Traitement médical du cancer de l endomètre La biologie moléculaire met le pied dans la porte! r Jean-Emmanuel Kurtz & Dr Isabelle Ray-Coquard Hôpitaux Universitaires de Strasbourg & Centre Léon Bérard
Menu: Limites de la chimiothérapie conventionelle Anomalies moléculaires et cibles thérapeutiques dans le cancer de l ovaire: beaucoup d appelé(e)s, peu d élu(e)s Résultats récents Où en sommes nous avec nos essais cliniques? JE Kurtz2012
Limites de la chimiothérapie: Nombre limité d anticancéreux efficaces: anthracyclines, sels de platine, paclitaxel, progestatifs Des patientes souvent co-morbides (obésité, HTA, diabète) Très peu d essais randomisés Hétérogénéité des tumeurs (séreux, JE Kurtz2012 endométrioïdes)
JE Kurtz2012 Type 1 et Type 2
La clef pour comprendre: La transduction du signal JE Kurtz2006
TRANSDUCTION DU SIGNAL JE Kurtz2006 EGF VEGF SO S Grb2 rolifération cellulaire Transcription Ras pathway Ras GT Raf MEK ERK fos jun
TRANSDUCTION DU SIGNAL JE Kurtz2006 Inhibition de La voie I3K/Akt l apoptose I2 I3K Bad TRAI L I3 IKK I3 H Akt mto R TE N p27 I2 p21 rolifération cellulaire
Le rôle de mtor I3 H Akt TSC 1 TSC 2 Rhe b mto R rictor JE Kurtz2006 mto R raptor Rapamycine Everolimus (RAD-001) Temsirolimus (CCI-779) S6K 4EB Traduction
Conséquences de l activation de la voie mtor Contrôle de la traduction Effet anti-apoptotique Régulation du cycle cellulaire Régulation du métabolisme Développement cérébral JE Kurtz2008
Tout vient de la rapamycine Antibiotique de la famille des macrolides Sirolimus Utilisé dans la prévention du rejet des greffes Streptococcus Hygroscopicus JE Kurtz2008 Ile de Rapa Nui Bemunt J et al Ann Oncol 2008 Dreyer C et al, Bull Cancer 2006
La famille des rapalogues Sirolimus rapamycin fizer oral Rapamune Temsirolimu s CCI779 fizer IV Torisel Everolimus RAD001 Novartis oral Afinitor Ridafolorimu s A23573 Ariad harm IV/oral
Ridafolorimus vs traitment standard C Endomètre en rechute ou métastatique 1ère/2ème ligne R Ridaforolimus 40mg 5/7 jours Acetate de Mégestrol ou Chimiothérapie Suivi 24 mois après la randomisation n= 150 Essai randomisé multicentrique (39 centres) Chimiothérapie «rajoutée» dans le bras contrôle après JE Kurtz2011 le début de l essai Oza et al. ASCO 2011
Ridafolorimus vs standard Meilleure FS (3,9 vs 1,6 mois) JE Kurtz2012 Oza et al. ASCO 2011
Et les autres? JE Kurtz2012 Courtesy I Ray Coquard
hase II RAD001 2ème ligne après rechute/progression RAD001 10mg/j 35 patientes Bénéfice clinique: CR+R+SD: 43% (toutes en SD) Tolérance OK sauf mucite (réductions de dose) lus de SD chez les patientes TEN- Résultats similaires avec le CCI779 (ASCO2006) JE Kurtz2008 Slomovitz B et al, ASCO meeting 2
ENDORAD/GINECO Essai multicentrique de phase II évaluant la tolérance et l efficacité du RAD001 (évérolimus) chez les patientes atteintes de cancer de l endomètre en rechute ou métastatique 44 patientes screenées 43 incluses 34 patientes évaluables pour la réponse 12 R/SD 22 R/SD 14% mutations I3K, 34% TEN, 3% Akt, JE Kurtz2012 12,5% Ras
ENDORAD/GINECO JE Kurtz2012 SS SG
Autres inhibiteurs de la voie I3K/Akt BKM120: inhibiteur spécifique de I3K Activité antiproliférative sur des lignées cellulaires présentant une dysrégulation de JE Kurtz2012 Inhibition de I3K la voie I3K/Akt hase II dans le cancer de l endomètre
ENDOIK/GINECO Evaluer la tolérance et l efficacité du BKM120 chez des patientes atteintes de cancer de l endomètre en situation métastatique d emblée ou rechute après une première ligne de radiochimiothérapie Type I Taux de non progression à 3 mois 56 patientes à inclure Relecture centralisée des lames (CLB) Type II Taux de non progression à 2 mois JE Kurtz2012 INCLUSIONS EN COURS
Antiangiogéniques Très peu de données Sorafénib (inhibiteur RTK multi-cibles): ORR 5%, mfs 3,2 mois, mos 11,4 mois) Bevacizumab (anti VEGF): mfs 4,17 mois, mos 10,5 mois, 13,5% de contrôle de la maladie JE Kurtz2012 Aghajanian et al. J Clin Oncol 2011 Nimeiri et al Gynecol Oncol 2010
Conclusions De la biologie moléculaire encore et toujours Tumorothèque et congélation as de développement de la chimiothérapie conventionelle mais de nouvelles drogues (anti mtor, anti I3K) Incluons +++ dans les essais du GINECO! JE Kurtz2012