Fentanyl dans tous ses états. A. Muller
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- Germaine Marceau
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1 Fentanyl dans tous ses états A. Muller
2 Echelle thérapeutique de l O.M.S pour le traitement des douleurs par excès de nociception, 1986 FENTANYL Antalgiques non opioïdes pour douleurs faibles coantalgiques Niveau 1 Opioïdes pour douleurs faibles à modérées ± non opioïdes ± coantalgiques Niveau 2 Opioïdes pour douleurs modérées à fortes ± non opioïdes ± coantalgiques Niveau 3
3 Qu est ce que le fentanyl? Opioïde agoniste des récepteurs métabotropiques µ Efficace surtout sur les douleurs nociceptives, de préférence somatiques et continues AMM : douleurs chroniques sévères (liées ou non au cancer) ne pouvant être traitées que par des antalgiques puissants
4 Où sont les récepteurs? Hors SN: kératinocyte, lymphocyte, poumon, cœur, ovaire, testicule, SNS, tube digestif Périphérie: afférences C (si inflammation), DRG Central: corne postérieure moelle, voies nociceptives supraspinales (surtout médianes)
5 Effets cellulaires du fentanyl En aigu : inhibition AC, baisse excitabilité (analgésie ); mais aussi possibilité de phosphorylation des récepteurs NMDA (hyperalgésie) En chronique, mécanismes compensateurs intracellulaires (tolérance, rôle dans sevrage) Effets sur les peptides opioïdes et sur les peptides anti-opioïdes (rôle dans tolérance et sevrage)
6 Analgésie - Hyperalgésie Tolérance La courbe dose-réponse (dose d opioïde, réponse antalgique) observée dans les conditions normales (N) est décalée à droite lors de la tolérance (T), et décalée vers le bas et un peu à droite dans l hyperalgésie (H) aux opioïdes. L analgésie face à un test nociceptif est plus prononcée avec le fentanyl que celle obtenue avec la morphine chez un individu vierge d opioïdes préalables. Mais l administration de fentanyl est suivie d un rebond d hyperalgésie qui rend la morphine moins active. L administration de kétamine en même temps (trait bleu) que la morphine restaure l efficacité de cette dernière
7 Pourquoi? En chronique : - Il y a, en plus de la protéine Gi, une Gs qui peut s activer - La sous-unité βγ de la protéine G facilite l activation du récepteur NMDA - Compensation d un équilibre opioïdes / anti-opioïdes - Activation des cellules microgliales - Pour la morphine, rôle de M3G Metalloprotéase MMP-9 DRG inhibe en aigu, et contrecarre l analgésie
8 Analgésie optimale Douleur opiosensible Traiter les autres composantes de la douleur (médicaments ou moyens non médicamenteux) Surveillance, et prévention des effets secondaires Réévaluer +++ une douleur qui échappe aux opioïdes Imprégnation «nécessaire et suffisante» des récepteurs Voie et posologie sont à adapter aux capacités métaboliques du patient Eviter d associer deux opioïdes différents
9 Effets secondaires au long cours
10 Eléments de pharmacocinétique Un taux sanguin stable est obtenu après 6 X ½ vie d élimination TISSU RESERVOIR Libre SITE D ACTION R Lié Libre Lié BIODISPONIBILITE DISTRIBUTION SANG PARENTERAL ABSORPTION PER OS FOIE Produit libre Produit lié Métabolites BIOTRANSFORMATION ELIMINATION
11 Dégradation du fentanyl Hépatique, par O- et Ndesalkylation par CYP3A4 Elimination intestinale du fentanyl et d une part des métabolites Moins de 10% du fentanyl éliminés par voie rénale, 80% pour les métabolites, d où avantage dans l insuffisance rénale
12 Voies d administration Intraveineuse, réservée à l anesthésie et à la sédation en réanimation Périmédullaire: IT en complément d une rachianesthésie, ED lors de la AECP; par pompe implantée dans les douleurs cancéreuses ou certaines douleurs chroniques Transdermique: à délivrance continue (Durogésic, Matrifène ), ou à la demande (Ionsys, retiré du commerce), dans les douleurs continues Transmuqueuse: orale (Actiq, Effentora, Abstral ) ou nasale (Instanyl, Pecfent), pour les ADP La liposolubilité élevée fait que les cinétiques sont relativement proches
13 Cinétique fentanyl IV 3,5 X plus affine que la morphine (Pb association) pour les récepteurs µ, et 60 X plus liposoluble 85% fixation protéique T1/2α 13,4 min; T1/2β 3,7 min; VD total 4l/kg; Clairance 12,7 ml/kg/min; Métabolisé par P450 Cinétique précoce après un bolus de 100 µg IV de fentanyl Dans le LCR, à la 20 minute, le taux atteint 0,3 ng/ml
14 Fentanyl périmédullaire 1 µg/kg en ED lombaire entraîne en 22 minutes une Cmax dans le LCR lombaire de 20 ng/ml Injecté dans le LCR, une partie (1/3) du fentanyl rejoint les récepteurs médullaires, tandis que le restant traverse la dure-mère
15 Voie transdermique Principes Transfert contrôlé par la différence de concentration Moyens de facilitation du transfert Chimiques: liposomes, émulsions huile/eau, surfactants, Electriques: électroporation, iontophorèse Thermoporation Mécaniques: ultrasons, jet injection, micro-aiguilles Radiofréquence
16 Types de patch Indiqués dans les douleurs continues
17 Cinétique Durogésic Application unique ½ vie 20 h au retrait Applications répétées
18 Avantages / Inconvénients Application facile Délivrance contrôlée et fiable sur les patchs matriciels Pas d effet de premier passage hépatique Traitement des douleurs continues, de fond Décollement par sudation Surdosage si application de plusieurs patchs Risque de détournement
19 Iontophorèse (Ionsys ) Réservé au postopératoire Inactivation du patch au bout de 24h ou 80 doses Double pression délivre 40 µg sur 10 minutes
20 Cinétique Comparaison IV (80 µg sur 20 minutes toutes les heures pour 1 jour) versus Ionsys (2 doses de 40 µg sur 20 minutes toutes les heures) Aucune différence, en dehors de la première heure
21 Voies transmuqueuses buccales Diverses formulations: bâtonnet gingival, cp gingival, cp sublingual, cp effervescent, film soluble, dosées à 100, 200, 400, 600, 800 µg - Schéma thérapeutique commun: Actif en 10 minutes µg pour le premier accès, et si nécessaire 100 µg 15 minutes après, ce qui mène à 200 µg d emblée pour l accès suivant
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23 Applicateur gingival : Actiq
24 Comprimé sublingual : Abstral Cp sublingual à dissolution rapide (100, 200, 300, 400, 600, 800 µg/cp) Absorption rapide en 30 minutes Biodisponibilité estimée à environ 70 % Concentrations plasmatiques maximales moyennes de fentanyl comprises entre 0,2 et 1,3 ng/ml (après administration de 100 à 800 µg). Elles sont obtenues respectivement en 22,5 et 240 minutes.
25 Comprimé gingival: Effentora Comprimés à 100, 200, 400, 600, 800 µg
26 Voie nasale transmuqueuse : Instanyl
27 Où va l Instanyl?
28 Voie nasale transmuqueuse : PecFent Action rapide: à partir de la 5 minute, soulagement satisfaisant en 10 minutes Efficacité constante: 90% des patients ont le même dosage pendant 4 mois Sécurité: compteur de doses, clic à l utilisation, deux dosages (100 et 400 µg/dose)
29 Aérosols pulmonaires
30 Indications /Avantages / Inconvénients des voies transmuqueuses ADP en cancérologie Si possible chez les patients sous fentanyl en continu Biodisponibilité 50% Cinétique proche de l IV au bout de 10 minutes
31 Terrorisme Octobre 2002, les forces spéciales russes envahissent un théâtre, et pour neutraliser des preneurs d otages, utilisent un gaz à base de fentanyl
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