Obstet Gynaecol 2002, 109: Goffinet F, Rozenberg P, Kauyem G, Perdu M, Philippe H, Nisand I. The value of intravaginal ultrasonography in the cervix uteri for evaluation of the risk of premature labor. J Gynecol Obstet Biol Reprod. 1997, 26: Honest H, Bachmann L, Knox E, Gupta J, Kleijnen J, Khan K. The accuracy of various tests for bacterial vaginosis in predicting preterm birth: a systemic review. BJOG 2004, 111: Vogel I, Salvig J, Uldbjerg N, Association between raised S-relaxin dusing the eighteenth gestational week and very preterm delivery. Am J Obstet Gynecol 2001, 184: Iams J, Goldenberg M, Mercer B, Moawad A, Meis P, Das A, Caritis S, Miodovnik M, Menard M, Thurnau G, Dombrowski M, Roberts J, The preterm prediction study: can low-risk women destined for spontaneous preterm birth be identified? Am J Obstet Gynecol 2001, 184: McGregor JA, Jackson GM, Lachelin GC, Goodwin TM, Artal R, Hastings C, Dullien V. Salivary estriol as risk assessment for preterm labor: a prospective trial. Am J Obstet Gynecol Oct;173(4): McLean M, Bisits A, Davies J, Walters W, Hackshaw A, De Voss K, et al. Predicting risk of preterm delivery by second trimester measurement of maternal plasma corticotrophin releasing hormone and alpha-fetoprotein concentrations. Am J Obstet Gynecol. 1999, 181: Goldenberg R, Andrews W, Mercer B, Moawad A, Meis P, Iams J, et al. The preterm prediction study: granulocyte colony-stimulating factor and spontaneous preterm birth. A, J Obstet Gynecol 2000, 182: Goepfert A, Goldenberg R, Andrews W, Hauth J, Mercer B, Iams J et al. The preterm prediction study: association between cervical interleukin 6 concentration and spontaneous preterm birth. Am J Obstet Gynecol 2001, 184: Hvilsom G, Thorsen P, Jeune B, Bakketeig L, C-reactive protein: A serological marker for preterm delivery? Acta Obstet Gynecol Scand 2002;81:

73 187. Johanzon M, Ödesjö H, Jacobsson B, Sandberg K, Wennerholm U. Extreme preterm birth. Obstetrics & Gynecology, 2008, 111: Cockle, Gopichandran N, Walker J, Levene M, Orsi N. Matrix metalloproteinases and their inhibitors in preterm perinatal complications. Reproductive sciences 2007, 14: Ananth C, Vintzileos A. Epidemiology of preterm birth and its clinical subtypes. J Matern Fetal Neonatal Med 2006, 19: Jacson R, Gibson K, Wu Y, Croughan M. Perinatal outcomes in singeltons following in vitro fertilization: a meta analysis. Obstet Gynecol 2004, 103: Mercer B, Goldenberg R, Meis P, et al. The preterm prediction study: prediction of preterm premature rupture of membranes through clinical findings and ancillary testing. Am J Obstet Gynecol 2000, 183: Romero R, Quintero R, Oyarzun E et al. Intraamniotic infection and the onset of labor in preterm premature rupture of membranes. Am J Obstet Gynecol 1988, 159: Goldenberg R, Cliver S, Mulvihill F et al. Medical, psychosocial and behavioral risk factors do not explain the increased risk for low birth weight among black women. Am J Obstet Gynecol 1996, 175: Tamura T, Goldenberg R, Freeberg L, Cliver S, Cutter G, Hoffman H. Maternal serum folate and zinc concentrations and their relationship to pregnancy outcome. Am J Clin Nutr 1992, 56: Scholl T. Iron status during pregnancy: setting the stage for mother and infant. Am J Clinic Nutr 2005, 81:1218S-22S Goldenberg R, Tamura T. Prepregnancy weight and pregnancy outcome. JAMA 1996, 257: Ramsey P, Andrews W. Biochemical predictors of preterm labor: fetal fibronectin and salivary estriol. Clin Perinatol 2003, 30: Engel S, Erichsen H, Savitz D, Throp J, Chanock S, Olshan A. Risk of spontaneous preterm birth is associated with common proinflammatory cytokine polymorphism. Epidemiology 2005, 16: Wang X, Zuckerman B, Pearson C et al. Maternal cigarette smoking, metabolic gene polymorphism and infant birth weight. JAMA 2002, 287: Spencer K, Cowans NJ, Molina F, Kagan KO, Nicolaides KH. First-trimester ultrasound and biochemical markers of aneuploidy and the prediction of preterm or early preterm delivery. Ultrasound Obstet Gynecol Feb;31(2): She BQ, Chen SC, Lee FK, Cheong ML, Tsai MS. Low maternal serum levels of pregnancy-associated plasma protein-a during the first trimester are associated with subsequent preterm delivery with preterm premature rupture of membranes. Taiwan J Obstet Gynecol Sep;46(3): Rijnders RJ, Christiaens GC, de Haas M, van der Schoot CE. Ned Tijdschr Geneeskd. Fetal DNA in maternal blood Jan 24;148(4): Hahn S, Huppertz B, Holzgreve W. Fetal cells and cell free fetal nucleic acids in maternal blood: new tools to study abnormal placentation? Placenta Aug;26(7): Epub 2004 Dec

74 204. Tsai J, Klebanoff M, Qian C, Yu K, Levine R. Circulating angiogenetic factors in spontaneous preterm labor and delivery.am J Obstet Gynecol SMFM Feb 2 Dallas, TX Pereira L, Reddy A, Jacob T, Thomas A, Schneider K, Dasari S, Lapidus J, Roland M, Roberts C, Gravett M, Nagalla S. Identification of novel protein-biomarkers of preterm birth in human cervicalvaginal fluid. Journal of Proteome Research 2007, 6: Australian Government, Australian Institute of Health and Welfare. Australia s babies: their health and wellbeing. Bulletin, Issue 21, December Sundhedsstyrelse, Fødsler og fødselskomplikationer, Petrou S. The economic consequences of preterm birth during the first 10 years of life. BJOG, 112 Suppl 1: Petrou S. Preterm birth--what are the relevant economic issues? Early Hum Dev Feb; 82(2): Swamy GK, Ostbye T, Skjaerven R. Association of preterm birth with long-term survival, repro duction, and next-generation preterm birth. JAMA 2008 Mar 26;299(12): Consensus views 46th Study Group: Preterm Birth Haas DM. Preterm birth Clin Evid Jun;(15): Goldenberg RL, Culhane JF, Iams JD, Romero R. Epidemiology and causes of preterm birth Lancet Jan 5;371(9606): López Bernal A, Hansell DJ, Cañete Soler R, Keeling JW, Turnbull AC. Prostaglandins, chorioamnionitis and preterm labour. Br J Obstet Gynaecol Dec;94(12): Berghella V, Owen J, MacPherson C, Yost N, Swain M, Dildy GA 3rd, Miodovnik M,Langer O, Sibai B. Natural history of cervical funneling in women at high risk for spontaneouspreterm birth. Obstet Gynecol Apr;109(4): National Institute of Child Health and Human Development (NICHD) Maternal-Fetal Medicine Units Network (MFMU) Grimes-Dennis J, Berghella V. Cervical length and prediction of preterm delivery. Curr Opin Obstet Gynecol Apr;19(2): Mercer BM. Management of preterm premature rupture of the membranes. Clin Obstet Gynecol Dec;41(4): King J, Flenady V. Prophylactic antibiotics for inhibiting preterm labour with intact membranes. Cochrane Database Syst Rev. 2002;(4):CD Kenyon S, Boulvain M, Neilson J.Antibiotics for preterm rupture of membranes. Cochrane Database Syst Rev. 2003;(2):CD Zeitlin J, Gwanfogbe CD, Delmas D, Pilkington H, Jarreau PH, Chabernaud JL, Bréart G, Papiernik E. Risk factors for not delivering in a level III unit before 32 weeks of gestation: results from a populationbased study in Paris and surrounding districts in Paediatr Perinat Epidemiol Mar;22(2):

75 221. Kayem G, Baumann R, Goffinet F, El Abiad S, Ville Y, Cabrol D, Haddad B. Early preterm breech delivery: is a policy of planned vaginal delivery associated with increased risk of neonatal death? Am J Obstet Gynecol Mar;198(3):289.e1-6. Epub 2008 Feb Allen MC. Neurodevelopmental outcomes of preterm infants. Curr Opin Neurol Apr;21(2): Kurup M, Goldkrand JW. Cervical incompetence: elective, emergent, or urgent cerclage. Am J Obstet Gynecol Aug;181(2): Simcox R, Shennan A.Cervical cerclage: a review. Int J Surg Jun;5(3): Epub 2006 Jun Consensus views 46th Study Group: Preterm Birth Morrison JJ, Rennie JM. Clinical, scientific and ethical aspects of fetal and neonatal care at extremely preterm periods of gestation. Br J Obstet Gynaecol 1997;104: Msall ME, Park JJ. The spectrum of behavioral outcomes after extreme prematurity: regulatory, attention, social, and adaptive dimensions. Semin Perinatol 2008;32: Keirse MJ. New perspectives for the effective treatment of preterm labor. Am J Obstet Gynecol 1995;173: López Bernal A, TambyRaja RL. Preterm labour. Baillieres Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2000;14: Msall ME. The limits of viability and the uncertainty of neuroprotection: challenges in optimizing outcomes in extreme prematurity. Pediatrics 2007;119: Srinivas SK, Ma Y, Sammel MD, Chou D, McGrath C, Parry S, Elovitz MA. Placental inflammation and viral infection are implicated in second trimester pregnancy loss. Am J Obstet Gynecol Sep;195(3): Gibson CS, Goldwater PN, MacLennan AH, Haan EA, Priest K, Dekker GA. Fetal exposure to herpesviruses may be associated with pregnancy-induced hypertensive disorders and preterm birth in a Caucasian population. BJOG Mar;115(4): Gomez LM, Ma Y, Ho C, McGrath CM, Nelson DB, Parry S. Placental infection with human papillomavirus is associated with spontaneous preterm delivery. Hum Reprod Mar;23(3): Epub 2008 Jan Hayes Medical Technology Directory. Home Uterine Activity Monitoring Systems. Lansdale, PA: 2002 Winifred S. Hayes, Inc Jun. Update search, 2007 Jun Changing Paternity and the Risk of Preeclampsia/Eclampsia in the Subsequent Pregnancy. De-Kun Li and Soora Wi..American Journal of Epidemiology. Copyright 2000 by The Johns Hopkins University School of Hygiene and Public Health. 73

76

77

78

79

80 Ce document pédagogique est fourni par PerkinElmer Life and Analytical Sciences. PerkinElmer tient à remercier le professeur Andrés López Bernal, University of Bristol, Royaume-Uni, pour son aide dans la préparation de cette brochure. PerkinElmer, Inc. PerkinElmer Genetic Screening 940 Winter Street Center of Excellence Waltham, MA USA Wallac Oy, PO Box 10 Téléphone : (800) ou Turku, Finland (+1) Téléphone : Télécopie : Pour une liste complète de nos sites internationaux, consultez PerkinElmer, Inc. Tous droits réservés. PerkinElmer est une marque déposée de PerkinElmer, Inc. Toutes les marques mentionnées sont la propriété de leurs propriétaires ou détenteurs respectifs. PerkinElmer se réserve le droit de modifier ce document à tout moment et décline toute responsabilité en cas d erreurs de rédaction, d illustration ou de typographie , janvier 2009, imprimé en Finlande