Analyses dans les essais thérapeutiques :

6ème Université d été Recherche et Evaluation en Cancérologie Analyses dans les essais thérapeutiques : analyses intermédiaires, finale et cross-over. M. Bouziani (Oran) 1 Laboratoire de biostatistique Faculté de Médecine d'oran

Objectifs pédagogiques 1. Reconnaître les différentes étapes d analyse d un essai thérapeutique (phase III). 2. Comprendre les différents types d analyse, en particulier les analyses intermédiaires et finale. 3. Identifier les avantages et les limites des différents types d analyse. 2

Plan 1. Problématique de recherche des essais thérapeutiques 2. L analyse dans les essais thérapeutiques: généralités 3. Éléments du Plan d analyse 4. Éléments d analyse statistique 5. Analyses intermédiaires programmées 6. L analyse finale 7. Analyse en intention de traiter 8. Analyse per protocole 9. Analyse dans les essais ouverts 3

Dans un essai thérapeutique, la différence recherchée doit être: statistiquement significative cliniquement signifiante correspondre à une modification positive pour le malade, et ayant une signification claire pour le médecin. 4 Cela implique une méthodologie et une analyse rigoureuse.

Schéma général d une étude 5

Quels objectifs? Les préalables L Analyse dans les essais thérapeutiques 1. répondre surtout à la question de l'essai : critère de jugement principal 2. acquérir ou vérifier des connaissances sur : critère de jugement principal critères de jugement secondaires variables supplémentaires Approche multidimensionnelle, multifactorielle et multidisciplinaire du protocole. Interfacer la biologie et les mathématiques. Créer des systèmes biologiques intégrés. 6 Considérer le temps comme variable importante

7 Objet de l analyse dans les différentes phases (médicaments) : Phase I : Tolérance, Toxicité Analyse de la toxicité (Détermination d une dose acceptable) Petit effectif (n < 30) : Patients en échec thérapeutique ou volontaires sains Phase II : Activité Analyse de l efficacité (critères cliniques intermédiaires voire «biologiques») Effectif moyen (n = 30-50). Patients sélectionnés Phase III : Bénéfice thérapeutique Analyse comparative de l efficacité et des effets secondaires. Comparaison à un traitement de référence ou à un placebo Effectif élevé, randomisation. Patients sélectionnés. Phase IV Évaluation de l efficacité et des effets secondaires en situation réelle d utilisation après la mise sur le marché. Effectif très élevé. Patients non sélectionnés.

Chronologie d un essai contrôlé Analyses 8

Éléments du Plan d analyse 9

Type de variables à analyser Une variable réponse peut être de type : Objective: Référant à des faits: date de décès Ou mesurée à l aide d un instrument de mesure: la pression artérielle, le poids, la température,, Clinique (dont la mesure relève d un jugement clinique) : interprétation d un examen clinique, de tests ou d échelles diagnostiques, : type de symptômes, la durée de symptômes Subjectif (dont l évaluation relève de l opinion du patient) : douleur ou soulagement ressenti, 10

1. L analyse descriptive : les sujets inclus Il s agit d une exploitation des caractéristiques des sujets inclus afin de savoir à quel type de patients pourront s'appliquer les résultats observés. les écarts au protocole les sujets inclus à tord non respect de la randomisation les perdus de vue 11

12 Abiraterone and Increased Survival in Metastatic Prostate Cancer. N Engl J Med 2011;364:1995-2005. (2011) Massachusetts Medical Society.

2. L analyse statistique inférentielle : Mettre en évidence le bénéfice clinique Critère de jugement : «valeur ajoutée» en fonction de l effet du traitement Contrôle des biais et des facteurs de confusion L hypothèse à tester, à quel risque Usage de tests appropriés et dans des conditions d application valides Techniques d ajustement (pour connaître l effet d un facteur à différent niveau). 13

14 Éléments d analyse statistique Analyse confirmatoire : critère principal Choix du test : nature du critère : quantitatif, qualitatif, censuré plan expérimental : groupes parallèles, essai croisé (appariement) Effectif et distribution : paramétrique, non paramétrique Stratification :augmente puissance et permet l analyse par strate Analyse exploratoire Critères secondaires, facteurs confondants Analyse multivariée

Moments de l analyse : Analyse en fin d essai critère de jugement recueilli chez tous les sujets inclusion du nombre de sujets nécessaire total calculé N Analyse avant la fin de l essai = analyses intermédiaires but : conclure avant la fin de l essai. 15

Moments de l analyse :. Analyse avant la fin de l essai = analyses intermédiaires But : conclure avant la fin de l essai. Doivent être prévus par le protocole et nécessitent une méthodologie spécifique. Analyses intermédiaires Analyse finale 16 Analyse en fin d essai: Elle intervient une fois tous les sujets inclus et évalués. Critère de jugement recueilli chez tous les sujets. Inclusion du nombre de sujets nécessaire total calculé N

Des contraintes dans l analyse Perdus de vue : facteurs et critère de jugement manquants leur % doit rester inférieur à la taille effet Répartition homogène ou non entre les groupes Sont-ils différents des non perdus (caractéristiques de base) ITT : analyser comme échecs Ou estimer valeur finale sur valeur antérieure disponible. Données manquantes (facteurs explicatifs) Répartition homogène ou non Si % faible, écarter observation ; % important, estimer la valeur Analyse de sensibilité (le résultat d une recherche est influencé par un changement de méthodes). 17

Analyses intermédiaires programmées et analyse finale 18

Analyses intermédiaires Prévues avant la date prévue de l analyse finale. Peuvent être nombreuses selon la durée de l essai. Effectuées en cours d essai, avant que tous les sujets prévus initialement dans le protocole aient été recrutés et/ou avant la fin de la période de suivi initialement prévue. Elles doivent être prévues dans le protocole initial et nécessitent une méthodologie spécifique avec en particulier des seuils de signification (alpha) plus petits pour tenir compte du nombre d analyses réalisées, et donc a priori, un plus grand nombre de sujets à inclure. 19

Objectifs d'une analyse intermédiaire Pouvoir détecter au plus tôt le bénéfice du traitement : Arrêt pour efficacité (permet de faire bénéficier du traitement à tous les patients hors essai le plus rapidement possible). Se donner les moyens de détecter au plus tôt un éventuel effet délétère du traitement afin de limiter le nombre de patients exposés au risque : Arrêt pour toxicité. Arrêter une étude dont on peut prédire avec une certitude raisonnable qu elle ne pourra pas aboutir : Arrêt pour futilité. Ce qui permet de diriger les ressources vers le test de nouvelles hypothèses. Arrêt pour désintéressement (rythme d'inclusion trop lent), faisabilité (problèmes logistiques) 20

Plan d analyse incluant des analyses intermédiaires, prévoir : le type d arrêt possible (supériorité, infériorité, futilité), le nombre d analyses intermédiaires prévues et comment dépenser le risque de première espèce entre ces différentes analyses. Deux situations : une analyse intermédiaire prévue à l avance = méthode scientifique de référence 21 et une analyse non prévue : à éviter (amendement du protocole).

La stratégie d analyse Deux analyses intermédiaires réparties de manière égale sont souvent suffisantes sans être trop contraignantes. L augmentation du nombre d analyses conduit à réaliser chacun des tests à un seuil plus faible, conduisant à une petite perte de puissance de l étude. Pour chaque analyse intermédiaire, il faut donc déterminer un seuil de signification α, inférieur au seuil α, afin que le risque global sur l analyse final corresponde au risque α choisi. L analyse intermédiaire pose des problèmes logistiques puisque, avant chaque analyse, la base de données doit être à jour et corrigée 22

Comparaisons multiples = Inflation du risque alpha Test 1 Test 2 Test 3 Test 4 Risque de conclure à tort à une différence = 5% Risque de conclure à tort à une différence = 5% Risque de conclure à tort à une différence = 5% Risque de conclure à tort à une différence = 5% Globalement, le risque de conclure à tort à une différence lors de ces 4 comparaisons est bien plus important que 5%. Ex : 3 analyses alpha à 5% : global alpha = 11% 23

Analyses intermédiaires : répétition des tests La multiplication des tests augmente le risque de rejeter à tort l un d eux. On doit donc réaliser chaque test à un seuil nominal plus faible afin que le risque global soit de 5 %. Plusieurs stratégies de tests sont possibles : - On peut réaliser chaque analyse à un seuil égal - ou, au contraire, choisir des seuils variables. Selon ce choix, la probabilité de conclure précocement sera plus ou moins importante. 24

Analyse intermédiaire et nombre de sujets nécessaires : Le NSN total est plus grand que lors d une analyse unique. Le nombre et le type d analyse est à prévoir avant de commencer l étude : soit une analyse séquentielle de groupe, soit une analyse pour chaque paire de résultats 25 L analyse séquentielle répond aux impératifs éthiques et économiques

Nombre de sujets nécessaires dans les analyses intermédiaires Contrairement aux essais à analyse unique, le nombre de sujets nécessaires n est plus un nombre fixe et déterminé puisque l essai peut être arrêté après des tailles d échantillon variables. Pour une même différence réelle, en augmentant le nombre de sujets on finira par atteindre une signification statistique ; 26 Pour un même nombre de sujets, si la différence observée est plus large, on finira par atteindre une signification statistique.

Dans les résultats intermédiaires on doit adapter la taille de l échantillon de façon à obtenir la puissance statistique nécessaire pour déterminer l efficacité du traitement. L expérience montre qu il faut augmenter la taille de l échantillon lorsque la puissance conditionnelle résultant de l analyse intermédiaire se situe entre 30 et 90% (la puissance conditionnelle étant la probabilité de détecter un effet, s il existe, sur la base des données présentes à cette étape). Contrairement à la puissance fixée en début d essai, par ex. 80%, la puissance conditionnelle dépend des résultats intermédiaires. Si elle est inférieure à 30%, l essai a peu de chances de produire un résultat positif, même si l on augmente la taille de l échantillon; si elle dépasse 90%, il est probable que l étude montre 27 Adaptation de la taille de l échantillon l existence d un effet sans nécessité d adaptation.

Analyses intermédiaires Avantages : éthique : faire profiter le plus tôt possible d un traitement efficace peut diminuer le temps de recueil des donnée économie des moyens. Inconvénients : il sont spécifiques aux différentes méthodes existantes 28

L analyse finale Effectuée quand tout le nombre d évènements nécessaires sera atteint. Deux approches : analyse en intention de traiter ITT et analyse per protocole. 29

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An. Intention de traiter :exemple 33

An. Intention de traiter 34

Prise en compte des données manquantes 35

Prise en compte des données manquantes 36

Prise en compte des données Manquantes (suite) 37

: une contrainte 38

L analyse per-protocole Dans une analyse par protocole, on exclut de l analyse tous les patients qui ne répondent pas strictement aux critères stipulés dans le protocole. Les sujets disponibles pour l analyse par protocole sont les plus compliants. 39

L analyse per-protocole Les sujets ayant arrêté le traitement en cours d essai ou ayant reçu un autre traitement sont exclus de l analyse per-protocole L analyse statistique ne prend en compte que les patients inclus dans un essai clinique, qui étaient conformes aux critères d'inclusion et qui ont participé à l'essai du début à la fin, en étant strictement conformes au protocole de l'essai. 40

Analyse per protocole ou analyse ne intention de traiter? Dans un essai clinique "de différence" où on cherche à montrer une différence significative entre deux traitements, seule l'analyse en ITT est valable car elle est plus robuste, c'est à dire que si la différence entre les deux traitements est significative en incluant tous les patients de l'essai (même ceux qui n'ont pas respecté le protocole), c'est qu'elle existe vraiment. 41 A l'inverse dans un essai clinique "d'équivalence" où on cherche à montrer que les deux traitements sont identiques, l'analyse per protocole est plus importante que l'analyse en ITT car elle diminue le risque de conclure à tort à une équivalence.

L Analyse de sous-groupes est souvent faite en complément de l analyse principale pour rechercher des facteurs modifiant l effet du traitement. Mais ne permet pas de conclure : analyse à titre 42 exploratoire.

Autres éléments d analyse Analyse de la gravité des effets indésirables par rapport : à la gravité de la maladie à celle des événements évolutifs évités par le traitement. Analyse du rapport bénéfice / risque des autres options thérapeutiques. 43

L analyse statistique dans les essais croisés L essai croisé permet de comparer les traitements au sein du même malade (comparaison interindividuelle) au lieu d effectuer une comparaison entres groupes de sujets (comparaison interindividuelle). 44

L analyse statistique dans les essais croisés Étant donné que chaque patient apparaît à la fois dans le groupe traité et dans le groupe contrôle, des techniques statistiques employées pour les essais en bras parallèles ne peuvent pas être utilisées car les deux échantillons ne sont pas indépendants. L analyse statistique dans les essais croisés est réalisée avec les méthodes pour séries appariées. Pour chaque patient, on calcule la différence entre la valeur du critère de jugement sous traitement étudié et celle sous traitement contrôle. 45

Calculs statistiques L analyse statistique dans les essais croisés Seules les résultats discordants (appelées paires discordantes), où le sujet ne réagit pas de la même manière aux deux traitements, sont informatifs pour savoir si les deux traitements ont le même effet ou non. 46 Sous l hypothèse nulle H0 d identité d efficacité des deux traitements, les deux types de paires discordantes devraient survenir avec la même fréquence : Cette hypothèse nulle est testée par le test X² de McNemar.

Essais croisés : avantages statistiques Le principal avantage de l essai croisé est d être, à effectif identique, plus puissant que l essai en bras parallèles. En effet, la prise du sujet comme son propre témoin diminue la variabilité de la mesure de l effet traitement. Avec des mesures moins variables il faut donc moins de sujets pour mettre en évidence un effet. Plus la corrélation entre les mesures réalisées chez un même patient est forte (réduction de variance avec le plan d expérience croisé), moins l effectif nécessaire est important. 47

Conclusion La précision et la qualité des données seront surveillées tout au cours de l essai et une période de nettoyage de la base de données sera requise avant le début de toute analyse thérapeutique. Les analyses peuvent être conduites en se faisant aider par les procédures standardisées d un logiciel statistique (SAS, SPSS ). Le choix des tests statistiques est prévu a priori, mais pourra être ajusté après exploration des données si leur distribution ne correspond pas aux attentes initiales. 48

Références conseillées: Essai thérapeutique chez l homme : Schwartz D, Flamant R, Lellouch J. Ed Flammarion; 1998 La recherche clinique : Landrivon G, Delahaye F. Ed Masson; 1996; Essai thérapeutiques et études cliniques : JP LeFloch, L Perlemuter. Ed Masson 1993; Hill C, Com-Nougué C, Kramar A, Moreau T, O Quigley J, Senoussi R, et al. Analyse statistique des données de survie. Paris : Inserm- Flammarion, 1996 Senn SJ. Cross-over trials in clinical research. Chichester: John Wiley, 1993. 49