MB1 - Séméiologie biologique - Piva Groupe 22 - A. Schlumpf et E. Maris 08/10/07 MB1: SEMEIOLOGIE BIOLOGIQUE C est l application directe des connaissances acquises en biochimie structurale et métabolique. Elle trouve son application dans l analyse et l exploration fonctionnelle. Elle participe au diagnostic. Elle permet une compréhension des processus pathologiques et au suivi d une affection dans la pratique médicale quotidienne. Elle nécessite de faire appel à l esprit de synthèse pour une interprétation globale des résultats (attention aux dosages isolés, tenir compte des valeurs de référence, connaître les limites des méthodes...). Elle est différente de la physiopathologie qui explique le comment des processus. C est l étude des signes (biologiques...) et elle fait appel à la mémoire. Plan du cours: Métabolisme de la bilirubine Principales enzymes d intérêt clinique transaminases: ASAT, ALAT phosphatases: alcalines et acides 5 N gamma-glutamyl- transpeptidase (γgt) lactico-deshydrogénase (LDH) créatinek, aldolase amylase, lipase cholinestérase, ornityl carbamyl transférase Protéines plasmatiques ( 15/250 000) fonction, localisation intervalles de référence méthodes d exploration VS, PT (protéines totales) électrophorèse variations dans quelques syndromes Protéines et métabolisme du fer Glycémie Métabolisme des anomalies des bases puriques et pyrimidiques acide urique Phosphories Bibliographie: Précis de terminologie médicale J Chevalier Editions Maloine 1987 Dictionnaire des termes de médecine Garnier Delamare 23ème édition
Métabolisme de la bilirubine et ictères ou jaunisses Objectif: valeur sémiologique du dosage de la bilirubine symptôme clinique: ictère organe: foie métabolite responsable de l ictère: bilirubine Ictère ou jaunisse coloration jaune plus ou moins intense de la peau et des muqueuses jusqu au marron vert manifestation clinique d une augmentation du taux de bilirubine circulant affecte tous les âges de la vie Les causes de l ictère sont multiples: certaines sont graves, d autres bénignes ou physiologiques. L ictère ne doit jamais être négligé. Il doit être exploré pour connaître l origine avec certitude. I - Métabolisme normal de la bilirubine 1 - Etape pré-hépatique La bilirubine n a pas une origine hépatique. Elle provient en majeure partie de la destruction dans le système réticulo-endothélial des hématies vieillies (environ 120 jours). L hémoglobine est alors libérée et sa molécule est déstructurée en chaîne α et en chaîne β. Le fer et la globine sont libérés. La fraction héminique conduit à une bilirubine préhépatique ou bilirubine libre ou non conjuguée. SRE: ensemble de cellules disséminées dans différents tissus de l organisme. Il regroupe: les histiocytes du TC tissus splénique (rate) et lymphoïde (ganglions) les cellules de la moelle osseuse les cellules du foie: cellules de Kupffer Fe 3+ globine Hg = > choléglobine = > vendoglobine = > biliverdine = > bilirubine La bilirubine a une absorbance élevée son dosage est donc facile. Elle arrive par la veine porte au foie. 2 - Etape hépatique Quand les fonctions hépatiques sont normales, la bilirubine est totalement transformée dans le foie en bilirubine conjuguée.
Trois mécanismes interviennent: captation hépatocytaire glycuro-conjugaison excrétion biliaire La bilirubine conjuguée ainsi formée sera excrétée dans la bile. Remarque: la capacité de glycuro-conjugaison est limitée à trois fois la production normale 3x300 mg/l/jr 1mg/L/jr SANG BILE CHO RE Bilirubine libre Pôle vasculaire R Glycuronyltransférase (+ 2 acides glucuroniques) Pôle biliaire COOH Ac glucuronique oxydation en C6 Transport de la bilirubine libre dans l hépatocyte 3 - Etape post hépatique La bilirubine conjuguée forme des pigments biliaires. Elle est excrétée dans la bile qui est stockée dans la vésicule biliaire. Déversée dans le duodénum elle subira une succession de modifications structurales: c est le cycle entérohépatique qui conduit à la formation de bilinogènes dont la majeure partie sera excrétée sous forme de stercobiline dans les selles et urobiline dans les urines Composition de la bile eau enzymes dont Pal, γgt, 5 N... électrolytes sulfoconjugués (détoxification) protéines cholestérol, lécithine sels biliaires = détergents fabriqués à partir du CHO des acides aminés taurine et glycine pigments biliaires ( bilirubine conjuguée) La bile joue un rôle très important et très complexe dans la physiologie de la digestion. Cycle entéro hépatique 20% des pigments biliaires seront déconjugués en bilirubine libre et réabsorbés par le foie 75% seront transformés en bilinogènes incolores: urobilinogène, stercobilinogène qui après oxydation donneront des produits d élimination fécale : urobiline et stercobiline.
5% des bilinogènes échappent à l oxydation; ils seront réabsorbés et en partie éliminés par le rein ce qui conduit à une trace normale d urobiline urinaire. Lorsque la production de bilirubine libre augmente anormalement (hémolyses pathologiques) le foie élimine cet excès en accélérant le processus de glycuroconjugaison (dans les limites de sa capacité). Cette hyperproduction de bilirubine conjuguée entraîne une amplification de cycle entéro hépatique et donc une élévation de l urobiline urinaire à partir des 5% réabsorbés. II - Les formes circulantes de la bilirubine 1 - La bilirubine non conjuguée ou bilirubine libre En fait elle est liée à l albumine: une mole d albumine transporte 2 à 5 moles de bilirubine. C est la forme pré-hépatique. Chez le sujet normal c est la seule forme circulante (présence normale dans le plasma). C est une molécule hydrophobe, insoluble dans l eau, soluble dans les solvants organiques et les lipides (forme neurotonique +++). 2 - La bilirubine conjuguée C est la forme post-hépatique. Normalement absente du plasma ou présente à l état de traces. Elle est soluble dans l eau et insoluble dans les lipides. Dans certains états pathologiques elle s accumule dans le sang et sera alors éliminée par les reins sous forme de pigments biliaires urinaires. Dans le sang: BT = BL + BC BT = BL + 0+ BT= bilirubine totale 0+ = à l état de traces 3 - Caractères généraux de la bilirubine Dénomination Localisation Solubilité Métabolisation Formes circulantes Valeurs normales BL BNC B indirecte pré-hépatique hydrophobe insoluble dans lʼeau soluble dans les lipides subit la glycuroconjugaison hépatique liée à la sérum albumine présence normale dans le plasma 17μmol/L BC B directe post-hépatique soluble dans lʼeau insoluble dans les lipides excrétion normalement dans la bile subit le cycle entéro hépatique absente normalement dans le plasma 0 ou < 3μmol/L BT = BL + BC
17 = 10x1,7 +0 [µmol/l] = [mg] x 1,7 III - Valeurs de référence 1 - Enfants adultes BT : < 17 µmol/l soit 10 mg/l (2 à 24) on la trouve presque exclusivement sous forme de bilirubine libre BC: absente ou < 3 µmol/l (0 à 8) 1 mg/l => 1,7 µmol/l 2 - Nouveaux nés En raison du contexte physiologique et en l absence de toute pathologie on donne: âge du nouveau né valeur normale pour la bilirubine totale 12 heures < 103 μmol/l 60 mg/l J+2 < 145 μmol/l 85 mg/l J+3 < 196 μmol/l 115 mg/l J+4 à J+5 < 150 μmol/l 88 mg/l J+5 à J+15 baisse progressive jusquʼaux valeurs de lʼadulte ( 17 μmol/l ) Le taux de bilirubine conjuguée sera fonction de l état de maturité du foie il doit rester inférieur à 10% de la bilirubine totale. Il ne faut pas confondre l ictère physiologique et l ictère pathologique; il existe une période à surveiller pour ne pas laisser de séquelles au cerveau 3 - Valeurs pathologiques L ictère est cliniquement décelable pour une bilirubine totale proche de 30 µmol/l. Pour des valeurs comprises entre 20 et 50 µmol/l (20 à 30 mg/l) on parlera d état subictérique. On parle d ictère franc pour une bilirubine totale de l ordre de 120 à 190 µmol/l (70 à 110 mg/l). Dans les cas très intenses les valeurs de la bilirubine totale peuvent aller jusqu à 850 µmol/l (500 mg/l) et plus. Le sérum est alors fortement coloré en jaune avec des reflets verdâtres.
IV - Valeurs sémiologiques globales Le dosage permet: d authentifier un ictère ou un sub-ictère de chiffrer son intensité de suivre son évolution C est la comparaison des taux sériques des deux formes circulantes, c est à dire bilirubine libre et bilirubine conjuguée, qui par leur valeur discriminante permet de cerner les causes de l ictère. L orientation sémiologique dépendra du pourcentage de répartition des deux formes de la bilirubine circulante. Quand le taux de la bilirubine libre équivaut à 70% de la bilirubine totale, on parle d ictère à la bilirubine libre. BL/BT = 70% Quand le taux de bilirubine conjuguée équivaut à 80% de la bilirubine totale, on parle d hyperbilirubinémie conjuguée. BC/BT = 80% Entre ces deux valeurs, on parle d ictère mixte. V - Hyperbilirubinémies et ictères 1 - Les hyperbilirubinémies à bilirubine libre A - Affections constitutionnelles Le foie n est pas responsable de l ictère. Le mécanisme est le suivant: hémolyse pathologique libération anormale d Hb surproduction de bilirubine libre qui dépasse la capacité du foie ictère à bilirubine libre a - affections constitutionnelles Atteintes globulaires : anisocytose, fragilité des hématies (mb) Sphérocytose: maladie de Minkowski-Chauffard (défaut de synthèse des protéines membranaires) Enzymopathies érythrocytaires: la plus fréquente est le déficit en G6PD (Glucose 6 Phosphate Déshydrogénase), affection liée au sexe et au chromosome X. Elle se révèle par des crises aiguës d hémolyse induite par des facteurs déclenchants tels que les médicaments ou les fèves fraîches (favisme). Thalassémies: ce sont des affections génétiques répandues dans le monde entier mais plus particulièrement au Niger, au Mali, en Thaïlande jusqu au pourtour méditerranéen. C est une anomalie de structure de l Hb caractérisée par un défaut de synthèse portant sur une ou plusieurs chaînes de la globine et entraînant une maturation précoce des hématies qui avortent intra médullairement.
Hémolyse ictère anémie hypochrome microcytaire (petits GR) C est une affection grave qui peut passer longtemps inaperçue jusqu'à l intervention d un facteur déclenchant qui peut être iatrogène (nivaquine) ou une maladie infectieuse. Il ne faut pas confondre thalassémie et drépanocytose. La thalassémie est due à une anomalie de structure des chaînes de globines et de leur région. Elles sont soit manquantes, soit en surnombre soit malformées. Les globules rouges ne sont pas fonctionnels et sont fragilisés. Cette pathologie est mieux supportée par la population noire que caucasienne. La drépanocytose ou anémie falsiforme est due à la substitution d un AA (6) sur la chaîne β: Val Glu HbS HbA P N b - affection acquises Elles sont dues à des facteurs externes aux globules rouges: Des facteurs transfusionnels erreurs de transfusion (groupes) isoimmunisation des polytransfusés (perte de la tolérance avec sécrétion d anticorps contre les globules rouges entraînant l hémolyse) Des facteurs toxiques métaux lourds, solvants organiques... (dérivés chlorés très toxiques) venins de serpents champignons (amanite phalloïde) Des facteurs infectieux ou parasitaires septicémie à germe hémolysant paludisme Des facteurs mécaniques prothèse valvulaire hémodialysés (injection d héparine) B - Déficits hépatiques en glycuronyltransférase (GT) a - Déficit définitif mais partiel en GT ou maladie de Gilbert (hyperbilirubinémie libre congénitale)
Il s agit d une affection fréquente qui touche 2 à 4 % de la population sans aucun signe d atteinte hépatique. Le foie possède seulement une faible capacité à conjuguer la bilirubine libre dont la moindre surproduction s accumule. L ictère épisodique et peu intense est induit par divers facteurs: stress état infectieux jeûne excès de fatigue physique facteurs iatrogènes sport intense L ictère régresse de lui même ou sous l effet d inducteurs enzymatiques (phénobarbital) Cette affection ne justifie aucun traitement il s agit plus d un handicap que d une maladie. Si dans une famille un individu malade est décelé alors il y a une enquête familiale. b - déficit définitif total en GT (maladie de Criegler Najiar) Cette maladie se manifeste dès les premières heures de la vie par un ictère intense à bilirubine libre qui passe rapidement à la chronicité. La bilirubine libre augmente rapidement pouvant atteindre des valeurs très élevées. Le nouveau né risque de développer une encéphalopathie gravissime conduisant à la mort. Ici aussi la découverte d un cas entraîne une enquête familiale. Maladie de Gilbert Syndromes de Criegler Najiar 1 et 2 Promoteur 1A 2 3 4 5 COOH Région variable Région constante Mutations de la bilirubine glycuronyltransférase La base génétique est la même entre les deux. Tous les pourcentages de déficit peuvent exister mais dans tous les cas c est grave. C - Ictère physiologique du nouveau né (déficit transitoire) C est une affection très fréquente qui touche 50% des nouveaux nés et 75% des prématurés. A la naissance alors qu il y a toujours surproduction de bilirubine libre il peut apparaître un déficit transitoire en GT consécutif à une immaturité hépatique. L ictère toujours à bilirubine libre sera modéré à intense n excédant pas 85 µmol/l (50 mg/l). Il se produit à J+2 ou J+3. En dehors de toute autre pathologie associée l enzyme redevenant progressivement fonctionnelle les troubles régressent d eux même en 7 à 10 jours.
C est une affection physiologique différente de la maladie de Criegler et Najiar ou de l ictère néonatal par incompatibilité rhésus (très graves). D - Ictère pathologique du nouveau né ou ictère par incompatibilité foeto-maternelle (maladie hémolytique du nouveau né) C est une affection assez fréquente dont on connaît bien aujourd hui le mécanisme, l évolution et le traitement. Il s agit d une incompatibilité foeto-maternelle rhésus ou ABO entraînant dès la naissance une hyper hémolyse pathologique aggravée par le contexte physiologique post natal. Chez la mère Rh- après plusieurs grossesses il peut apparaître des anticorps acquis dirigés contre les antigènes des hématies foetales. Au moment de l accouchement ces anticorps (dits agglutinines irrégulières) peuvent passer la barrière placentaire et auront un effet agglutinant sur les hématies foetales. L ictère à bilirubine libre est souvent très intense (> 200 µmol/l) Cette affection nécessite une surveillance étroite car à partir d un taux de bilirubine libre de l ordre de 250 µmol/l (150 mg/l) il apparaît un risque majeur: la bilirubine libre va diffuser en raison de sa liposolubilité dans les constituants cellulaires lipidoprotéiques du SNC entraînant des troubles neurologiques irréversibles: c est l ictère nucléaire. Incompatibilité des facteurs rhésus Ce sont des variants protéiques immunogènes de la surface des érythrocytes découverts pour la première fois par Rhesus-Affen. Le variant D (PM=417 AA) est fréquent chez 84% des sujets de race blanche que l on nomme Rh + les autres Rh -. Si un enfant Rh + naît d une mère Rh - il est possible que des GR foetaux parviennent dans la circulation maternelle par effraction pendant l accouchement traversant le placenta et y déclenche une forte synthèse d anticorps de type immunoglobulines G contre l antigène Rhésus D de l enfant. Cette réaction n a aucune conséquence pour la mère et l enfant lors du premier accouchement. Les complications surviennent lors d une prochaine grossesse si l enfant est Rh +. 1ère grossesse Mère rhésus D- Foetus rhésus D+ Au premier accouchement les sangs de la mère et du foetus sont en contact. Les globules rouges foetaux induisent chez la mère la production dʼanticorps anti rhésus de classe IgG appelés agglutinines irrégulières. Ces agglutinines IgG hémolysent les globules rouges foetaux Rh D +. Le foetus né nʼest pas en danger
La mère est immunisée et garde la mémoire de la protéine D qui ne lui appartient pas. A la deuxième grossesse: Mère rhésus D - Foetus rhésus D + La mère sécrète les anticorps qui passent le barrière placentaire et il va y avoir hémolyse des globules rouges foetaux. Le foetus est en danger (anémie, oedème, ictère nucléaire avec séquelles neurologiques). Il y a des risques dʼavortement plus ou moins précoces. Solution: surveillance du taux de bilirubine non conjuguée et des IgG, UV (permettant lʼélimination de la bilirubine libre), perfusions dʼalbumine, exsanguino-transfusion (changement total sang du foetus ce qui est dangereux) et prophylaxie aux IgG (vaccin) Prophylaxie de la maladie hémolytique du nouveau né En absence de traitement: immunisation de la mère, les globules rouges passent par effraction le barrière placentaire et la mère fabrique les anticorps (délai 48h) Le traitement consiste à lui injecter des IgG tout de suite après le premier accouchement avant qu elle ne synthétise les siennes de manière à éliminer les traces de globules rouges foetaux restant après l accouchement. Pas d immunisation de la mère. Tout se passe pour la grossesse suivante comme si c était une première grossesse.
2 - Les hyperbilirubinémies à bilirubine conjuguée La production de bilirubine libre et sa conjugaison sont normalement assurées mais la présence d un obstacle mécanique sur les voies biliaires extra hépatiques entraîne: une diminution ou un arrêt de l excrétion biliaire: cholestase une diffusion de la bile à travers le foie où elle va passer dans tout le secteur vasculaire entraînant un syndrome de cholestase extra hépatique. L ictère à bilirubine conjuguée sera intense à très intense. Hyperbilirubinémie avec 80% de bilirubine conjuguée pouvant atteindre des valeurs très élevées: bilirubine totale = 850 µmol/l soit 500 mg/l 1 mg/l 1,7 µmol/l La bilirubine conjuguée soluble s élimine dans les urines sous forme de pigments biliaires, les urines prenant une teinte foncée et un aspect mousseux. Les étiologies les plus fréquentes sont dues à des obstacles mécaniques sur les voies biliaires: lithiases biliaires (= calculs formés par du cholestérol et du bilirubinate de Ca2+) cancer de la tête du pancréas ou des voies biliaires 3 - Les hyperbilirubinémies de type mixte Elles sont la conséquence d un certain nombre d affections et de lésions hépatiques (atteinte hépatocytaire, tumeur au foie...) entraînant une baisse du drainage et de l excrétion biliaire, c est à dire une cholestase intra-hépatique (la fonction de glycuroconjugaison étant conservée) Les étiologies les plus fréquentes sont: les hépatites (nécroses hépatocytaires d origine diverse hépatites ABCDE hépatites médicamenteuses (antibiotiques, neuroleptiques, antidépresseurs) hépatites toxiques (venins, champignons, pesticides, métaux lourds) les cirrhoses (insuffisance hépatocytaire chronique) dues à l alcool, aux médicaments ou aux virus. les cancers primitifs et secondaires du foie Deux cas particuliers: les maladies de Dubin-Johnson et de Roto Ces deux maladies rares et bénignes (1% de la population) correspondent à des troubles de l excrétion biliaire qui se manifestent par l augmentation de la bilirubine totale. BT = BNC (40%) + BC (60%) Le foie est pigmenté: en noir par de la mélanine dans la maladie de Dubin-Johnson en vert sombre dans la maladie de Roto
Le patient est asthénique. Il n y a pas de cholestase ni de cytolyse hépatique. Pas de traitement médicamenteux. Cholestase = rétention biliaire, baisse ou arrêt du flux biliaire se traduisant par une augmentation de la bilirubine conjuguée et de la bilirubine totale. Cholestase intra-hépatique hépatites cancers primitifs et secondaires du foie cirrhose biliaire primitive (+++ chez la femme) cirrhoses toutes confondues Cholestase extra-hépatique par obstacle: lithiase ou calculs par compression des voies biliaires par un cancer de la tête du pancréas. Augmentation de la bilirubine totale, la bilirubine conjuguée, d enzymes (phosphatase alcaline, γgt, 5 Nucléotidase) et de protéines (C3, Cer, IgA, IgM) En conclusion Le caractère non conjugué d une hyperbilirubinémie doit évoquer an premier lieu une hémolyse pathologique (en sachant que l ictère ne se déclare que lorsque la capacité de glycurono-conjugaison est dépassée) un déficit en glycuronyltransférase (souvent d origine constitutionnelle) Les ictères à bilirubine conjuguée sont consécutifs soit: à une cholestase à une obstruction des voies biliaires (calcul, compression par cancer de la tête du pancréas) cf tableau Fin du cours Métabolisme de la bilirubine et ictères ou jaunisses
Sujet normal Ictère hémolytique Ictère par déficit en GT (mdie de Gilbert) Ictère par hépatite ou cirrhose Ictère par obstruction complète Bilirubine libre Bilirubine conjuguée Pigments biliaires Urobiline urinaire Stercobiline urinaire (coloration des selles) 3-17 µmol/l 0 0 traces normales présence normale (selles colorées) normal ou ± 0 0 0 traces normales normales ou faiblement décolorées présence importante selles ±décolorées normale traces selles décolorées