Fertilité de l homme vieillissant

MISE AU POINT Progrès en Urologie (2004), 14, 577-582 Fertilité de l homme vieillissant Laurent WAGNER Service d Uro-Andrologie, Hôpital Caremeau, Nîmes, France RESUME Alors que l effet du vieillissement sur la fertilité féminine est bien documenté, les fonctions de reproduction chez l homme âgé sont moins bien connues. Il n y pas chez l homme comme chez la femme d arrêt brutal des fonctions gonadiques endocrine et exocrine caractéristique du déficit ovarien ménopausique. Il nous a donc paru important de faire une mise au point sur l évolution de la fertilité masculine avec l âge ainsi que sur les conséquences génétiques chez les enfants liés au vieillissement paternel. Les études histologiques et endocriniennes les plus récentes mettent en évidence des altérations progressives avec le vieillissement des fonctions endocrine et exocrine testiculaires. La dégradation de la fertilité masculine avec l âge peut également être établie par l étude des paramètres spermatiques. Une revue de la littérature présentée dans cet article permet de conclure à une baisse du volume spermatique et une diminution de la mobilité des spermatozoïdes ainsi que du pourcentage de formes normales. L évolution de la concentration spermatique est plus discutée. L étude du pouvoir fécondant des spermatozoïdes pose des problèmes méthodologiques difficiles. En reproduction naturelle, les autres facteurs de fertilité du couple (âge de la conjointe, évolution de la fréquence des rapports sexuels ) sont des facteurs de confusions et peuvent apportés des biais dans l analyse. Or nous sommes confrontés, sur le plan épidémiologiques, à une forte corrélation entre l âge des conjoints. L étude de la fertilité masculine en reproduction assistée (Assistance Médicale à la Procréation) est mieux documentée. Les différentes séries publiées mettent clairement en évidence une diminution des résultats avec le vieillissement paternel. La dégradation de la fertilité masculine avec l âge s associe également à une augmentation des risques génétiques chez l enfant. On retrouve notamment une augmentation du risque d aberrations chromosomiques et des mutations autosomiques dominantes à l origine de différentes malformations ou perturbations fonctionnelles et de celui de certaines mutations récessives liées au sexe. Mots clés : Age paternel, fertilité, spermatozoïdes. L évolution socio-économique dans les pays développés tend vers une amélioration de l espérance de vie, avec pour conséquence un vieillissement de la population. De la même façon, on se trouve confronté à un désir de procréer de l homme plus âgé. Une enquête épidémiologique aux USA (1980-1995) fait état d une augmentation du taux de naissance de 16% chez les pères de plus de 35 ans [33]. Un certain nombre de problèmes sont posés du fait de cette évolution. Bien qu il n y ait pas de limites physiologiques aux fonctions de reproduction de l homme, de multiples causes d origine environnementales, psychosociales ou socio-économiques, bien souvent intriquées, sont susceptibles d altérer, avec le vieillissement, la fertilité de l homme âgé : la diminution de l activité sexuelle, la plus grande fréquence des troubles de l érection, la diminution avec l âge de la fécondité de la partenaire. Le stress, les états dépressifs influencent également la fréquence des rapports. Les prises médicamenteuses fréquentes dans la population âgée, les affections organiques chroniques (obésité, diabète, athérosclérose) influencent négativement la sexualité. Il semble également que, indépendamment de ces facteurs, la fertilité masculine diminue progressivement avec l âge. D autre part, une trop grande vieillesse des pères, serait responsable d une élévation des anomalies congénitales pour l enfant [5]. MODIFICATIONS HORMONALES ET HISTOLOGIQUES TESTICULAIRE AVEC L AGE Le vieillissement testiculaire se traduit par une baisse de la fonction gonadotrope avec diminution de la production testostérone. Parallèlement, la fonction testiculaire exocrine subit des altérations physiologiques avec l âge. L inhibine B plasmatique est une glycoproteine sécrétée par les cellules de Sertoli sous l influence de la FSH. Elle exerce un effet de rétrocontrôle sur la sécrétion de FSH. L augmentation de la concentration plasmatique de FSH et la diminution de la concentration circulante d inhibine B chez les sujets âgés rendent compte des altérations fonctionnelles des tubes séminifères [14]. Manuscrit reçu : août 2003, accepté : juillet 2004 Adresse pour correspondance : Dr. L. Wagner, Service d Uro-Andrologie, CHU de Nîmes, Place du Professeur Debré, 30006 Nîmes Cedex 4. e-mail : laurent.wagner@chu-nimes.fr Ref : WAGNER L., Prog. Urol., 2004, 14, 577-582 577

Laurent Wagner, Progrès en Urologie (2004), 14, 577-582 Le vieillissement testiculaire s accompagne de modifications histologiques comprenant un appauvrissement progressif de la vascularisation en rapport avec une sclérose artériolaire et une diminution progressive de la densité des capillaires entourant les tubes séminifères [30]. Les altérations des tubes séminifères sont confirmées par les observations morphologiques qui retrouvent une réduction du nombre des cellules de Sertoli et des cellules de Leydig, un épaississement de leur membrane basale et une diminution de la production de spermatozoïdes, jugés sur l histologie de la lignée germinale [19]. L altération des tubes séminifères n est toutefois que partielle, avec de grandes variations interindividuelles. On sait également que des modifications enzymatiques aboutissent à une diminution d efficacité de la barrière hémato-testiculaire et que le vieillissement des cellules de Sertoli aboutit à une chute de la production d androgen-binding-protein. Des études font mention d une réduction fibreuse de l épaisseur de l albuginée associée à l accumulation de plusieurs couches sous-jascentes de tissu conjonctif. La résultante est une augmentation de 30% de l épaisseur des enveloppes testiculaires et une réduction relative du volume du parenchyme [17]. Le Tableau I résume les principales altérations du fonctionnement testiculaire liées au vieillissement masculin. QUELLE EST L EVOLUTION DES PARAMETRES SPERMATIQUES AVEC L AGE? Une méta-analyse regroupant plus de 20 études publiées entre 1980 et 1999 permet de répondre en partie à cette question [21]. Evolution du volume spermatique avec l âge (Tableau II) La grande majorité des études (11 sur 16) retrouvent une diminution du volume spermatique avec l âge. Cinq études seulement ont pris en compte le délai d abstinence. Parmi celles-ci, quatre sur cinq confirment la baisse de volume spermatique avec l âge. Le volume diminue notablement après 50 ans [9, 1, 29, 11]. Une seule étude ne retrouve pas de relation entre l âge et le volume spermatique [28]. Evolution de la concentration spermatique avec l âge (Tableau III) Les résultats sont très partagés : cinq études retrouvent une diminution tandis que 8 études font état d une augmentation de la concentration spermatique avec l âge. De plus, six études ne mettent pas en évidence de variations significatives. Comme pour le volume spermatique, seulement cinq études ont pris en compte le délai d abstinence. Parmi celles-ci, 3 études ne rapportent pas de modifications significative de la concentration avec l âge, alors que les 2 autres retrouvent un changement significatif mais opposé avec une augmentation (Andolz) mais ce sont des infertiles, et une diminution (Auger) mais ce sont des féconds [9, 27, 1, 28, 3]. Evolution de la mobilité spermatique avec l âge (Tableau III) La majorité des études (13 sur 19) retrouvent une diminution de la mobilité spermatique avec l âge. Là encore, seulement cinq études ont pris en compte le délai d abstinence et retrouvent toutes une diminution de la mobilité, variant de 3% à 37%, entre 30 et 50 ans [9, 27, 28, 3, 16]. L étude d AUGER [3], exemplaire du point de vue méthodologique, met en évidence une diminution de mobilité de 0,6% par an (12% de 30 à 50 ans). Tableau 1 : Modifications testiculaires liées au vieillissement Production de testostérone Fibrose tissulaire Vascularisation testiculaire Nombre de cellules de leydig Spermatogénèse Augmente Figure 1. Probabilité annuelle de naissance dans un couple, en fonction des âges respectifs du père et de la mère (population irlandaise de 1911) [2]. Evolution de la térato-spermie avec l âge (Tableau III) Neuf des quatorze études retrouvent une augmentation de la tératospermie avec l âge. On peut regretter qu il n y ait pas plus d informations sur le type d anomalies spermatiques. L augmentation du pourcentage de formes anormales varie de 4% à 22% entre 30 et 50 ans [27, 1, 28, 3]. AUGER [3] retrouve une augmentation de 0,9% par an (18% de 30 à 50 ans). EXISTE-T-IL DES INDICATEURS PLUS GLOBAUX D EVO- LUTION DE LA FERTILITÉ MASCULINE AVEC L AGE? Le spermogramme ne représente qu un indicateur de la fertilité masculine. Une évaluation plus objective de cette dernière nécessite des résultats en terme de grossesse et d enfants issus de ces conceptions. La difficulté d interprétation des résultats de ces études résident dans les biais méthodologiques apportés par le facteur féminin jouant un rôle majeur. Or, comme il est rappelé en introduction, il existe une forte corrélation entre l âge paternel et maternel. En reproduction médicalement assistée, les études rapportent une diminution de la fertilité masculine avec l âge. Parmi celles-ci deux études mettent en évidence une diminution du taux de grossesse de 23% (Rolf) et 38% (Brechffa), à âge féminin constant, lorsque l âge paternel passe de 30 à 50 ans [27, 7]. Une étude en Insémination Intra-Utérine, retrouve une augmentation du délai nécessaire pour concevoir de 60% quand l âge du père varie de 30 à 50 ans, indépendamment de l âge maternel [26]. En reproduction naturelle, certains travaux indiquent une diminution des chances de conception et une augmentation des risques de fausses couches spontanées lorsque l âge paternel est supérieur à 40 ans [22, 8]. Une étude épidémiologique réalisée en Irlande en 1911 met en évidence une diminution de la probabilité annuelle de naissance avec l augmentation de l âge paternel [2]. L étude porte sur la 578

Tableau II : Evolution du volume spermatique avec l âge. Laurent Wagner, Progrès en Urologie (2004), 14, 577-582 Référence Population Age moyen Evolution du volume spermatique/âge statistique (médiane) ou groupe d âge Fisch H Sperme/donneur 34,3 Baisse de 0,15% P<001 Fertil Steril 1996 N=1283 (0,2) par an Andolz P Hum.Reprod 1999 patients Infertiles 31,9 Baisse de 0,5% P<0,01 N= 20411 (5,4) par an Spandorfer SD Hum Reprod 1998 Pop. AMP Gr I. <39 Baisse de 0,85 à 0,9% P<0,5 N=821 Gr II. 40-49 par tranche de 10 ans Gr III. >50 (gri=2,7ml, grii=2,5ml, griii=2,1ml) Gallardo E Fertil Steril 1996 Pop. AMP Gr I.<30 Baisse de 0,8 à 0,95 P<0,5 N=345 Gr II. 31-40 par tranche de 10 ans Gr III. 41-50 (gri=3,1ml, grii=2,5ml, Gr IV. 51-64 griii=2,3ml, griv=2,2ml) Schwartz D Fertil Steril 1983 Sperme/donneur Gr I. 21-25 Pas de variation du volume NS N=809 Gr II. 26-30 avec l âge Gr III. 31-35 (gri=3,2ml, grii=3,7ml, Gr IV. 36-40 griii=3,6ml, griv=3,6ml, Gr V. 41-45 grv=3,6ml, grvi=3,1ml) Gr VI. 46-50 Tableau III. évolution des paramètres spermatiques avec l âge. Population Age moyen (médiane) Concentration Mobilité % Formes ou groupe M/ml % Normales Fisch H - Fertil Steril 1996 Sperme/donneur 34,3 Augment. de 0,03%/an Diminution de 0,17%/an N=1283 (0,2) (NS) P<0,01 Auger J - New Engl J Med 1995 Sperme/donneur 19-59 Diminution de 3,3%/an Diminution de 0,6%/an Diminution de 0,9%/an N=1351 P<0,01 P<0,01 P<0,01 Andolz P Hum.Reprod 1999 Patients infertiles 31,9 Augment. de 0,7%/an Diminution de 0,2%/an N=20411 (5,4) P<0,04 P<0,01 Population Classement par groupe d'âge Concentration moy. Mobilité moy % Formes par groupe (M/ml) par groupe (%) Normales Schwartz D Fertil Steril 1983 Sperme/donneur gri. 21-25 I. 77 I. 70,2 diminution P<0,01 N=809 grii. 26-30 II. 92 II. 71,9 griii. 31-35 III. 95 III. 70,5 griv. 36-40 IV. 90 IV. 69,1 grv. 41-45 V. 94 V. 70,8 grvi. 46-50 VI. 81 VI. 64,8 Pas de variation (NS) diminution (p<0,2) Rolf C - Int J Androl 1996 Patients infertiles gri. < 30 44 41 N=78 grii. >50 56 26 pas de variation (NS) diminution p<0,5 diminution (p<0,01) population Irlandaise de 1911, c'est-à-dire sans contraception organisée et avec un écart d âge homme-femme fréquemment important (Figure 1). MISE AU POINT DE L IMPACT DE L AGE PATERNEL SUR LA FECONDANCE DU SPERME EN ASSISTANCE MEDICALE A LA PROCREATION (AMP) Cette mise au point parait particulièrement importante quand on sait que parmi les couples pris en charge en AMP, un homme sur quatre a plus de 40 ans alors que pour les femmes cette proportion est de une sur dix [23]. Les Inséminations Intra-Utérines (I.I.U) Certaines études mettent en évidence une baisse du taux de réussite des I.I.U. avec sperme de conjoint chez les hommes de plus de 35 ans [26]. L effet de l âge du donneur sur le taux de grossesses a été analysé à partir de 10896 cycles d IAD réalisées sur 1299 couples à partir de 292 donneurs dans un modèle multivarié [20]. Après prise en compte des caractéristiques spermatiques, qui ont un impact important, l effet de l âge paternel était non significatif. Fécondation In Vitro et I.C.S.I Comme le montre les résultats de l enquête FIV-NAT (Tableau IV), lorsque l âge paternel s élève les indications d ICSI augmentent au 579

Laurent Wagner, Progrès en Urologie (2004), 14, 577-582 Tableau IV. Répartition de l âge paternel (%) en fonction des indications d AMP (sous groupes des femmes âgées de 30 à 34 ans ), FIVNAT 1995-1999 (n=49661). Age paternel <30 ans 30-34 ans 35-39 ans 40-44 ans > 40 ans Technique n= 3969 n=23608 n=15722 n= 4222 n=2140 FIV classique 64,85 58,63 56,34 53,79 51,12 ICSI 33,33 37,91 39,12 41,00 45,28 Sperme donneur 1,81 3,46 4,55 5,21 3,60 Tableau V. Age paternel et taux de succès (%) en FIV et en ICSI lorsque la femme est âgée de 30-34 ans, FIVNAT 1995-1999. Age paternel (en années) Nombre Tauxde Taux de Taux de Taux de Taux de de tentatives fécondation Grossesses/ponction Grossesses/transfert fausse couche grossesse par couple FIV n=28638 n=28013 n=28379 n=28420 n=2539 19,01 <30 2574 52,46 23,73 28,45 15,31 19,01 30-34 13842 50,85 25,11 30,22 14,29 20,39 35-39 8857 49,99 23,16 28,32 15,50 18,47 40-44 2271 50,61 22,38 27,32 18,13 17,97 >45 1094 48,44 22,41 27,88 21,25 15,44 p 0,0019 0,0017 0,0119 0,3490 ICSI n=19122 n=18749 n=18895 n=17587 n=2084 <30 1323 57,07 26,55 28,49 13,04 22,12 30-34 8949 57,32 27,40 29,44 14,92 22,62 35-39 6150 56,68 26,35 28,24 14,74 21,85 40-44 1731 57,32 25,89 27,98 13,33 21,66 >45 969 56,80 28,21 30,44 17,65 22,24 p 0,6797 0,4234 0,3901 0,8318 détriment de ceux de la FIV. On peu penser que ceci est en partie lié aux altérations des paramètres spermatiques avec le vieillissement masculin [23]. Si l âge paternel ne semble pas modifier les taux de succès en ICSI, il n en est pas de même pour ceux de la FIV (Tableau V). Ces données sont issues de l analyse des résultats de FIVNAT entre 1995 et 1999. Pendant cette période, ont été réalisées 131 577 tentatives de fécondations in vitro chez des femmes âgées en moyenne de 33,57 ans versus 35,83 ans pour leur partenaire. Parmi les couples dont la femme est âgée de 30 à 34 ans, l indication d ICSI augmente de façon linéaire en fonction de l âge paternel. Les effets de l âge paternel sont présentés sur le taux de succès en FIV classique et en ICSI dans le Tableau V. En FIV classique, nous observons une baisse significative du taux de fécondation, du taux de grossesse et une augmentation du nombre de fausse couche au premier trimestre. Finalement, le taux de grossesses à terme passe de 20,39% pour le sous groupe des pères âgés de 30-34 ans, à 15,44% lorsque ils ont plus de 45 ans [23]. Sur le taux de grossesses, J. GUERIN et J. de MOUZON n avaient pourtant pas mis en évidence d effet de l âge paternel après contrôle de l âge maternel [13]. Dans ce travail, les auteurs avaient en fait restreint leur étude aux infertilités féminines de cause tubaire pure : ils avaient en fait étudié l âge paternel sur une population d hommes présentant un spermogramme normal. Cet effet de sélection pourrait expliquer ces résultats à priori contradictoire. Les résultats de cette étude confirme cependant que la dégradation de la fertilité masculine n est pas un phénomène obligatoire, certains patients peuvent conserver pendant très longtemps une fertilité normale. Il existe un parallélisme entre la diminution de la fertilité de l homme avec l âge et les altérations des paramètres spermatiques chez ces patients. L étude de l âge paternel sur le taux de grossesses a également été testé sur une cohorte d hommes consultants pour infécondité dans l institut Universitaire de Münster en Allemagne [27].Dans cette étude, les auteurs ont comparés le taux de grossesses (naturelles et médicalement assistées) obtenues durant le suivi de la cohorte dans trois groupes : un groupe de 26 couples ou les deux partenaires sont âgés (23% de grossesses), un groupe de 30 couples ou l homme est jeune et la femme âgée (30% de grossesses) et un groupe de 28 couples ou les deux partenaires sont jeunes (60% de grossesses). Les auteurs concluent à un effet très important de l âge maternel (lorsque le partenaire est jeune) avec un taux de grossesses cumulés qui passe de 60% à 30% et à un effet significatif mais plus modéré de l âge paternel (lorsque la partenaire est âgée). ANOMALIES CONGENITALES CHEZ LES ENFANTS LIES A L AGE PATERNEL Anomalies chromosomiques Les relations entre les anomalies de nombre de chromosome et le vieillissement paternel sont discutées. La question d un lien entre âge paternel et trisomie 21 a plus spécifiquement été débattue [18] et reste non tranchée même si des travaux récents apportent des éléments en faveur d un tel effet [31, 32]. Une étude sur 11.535 grossesses obtenues par insémination avec sperme de donneur (IAD) retrouve une augmentation du risque de trisomie 21 chez les enfants issues des inséminations avec sperme de donneur âgé de plus de 38 ans [31]. Un pourcentage important de syndrome de Klinefelter pourrait également être lié au vieillissement masculin [15]. Les relations entre les anomalies de structure des chromosomes et 580

Laurent Wagner, Progrès en Urologie (2004), 14, 577-582 le vieillissement paternel sont par contre bien établies. Au dessus de 44 ans, il existe 13% de gamètes porteurs d anomalies de structures [25]. D autre part, le vieillissement paternel s accompagne d une élévation du taux de translocations réciproques équilibrées chez le fœtus [18]. Syndromes dominants et récessifs Différents travaux réalisées à partir des registres des naissances indiquent une augmentation exponentielle des anomalies congénitales liées à des mutations autosomiques dominantes (par exemple l achondroplasie, la maladie d Apert, le syndrome de Marfan, la polykystose rénale...) chez les enfants de pères âgés de plus de 40 ans. Bien que la fréquence de chacune de ces anomalies soit faible, leur nombre important (environ 25), fait qu il y a une augmentation de 0,3 à 0,5% du risque d anomalies chez les hommes de plus de 40 ans. Ce chiffre est équivalent au risque de trisomie 21 chez les femmes de 35-40 ans [10, 24]. Un âge paternel supérieur à 50 ans serait responsable, pour certains, d une diminution de la longévité des filles faisant évoqué pour les auteurs une fragilité du chromosome X paternel [12]. Modifications fonctionnelles cérébrales Chez le rat, le vieillissement paternel, quel que soit l âge maternel, serait responsable chez l animal d une diminution progressive d apprentissage de la progéniture [4]. Les études épidémiologiques chez l homme, retrouvent une diminution de la réussite à des tests psychométriques en relation avec le vieillissement des pères. Il s agit de deux enquêtes chez les jeunes recrues du contingent (18 ans) : Nancy - 1985, N = 1700 et Paris - Ile de France - 1989-90, N = 11.000. La courbe de réussite aux tests a la forme d une parabole dont le sommet correspond à la trentaine paternelle (comme la courbe du spermogramme par rapport à l âge ) [6]. En réponse à ces données, certains organismes, comme la société américaine de fertilité, recommandent que l âge des donneurs de sperme ne dépasse pas 50 ans pour réduire le risque potentiel d anomalies génétiques du conceptus. CONCLUSION Le vieillissement semble donc globalement responsable chez l homme d un déclin de la fertilité et d un certain nombre de risques pour la descendance. Cependant la dégradation de la fertilité masculine n est pas un phénomène obligatoire et certains patients conservent pendant très longtemps une fertilité normale. Lorsqu on étudie la fertilité masculine en AMP, les effets de l âge maternel sont tels qu ils semblent masquer la question de l âge paternel. A partir des registres de FIV en France, nous observons toutefois une baisse des taux de succès avec l élévation de l âge paternel. Si cet effet reste d importance modérée, il pourrait avoir des implications importantes en terme de santé publique quant on sait qu aujourd - hui en reproduction assistée, un homme sur quatre a plus de 40 ans. L effet de l âge paternel sur les malformations congénitales n est pas clairement établi. Cependant, différents travaux réalisés à partir des registres des naissances indiquent une augmentation exponentielle des risques d anomalies congénitales, en particulier celles liées à des mutations autosomiques dominantes chez les enfants de pères âgés de plus de 40 ans. Ces données doivent cependant être confirmées par des études épidémiologiques prospectives sans biais méthodologiques. REFERENCES 1. ANDOLZ P., BIELSA M.A., VILA J. : Evolution in semen quality in northeastern Spain : a study in 22759 infertile men over a 36 years period. Hum. Reprod., 1999 ; 14 : 731-735. 2. ANDERSON B.A. : Male age and infertility. Result from Ireland prior to 1911. Pop Index., 1975 ; 41 : 561-567. 3. 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