Prévention des effets indésirables des médicaments

Prévention des effets indésirables des médicaments Cours Francophone Inter pays de Pharmacovigilance Centre Anti Poison et de pharmacovigilance du Maroc Dr. R. Benkirane

INTRODUCTION Identification des facteurs de risque Analyse des facteurs afin d'éviter qu'un accident similaire ne se reproduise (capitalisation de l expérience) la prévention des effets indésirables des médicaments

FACTEURS DE RISQUES DE SURVENUE DES EFFETS INDESIRABLES

FACTEURS DE RISQUE LIES A L INDIVIDUL LIES AU MEDICAMENT LIES A L ENVIRONNEMENTL INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES

LIES A L INDIVIDUL Ages extrêmes Facteurs génétiquesg Pathologie associée

LA PÉRIODE PÉRINATALE constitue une phase de sensibilité à de nombreux médicaments: Particularités pharmacocinétiques Particularités pharmacodynamiques Particularités de l enfant

RESORPTION ORALE PARTICULARITES PHARMACOCINETIQUES NOUVEAU NE / RISQUES INSTABLE,(inefficacité,surdosage) NOURRISSON /ENFANT/ RISQUES ACCELEREE MUSCULAIRE VARIABLE ACCELEREE CUTANEE AUGMENTEE (Effets toxiques: Ex:antihistaminiques, antiseptiques iodés)) DIMINUE avec age DISTRIBUTION VD -VD AUGMENTÉ pour médicaments hydrosolubles(inefficacité) Ex :Gentamycine -VD ELEVÉ pour médicaments liposolubles (surdosage) Ex : Benzodiazépines LIAISON AUX PROTEINES METABOLISME ELIMINATION RENALE REDUITE (surdosage) Risque d ictères nucléaires des sulfamides DEFICIT ENZYMATIQUE(surdosage) Gray baby syndrome/chloramphenicol Parfois EFFET PROTECTEUR (Paracetamol) DIMINUEE (accumulation métabolites toxiques. Ex: aminosides ) REDUITE Clairance hépatique élevée

PARTICULARITES PHARMACODYNAMIQUES Peu de médicaments disposent d une AMM pédiatrique absence de forme galénique pédiatrique absence de posologie pédiatrique absence d'indication pédiatrique Erreur médicamenteuse

AUTRES PARTICULARITES DE L ENFANTL Organisme en pleine croissance et développement Tétracyclines / dysplasie émail dentaire Corticoïdes /retard croissance staturo pondéral Les particularités biochimiques du globule rouge: Déficit en G6PD : anémie hémolytique avec médicaments oxydants (sulfamides, nitrofurantoine, quinine,chloramphénicol Effet indésirables observés avec prédilection chez l enfant Maladies : Aspirine et Syndrome de Reye hypoxie,insuffisance cardiaque, syndrome de détresse respiratoire

LE SUJET AGE Représente un terrain de prédilection de survenue des EIM: «Frequence des EIM x 2» Particularités pharmacocinétiques Particularités pharmacodynamiques Interaction médicamenteuse (Poly médication)

PARTICULARITES PHARMACOCINETIQUES Réduction de la fonction rénale +++ : la posologie des médicaments à élimination rénale doit être adaptée au débit de filtration glomérulaire Hypo protidémie et hémoconcentration chez les patients dénutris : risque potentiel de surdosage des médicaments fortement fixés aux protéines plasmatiques Perte ostéo-musculaire et gain adipeux : volumes de distribution modifiés,les médicaments lipophiles ont tendance à être stockés puis relargués Modification de la perméabilité de la barrière hématoencéphalique: plus grande sensibilité aux médicaments agissant au niveau du système nerveux central (effet sédatif) Métabolisme hépatique des médicaments diminué :sans conséquences cliniques

PERTURBATIONS PHARMACODYNAMIQUES le vieillissement du cœur, en particulier la perte du contingent de cellules nodales: une plus grande sensibilité à certains médicaments (troubles voire blocs de conduction) ; la fragilité osseuse nécessite de surveiller particulièrement le risque d hypotension orthostatique lié à certains médicaments (chutes, fractures) Ces modifications physiologiques co-existent le plus souvent avec de multiples pathologies et sont aggravées par des épisodes aigus intercurrents déshydratation,décompensation cardiaque, maladies infectieuses ) Autres facteurs: troubles visuels, troubles auditifs, troubles de la mémoire.

CLASSE THERAPEUTIQUE RECOMMANDATIONS RISQUES RECOMMANDATIONS Système cardiovasculaire Diurétiques - majorer une insuffisance rénale - induire une insuffisance rénale fonctionnelle -Hypokaliémie (association corticoïdes,laxatifs Dans le traitement de l HTA : Si clairance de la créatinine à 30 ml/min - préférer les diurétiques thiazidiques et apparentés à faible dose Si clairance de la créatinine à 30 ml/min -Hyperkaliémie (IEC, ARA II, diurétiques épargneurs K + ) - le furosémide doit être privilégié - déconseiller les diurétiques épargneurs de potassium(risque d hyperkaliémie), et les diurétiques thiazidiques du fait de leur perte d efficacité Mise au point- Prévenir la iatrogénèse médicamenteuse chez le sujet âgé-juin 2005 - www.afssaps.sante.fr

RECOMMANDATIONS CLASSE THERAPEUTIQUE RISQUES RECOMMANDATIONS Système cardiovasculaire Seuil de toxicité plus bas La posologie doit être réduite chez le sujet âgé particulièrement sensible à l action des digitaliques. Digitaliques (digoxine) Majoration de la toxicité cardiaque de la digoxine si association à des médicaments entrainant : -une hypokaliémie ( diurétiques, corticoïdes, laxatifs stimulants) ; -des troubles du rythme ( ß-bloquants, vérapamil, amiodarone, quinidine, flécaïnide, disopyramide) ; - une augmentation de la digoxinémie par augmentation de son absorption (inhibiteurs enzymatiques:macrolides.. La surveillance du traitement par digoxine repose sur: - adaptation des posologies en fonction des concentrations plasmatiques( déshydratation ou de modification du débit de filtration glomérulaire) -la recherche des symptômes de surdosage (troubles digestifs, bradycardie). Mise au point- Prévenir la iatrogénèse médicamenteuse chez le sujet âgé-juin 2005 - www.afssaps.sante.fr

CLASSE THERAPEUTIQUE RECOMMANDATIONS RISQUES RECOMMANDATIONS Système cardiovasculaire ß-bloquants Bradycardie Ralentissement de la conduction auriculoventriculaire Décompensation d une insuffisance cardiaque Aggravation d artérite ou de broncho-pneumopathie obstructive commencer le traitement par une posologie faible avec une surveillance clinique, de la tension artérielle et de l ECG étroite Le rapport bénéfice-risque de la prescription d un ß-bloquant au cours de l insuffisance cardiaque doit être évalué par un médecin ayant l expérience de la prise en charge des Insuff cardiaques L arrêt du traitement doit être progressif ( syndrome de sevrage :surtout en cas d angor) Mise au point- Prévenir la iatrogénèse médicamenteuse chez le sujet âgé-juin 2005 - www.afssaps.sante.fr

CLASSE THERAPEUTIQUE RECOMMANDATIONS RISQUES RECOMMANDATIONS Anticoagulants Héparines Majoration du risque de Hemorragique et Thrombotique (thrombopénie induite par héparine) Les héparines de bas poids moléculaire (HBPM): àdose curative -contre-indiquées en cas d insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min) - déconseillées en cas d insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine de 30 à 60 ml/min) ; -Préférer Héparine standard à dose préventive - elles sont déconseillées en cas d insuffisance rénale sévère -Préférer Héparine standard L association de l héparine est déconseillée avec les AINS par voie générale Mise au point- Prévenir la iatrogénèse médicamenteuse chez le sujet âgé-juin 2005 - www.afssaps.sante.fr

CLASSE THERAPEUTIQUE RECOMMANDATIONS RISQUES RECOMMANDATIONS Anticoagulants Antivit K Majoration du risque de Hémorragique Diminution de la posologie initiale de moitié en raison du risque de surdosage Surveillance de routine de l INR et un ajustement posologique si nécessaire au moins une fois par mois Association contre-indiquée avec les AINS pyrazolés et l aspirine à forte dose Association déconseillée avec les autres AINS par voie générale (y compris les coxibs) Mise au point- Prévenir la iatrogénèse médicamenteuse chez le sujet âgé-juin 2005 - www.afssaps.sante.fr

CLASSE THERAPEUTIQUE RECOMMANDATIONS RISQUES RECOMMANDATIONS AINS mauvaise tolérance digestive risque d insuffisance rénale aiguë fonctionnelle utilisation est déconseillée quelle que soit la classe en cas de cardiopathie sous jacente (risque de décompensation cardiaque) Les coxibs sont contre-indiqués chez les patients présentant une maladie cardiaque (cardiopathie ischémique ou une insuffisance cardiaque,une maladie cérébro-vasculaire (antécédent d'accident vasculaire cérébral ou d'accident ischémique transitoire). doivent être utilisés avec prudence par les patients présentant des facteurs de risque cardiovasculaires ( hypertension,un taux de cholestérol élevé, un diabète ou un tabagisme) Mise au point- Prévenir la iatrogénèse médicamenteuse chez le sujet âgé-juin 2005 - www.afssaps.sante.fr

POLYMORPHISME GENETIQUE La majorité des sites d action et de transformation des médicaments étant soumis à un déterminisme génétique, un polymorphisme peut être à l origine de grandes variations, selon les individus, dans le métabolisme ou la réponse à un médicament donné

POLYMORPHISME GENETIQUE Ex :Polymorphisme d acétylation ISONIAZIDE acétyleurs rapides : Atteinte hépatique de l INH acétyleurs lents: Atteinte neurologique de l INH Intérêt du Phénotypage d acétylation AUTRES MEDICAMENTS CONCERNES (procainamide, hydralazine,, sulfamides, caféine ine acétyleurs lents : Lupus érythémateux aigu dissémin miné induit ( Hydralazine,procainamide procainamide)

PATHOLOGIE ASSOCIEE Insuffisance HépatiqueH : Perturbation du métabolisme m du médicament m : toxicité du médicamentm Ex: Paracétamol:d tamol:déficit en Glutathion : Formation de Métabolites M hépatotoxiques(napqi) Hypo albuminémie mie : Augmentation de la forme libre du médicament m avec risque de surdosage Insuffisance RénaleR nale: Accumulation du produit et de ses métabolitesm

VOIE OXYDATIVE

LIES AU MEDICAMENT Au stade de la fabrication du principe actif Au stade de la préparation paration pharmaceutique -erreurs d excipients( ex:éthylène glycol) -pouvoir allergisant de certains colorants,édulcorants,sulfites. -contamination par des germes pathogènes des solutés injectables Au stade de conservation - mauvaise conservation,dans lieux chauds et humides Ex : tétracyclines tracyclines et chlorhexidine : transformation en dérivd rivés s toxiques

LIES A L ENVIRONNEMENTL Exposition au SOLEIL : Photo toxicité ET Photosensibilisation Alimentation Alcool, grillades Travail Exposition à des toxiques (insecticides, Hydrocarbures.)

LES INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES

INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES C est la modification in vivo des effets d un médicament par un autre médicament, un aliment ou une boisson ou encore par des agents chimiques de l environnement Conséquences : Perte ou augmentation de l effet l thérapeutique Risque accru d effets d indésirables ou toxiques 2 % seulement de ces interactions vont s exprimer cliniquement

MECANISME DES INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES INTERACTIONS PHARMACOCINETIQUES INTERACTIONS PHARMACODYNAMIQUES

INTERACTIONS PHARMACOCINETIQUES Résorption Diffusion Liaison aux protéines Métabolisme Élimination RénaleR Les Interactions Pharmacocinétiques sont mises en évidence par une variation de concentration plasmatique

ALTÉRATION DE LA RÉSORPTIONR Par modification du ph Toute modification du ph gastrique ou duodénal par un médicament m ou par un aliment va modifier le quotient d ionnisationd du médicament m concerné et va modifier sa résorption r digestive Adsorption / Chélation - Adsorbants: charbon activé,, Antiacides,cholestyramine, cholestyramine,kaolin - Chélateurs : ions Ca 2+,Al 2+,Mg 2+,Zn, 2+ ex : tétracyclines + produits laitiers : diminution activité thérapeutique Modification de la motilité gastrique -Augmentation de la vitesse de résorption (Métoclopramide) -Ralentissement vidange gastrique (médicaments ayant un effet anticholinergique : Antispasmodiques,Antihistaminiques,Antidépresseurs tricycliques, Neuroleptiques

LIAISON AUX PROTEINES 2 Médicaments ayant une forte affinité pour la liaison à l Albumine Compétition au niveau des sites de fixation communs Forme libre du médicament +++ Risque de surdosage si : Médicament a une marge thérapeutique étroite Ex: théophylline, Digitaliques, Lithium, antivitk,hypoglycémiants, antiarythmiques Médicament a un faible volume de distribution : Ex: Anti vitamines K + AINS Risque hémorragique

METABOLISME HEPATIQUE Les Cytochromes P 450 Enzymes microsomales hépatiques h hydrolysent les xénobiotiques 4 Familles et 6 Sous familles : CYP 2 D6. INDUCTEURS + CYP 450 - INHIBITEURS

INDUCTION ENZYMATIQUE Médicament A + Médicament B (inducteur enzymatique) Conséquences : DIMINUTION EFFET THÉRAPEUTIQUE de A EN INTENSITÉ ET DURÉE Ex : Pilule contraceptive +RIFAMPICINE+ = Grossesse AUGMENTATION DE FORMATION DE MÉTABOLITES DE A - Métabolites toxiques ++++ Ex:Isoniazide+ RIFAMPICINE = N acétyl INH +++ Hépatotoxicité - Métabolites actifs ++++ Exagération effet thérapeutique

INDUCTION ENZYMATIQUE L Effet maximal de l induction est obtenu après quelques jours (1 semaine) Effet Réversible MEDICAMENTS INDUCTEURS ENZYMATIQUES Rifampicine Les Antiépileptiques AUTRES SUBSTANCES INDUCTRICES Alcoolisme chronique Tabac Insecticides Aliments : chou Barbecue Hydrocarbures

Conséquences Catabolisme de A retardé INHIBITION ENZYMATIQUE Médicament A + Médicament B (inhibiteur enzymatique) Exaltation et Prolongation de l effet l thérapeutique de A MÉDICAMENTS INHIBITEURS Cimétidine Macrolides Kétoconazole Allopurinol Quinidine IMAO Alcool (prise massive) Aliments : jus pamplemousse -L inhibition enzymatique s installe s en 24-48 48 heures - Réversible

INHIBITION ENZYMATIQUE EXEMPLES: Erythromycine + Ergotamine Ergotisme (nécrose) Josacine + Cisapride Torsades de pointe

ALTÉRATION DE L ELIMINATIONL RENALE - ALTERATION DU FLUX SANGUIN RENAL Ex : AINS :diminution filtration glomérulaire -COMPETITION POUR LE MEME TRANSPORTEUR : diminution de la sécrétion tubulaire Ex: Probenicide + penicilline : ralentissement élimination - MODIFICATION du p H URINAIRE :modification: du quotient d ionnisationd en favorisant ou diminuant la réabsorption r tubulaire du médicamentm Ex : Alcalinisation urinaire +Salicylés ou Phénobarbital : accélération de leur élimination

INTERACTIONS PHARMACODYNAMIQUES Modification Réponse Pharmacologique à la suite d une action directe ou indirecte au niveau d un : - Récepteur - Systèmes effecteurs - Fonctions Physiologiques Sans qu il y ait de modifications concomitantes des concentrations plasmatiques des Médicaments en cause Elles sont communes à toutes les molécules d une même classe pharmacologique Conséquences: -SYNERGIE -ANTAGONISME

COMMENT LIMITER CES RISQUES? Les mesures de santé publique à entreprendre : Assurer à la population des médicaments de qualité Développer un centre de pharmacovigilance:pôle spécialisé dans la gestion du risque Former les professionnels de santé et informer la population, Développer les études d évaluation des médicaments chez les sujets à risques : enfant,vieillard Prendre des mesures coercitives : limiter les indications des médicaments à une certaine catégorie de la population : études de pharmacogénétiques sont prometteuses pour l avenir