Choix du comparateur Docteur Catherine CORNU, CIC de Lyon FIEC 2012-13 1
Références Cucherat M. Lecture et interprétation des résultats des essais cliniques pour la pratique médicale. Médecine et Sciences Flammarion ICH E10 : Choice of control Group in clinical trials Wynia M and Boren D. Better Regulation of Industry- Sponsored Clinical Trials Is Long Overdue. Journal of law, medicine & ethics. 2009 (Exemples de comparateurs inappropriés) 2
Définition Comparateur : traitement du groupe contrôle Groupe contrôle : groupe de patients auquel sera comparé le groupe recevant le traitement test, et qui permettra de conclure à l efficacité ou pas du traitement testé Ce groupe représente ce qui se passerait sans ce traitement test. 3
Essai clinique contrôlé Groupe traité Allocation aléatoire Groupe contrôle effet des facteurs confondants connus ou inconnus + effet du traitement La différence entre les groupes est due au traitement 4
Définition (2) IMP = «Investigational Medical Product» Directive 2001/20/EC, Article 2 (d), : active substance or placebo being tested or used as a reference non-investigational medicinal products (NIMPs). support or rescue/escape medication to ensure that adequate medical care is provided for the subject ttp://ec.europa.eu/enterprise/pharmaceuticals/pharmacos/docs/doc2006/07_2006/def_imp_2006_07_27.pdf 5
Les équations fondamentales Évolution du contrôle = effets des facteurs confondants + aléas Évolution sous traitement = effet du traitement + effets des facteurs confondants + aléas Effet du traitement = évolution du contrôle - évolution sous traitement + aléas Le choix du comparateur intervient donc dans : La taille de l effet : différence contrôle test 6
La pertinence clinique du comparateur Le comparateur est «le traitement de référence du moment» Ce traitement de référence du moment est défini par les recommandations : HAS, Vidal, etc Ce choix dépend de la question posée: Ce traitement est-il efficace (= plus efficace que pas de traitement? placebo Ce traitement est-il plus efficace qu un autre traitement? comparateur actif L ajout de ce traitement, à un autre apporte-t-il un bénéfice supplémentaire? placebo Add on 7
Comparaisons possibles Groupe contrôle contemporain : Placebo Placebo en plus du programme habituel Traitement actif Groupes à doses différentes Contrôle externe Contrôles historiques, géographiques 8
Règles d or Pas de perte de chance pour le patient du fait de sa participation à un essai clinique «ambivalence» scientifique (equipoise) : au début de l essai, il n y a pas d arguments scientifiques suffisants pour choisir l un ou l autre des traitements En cours d essai, c est l état du patient qui dictera l attitude du médecin 9
EXEMPLE Comparateur placebo Treatment of Hypertension in Patients 80 Years of Age or Older (NRJM, 2008) The primary end point was fatal or nonfatal stroke. 3845 patients 80 years systolic blood pressure 160 mm Hg Placebo Median follow-up was 1.8 years Traitement actif 10
EXEMPLE 11
Comparaison au placebo Mesure le bénéfice «absolu» En général en double insu Permet de différencier les effets indésirables du traitement de ceux de la maladie (ex anti-arythmiques) Il n existe pas de traitement ayant démontré son efficacité pour l objectif thérapeutique étudié Pas de perte de chance : il n est pas possible de dire a priori si le traitement va être bénéfique ou nocif Nécessite des effectifs plus petits que d autres comparaisons 12
EXEMPLE 13
Comparaison au placebo Envisageable même si un traitement existe, lorsque l absence de traitement n est pas délétère : Dysfonction érectile Migraines Rhinite allergique HTA modérée sur de courtes périodes Il existe des groupes qui ne peuvent pas (intolérance, contre indication) ou ne veulent pas recevoir le traitement actif 14
EXEMPLE Women's Health Initiative (WHI) Vaste programme comportant un essai clinique Objectif : évaluation du rapport bénéfice / risque du THM Essai randomisé 2 groupes : Estrogènes + Progestatif (CEE+MPA)* Placebo 16608 femmes incluses, suivi moyen 5,2 ans Critère principal : coronaropahties Autres critères : index global (et cancer sein, endomètre, colorectal, fracture ostéoporose, AVC, décès) *estrogènes conjugués équins + acétate de médroxyprogestérone 15
EXEMPLE WHI Arrêt prématuré en raison d'un surcroît de risque CHD : 1,29 (1,02-1,63) cancer sein 1,26 (1,00-1,59) AVC : 1,41 (1,07-1,85) EP : 2,13 (1,39-3,25) cancer colorectal : 0,63 (0,43-0,92) cancer endomètre : 0,83 (0,47-1,47) fracture hanche : 0,66 (0,45-0,98) index global : 1,15 (1,03-1,28) mortalité totale : 0,98 (0,82-1,18) 16
Comparaison à l absence de traitement Le groupe contrôle ne reçoit aucun traitement L essai est forcément en ouvert Quand le placebo n est pas possible : en raison de la nature du traitement : odeur, aspect, forme non reproductible Quand les modalités d administration font partie du facteur à étudier : 3 prises vs une prise, injectable vs oral L évaluation du critère de jugement doit se faire à l insu 17
EXEMPLE ACCORD Action to Control Cardiovascular risk in Diabetes Étude randomisée ouverte 10251 patients, Patients : diabétiques de type II, avec HbA1c 7,5 %, et 2 autres facteurs de risque 2 groupes : Tt intensif : HbA1c cible : < 6 % (stratégie libre) Tt standard : HbA1c entre 7 et 7,9 % Critère principal : survenue de IDM, AVC, DC CV adjudicated by a central committee unaware of studygroup assignments Arrêt prématuré de l étude le 8 Janvier 2008, en raison d une surmortalité dans le groupe intensif. 18
EXEMPLE ACCORD : niveau d HbA1c dans chaque groupe 19
EXEMPLE Courbes de Kaplan-Meier A = critère principal ; B = mortalité totale HR : 0,9 (0,78 1,04), P = 0,16 HR : 1,22 (1,01 1,46), P = 0,04 Hypoglycémie nécessitant de l aide : 10,5 % vs 3,5 % P < 0,001 Prise de poids > 10 kg : 27,8 % vs 14,1 % P < 0,001 20
Comparaison à l absence de traitement Une possibilité : liste d attente (tous les patients auront l intervention, mais différée pour certains). Seule la partie randomisée est prise en compte dans l analyse 21
EXEMPLE Essai clinique dans les phobies : la réalité virtuelle Thérapie par casque : le but de la thérapie est d exposer le sujet à un environnement angoissant virtuel jusqu à ce que la peur disparaisse du fait de l habituation physiologique et psychologique. Essai randomisé casque vs pas de casque (liste d attente) 22
Comparaisons «on top of» ou en «add-on» Comparaison au placebo, chez des patients qui reçoivent aussi le traitement optimal disponible : Soit : tous les patients reçoivent le même traitement Soit : chaque patient reçoit le traitement le plus adapté à sa situation (pas forcément tous le même) Il faut que l association soit possible Question posée : l adjonction du traitement au standard apportet-elle un bénéfice supplémentaire? Les résultats sont extrapolables à des populations similaires à celles incluses : recevant les traitements «standard» comme ceux de l essai 23
Essais dans l infarctus du myocarde Traitements validés : BASIC = beta bloquants + aspirine + statine + IEC + CLopidogrel Donc tout nouvel essai se fait en plus de ces traitements 24
25
Comparaison à un traitement actif De plus en plus fréquent car il existe des traitements ayant fait la preuve d un bénéfice Le traitement testé n a pas vocation à être ajouté au traitement validé, mais à le remplacer Le traitement de référence doit être validé : il existe des preuves de son efficacité Le traitement de référence doit être utilisé à la posologie validée : dose, durée, voie d administration 26
Comparaison à un traitement actif On mesure pas l efficacité intrinsèque du traitement, mais le bénéfice supplémentaire par rapport au traitement de référence Il peut s agir de mesurer : La supériorité : le nouveau traitement est potentiellement plus efficace que la référence la non infériorité : le nouveau traitement est aussi efficace que l ancien, mais il comporte d autres avantages : meilleure tolérance, voie d administration plus simple 27
Comparaisons indirectes Les traitements A et B ne sont pas comparés directement dans le même essai, Ils sont comparés indirectement dans des essais différents, contre placebo Les études étant distinctes, les différences observées entre A et B peuvent être dues à autre chose que le traitement : populations différentes, traitements associés différents, etc le résultat est donc suggéré, pas démontré de façon formelle 28
EXEMPLE Effect of Antihyperglycemic Agents Added to Metformin and a Sulfonylurea on Glycemic Control and Weight Gain in Type 2 Diabetes: A Network Meta-analysis Gross 2011 29
EXEMPLE Comparaison de doses En phase II : étude de la relation dose / effet, Exemple : Produit x dans l arthrose du genou, étude de phase II, en double aveugle contre placebo Critère principal : amélioration de la douleur à la marche et efficacité selon le patient à S16 450 patients arthrose du genou, sous antalgique ou AINS 6 groupes (n = 74) : 10, 25, 50, 100, 200 µg/kg et placebo évalués à J1 et J56 Critères de réponse : WOMAC (score utilisé dans l arthrose) total et 3 domaines, Pourcentage de répondeurs OARSI 30
EXEMPLE Amélioration EVA versus inclusion (mm) Semaines Efficacité à S16 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 ACTIF >PBO ACTIF 10, 25, 50 µg/kg : -10-20 -30-30 % douleur à la -40 marche ACTIF 100, 200 µg/kg : - 45 % douleur à la marche -50 * p < 0,0001 versus placebo -60 Injection Injection Placebo Tanezumab 50 50 µg/kg Tanezumab 10 µg/kg Tanezumab 100 µg/kg 10 µg/kg 100 µg/kg Tanezumab 25 µg/kg Tanezumab 200 µg/kg 25 µg/kg 200 µg/kg 31
Relation dose effet 32
Exemples de mauvais choix de comparateurs Wynia M and Boren D. Better Regulation of Industry- Sponsored Clinical Trials Is Long Overdue. Journal of law, medicine & ethics. 2009 dans 205 études publiées dans les grandes revues, 39.5% des études non-industrielles étaient favorables au traitement testé, contre 65.5% des études industrielles 33
Comparateur inapproprié : non respect de l équipoise Choix d un comparateur qui va faciliter la mise en évidence d un effet : Exemple : fluconazole chez des patients cancéreux compliqués d une neutropénie, comparé à amphotéricine B, le traitement de référence, MAIS Amphotéricine B donné per os, alors qu il est peu absorbé, à nystatine, inefficace dans cette situation. Ce qui a favorisé le fluconazole (Johansen JAMA 1999) 34
Comparateur inapproprié : dose inappropriée Neuroleptiques de 2 ième génération comparé à une dose fixe d halopéridol élevée (20 mg/j au lieu de 4 à 10, dose qui a + d effets indésirables mais pas de bénéfice ). Ce choix augmente les chances de démontrer la bonne tolérance du nouveau neuroleptique (contexte de non infériorité) Safer, Journal of Nervous and Mental Disease 2002 42 essais comparant 2 statines ou plus : la plupart comparaient des doses non équivalentes Bero et al., Public Library of Science 2007 35
Antihistaminiques Pour la mise sur le marché aux USA, de loratidine la dose de 10mg a été utilisée : Bénéfice de 10% sur le placebo sur les symptômes allergiques Argument de vente : pas d effet sédatif à cette dose 2 milliards de dollars de vente de ce produit Brody, Hooked: Ethics, the Medical Profession and the Pharmaceutical Industry (Lanham: Rowman & Littlefield Publishers, Inc.: 2007): at 342. 36
Comparaison omeprazole (ancien médicament) à esomeprazole (nouveau médicament) dans le reflux gastro duodénal esomeprazole est simplement l isomère L actif Les deux médicaments sont le même mais l un contient deux fois plus de principe actif (les deux isomères), il est donc facile de démontrer que le nouveau est plus actif à la «même dose» Lind et al., Alimentary Pharmacology & Therapeutics 2000 37
Choix inapproprié du placebo Dans une méta-analyse d essais cliniques dans le myélome multiple, les essais industriels utilisaient 3 fois plus souvent comme comparateur le placebo, ce qui favorise le nouveau médicament Djulbegovic et al., The Lancet 2000 38
Démarche Revue de la littérature Evidence scientifique OUI Traitement établi NON OUI Le nouveau traitement est un Concurrent NON: ADD-ON Placebo réalisable Essai comparatif OUI NON Supériorité ou équivalence? Etude contre placebo Etude vs absence de traitement 39
4.7 COMPARATORS IN EFFICACY TRIALS...16 4.7.1 Comparators in bronchopulmonary infection trials...16 4.7.2 Comparators in trials assessing efficacy of drugs improving mucociliary clearance... 17 http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/ewp/914708en.pdf 40
Conclusion Le choix du comparateur est une étape clé dans la conception d un essai, au même titre que le plan expérimental, Il influence le nombre de sujets nécessaire Il intervient dans l extrapolabilité de l étude 41