Maladie d Alzheimer Ictus amnésique Autres Démences. ED Système Nerveux Dr Gabelle

Maladie d Alzheimer Ictus amnésique Autres Démences ED Système Nerveux Dr Gabelle

MALADIE D ALZHEIMER

Définition de la Démence DSM : III-R / IV CIM 10 Réduction acquise des capacités cognitives Déficits cognitifs multiples Troubles de mémoire Retentissement sur la vie socio-professionnelle +

Critères du DSM IV A_ déficits cognitifs multiples (mémoire+langage ou praxies ou gnosies ou fonctions exécutives) B_ déclin cognitif // fonctionnement antérieur C_ début progressif et déclin continu D_ pas d atteinte du SNC (AVC, Parkinson, HSB, hydrocéphalie, tumeur ), pas d affection générale (hypothyroïdie, carence B12 ou folates, hypercalcémie ), pas de toxicité médicamenteuse, d OH ou de stupéfiant E_ pas de confusion mentale F_ pas de dépression ou de psychose

Le concept (DSM) de démence exclut Débilité mentale Déficit cognitif limité à une fonction Syndrome confusionnel Syndrome dépressif

Changement de sémantique Démence = que pour des stades tardifs de la maladie quand la perte d autonomie est majeure Maladie = car intérêt du dépistage et des diagnostics à un stade précoce du processus neurodégénératif

100 ans d histoire Depôts amyloïdes A 42 + Dégénérescence neurofibrillaire Tau

APP APP localisé sur chr 21 Protéine transmembranaire, ubiquitaire Epissage alternatif Fonction : modulation des fonctions synaptiques, facilitation de la croissance et de la survie neuronale, protection contre le stress oxidatif, protection contre les toxiques et pathogènes (x) formes = dépôts amyloïdes insolubles, et oligomères solubles =toxique pour le neurone et transmission synaptique

Histoire de la Tau Début en 1975 Facteur tau= élément capable d induire la polymérisation de la tubuline en microtubules (MT) Définitions variables = période de temps nécessaire à la polymérisation des MT(biophysicien); Tubulin-Associated Unit, une protéine neuronale associée aux MT (neurobiologiste), protéine qui s agrège dans les tauopathies (biochimistes), gène des FTDP-17 (généticien)

Protéine Tau Gène localisé sur le chr 17 Code pour microtubule-associated protein tau (MAP-tau) Fonction = protéine associée aux MT qui favorise l assemblage, la polymérisation et la stabilisation des MT modulés par son état de phosphorylation Tau = protéine intracellulaire constituant des paires de filaments hélicoidaux de la DNF (P-Tau) Hyperphosphorylation up-regulation ou activation anormale des Tau kinases down-regulation des phosphatases perte de fonction de Tau modification de la dynamique des MT / pb du transport axonal augmentation de neurotoxicité dans les neurones et les cellules gliales

Progression et transmission des lésions de MA comme le prion. Arguments pour le concept de protéinopathie Points communs entre protéine Tau et Prion, mécanisme de propagation voire de transmissibilité. Les agrégats de protéine tau anormale puissent se propager sous forme de fibrilles du milieu extracellulaire vers l intérieur de la cellule, selon des mécanismes très similaires à ceux des Prions (Frost et al., 2009). Possibilité de transmission expérimentale de la pathologie Tau Injection d extraits de cerveau de souris 6mois transgénique mutée pour humanp301stau au niveau de l hippocampe et du cortex de souris à 3 mois de type ALZ17 (qui exprime la longue tau humaine de 441 AA mais ne fabrique pas de dépôts filamenteux de Tau)

Maladie d Alzheimer au stade prodromal PHASE PRE-DEMENTIELLE DEMENCE Normal Plainte mnésique «MCI» Troubles Cognitifs Syndrome démentiel modérés DEPENDANCE SIGNES (Déficit cognitif) SYMPTOMES LESIONS CEREBRALES MALADIE D ALZHEIMER

Presubiculum Fimbria CA3 CA2 CA4 CA1 Subiculum Alveus

Stade 1 Une seule région est touchée Région transentorhinale

Stade 2 Deux régions sont touchées cortex transentorhinal et cortex entorhinal affectées systématiquement au cours du vieillissement cérébral

Stade 3 Trois régions sont touchées Région hippocampique région vulnérable affectée au cours du vieillissement

Mémoire Explicite : Episodique Mémoire autobiographique Evénements de vie personnelle ou non = épisodique pure

Stade 4 Aprés la région hippocampique cortex temporal antérieur

Stade 5 cortex temporal inférieur

Stade 6 Cortex temporal moyen

Stade 7 Simultanément dans toutes les régions corticales associatives (polymodales) frontal antérieur temporal supérieur pariétal inférieur

Stade 8 Régions moins associatives (dites "unimodales") Aire de Broca (aire de Brodmann 44)

Stade 9 régions corticales primaires

Stade 10 Dernier stade d'invasion Toutes régions corticales affectées ainsi que de nombreux noyaux sous-corticaux

Phase d état : Troubles cognitifs Troubles de la mémoire Oubli des événements récents (mémoire épisodique), informations qui surviennent dans un contexte spatio-temporel donné perte des repères historiques ou socio-culturels, atteinte des capacités d apprentissage Conservation relative de la mémoire sémantique (mémoire des connaissances) Troubles de l orientation temporo-spatiale Troubles du langage Discours pauvre, peu informatif, parfois incohérent

Phase d état : Troubles cognitifs Troubles praxiques Apraxie visuo-constructive, réflexive, idéomotrice, idéatoire, de l habillage Troubles gnosiques Anosognosie, agnosie visuelle, somatognosie Atteinte des fonctions exécutives Raisonnement, capacités d abstraction, planification, contrôle Troubles attentionnels

3 types de Biomarqueurs Biomarkers Biologiques CSF Aβ Tau and P-Tau Biomarkers Fonctionnels PET-FDG 18F Biomarkers Topographiques Atrophie Hippocampique Volume IRM Reflet processus physiopathologique Progression de la maladie

ICTUS AMNESIQUE

Physiopathologie? Assez rare - ne révèle pas une MA Clinique stéréotypée Épisode brutal «Trou mnésique» oubli à mesure Questions itératives du sujet (jour, heure, activités récentes, pourquoi il est aux urgences ) Durée de 4 à 24h Comportement pseudo-normal Régression spontanée avec amnésie lacunaire +/- débord rétrograde Contexte de stress/anxiété/psy?

LES AUTRES DEMENCES

Cadre nosologique des démences D. curables Dégénératives vasculaires D. Non Dégénératives et Non vasculaires

Protéinopathies Protéine Tau (MAPT) Microtubules, 6 isoformes Tauopathies : DFT DFT PK chr17 PSP DCB + amyloide = MA Protéine alphasynucléine PK démence DCL AMS TAR DNA binding protein 43 (TDP-43) Protéine Amyloïde Responsable des PS=Dg MA Aussi dans démence mixte Huntingtin (Huntington) Alpha internexine (neurofilament inclusion body dementia)

Répartition des démences en fonction de la localisation anatomo-fonctionnelle DCL Lobe pariétal MA, DCB, Lobe frontal= Démence frontale Hippocampe -MA Lobe temporal- MA, DFT, DS

Dégénérescence Lobaire Fronto-temporale Langage Non fluente Démence Sémantique APP Langage Logorrhée Connaissances sémantiques Variant frontal DFT Comportement Désinhibition Inertie

Syndrome FRONTAL COMPORTEMENTAL Inertie / Apathie Désinhibition Tb des affects Tb comportement alimentaire Stéréotypies NEUROPSYCHOLOGIQUE Syndrome dyséxécutif Troubles planification/élaboration Perte shifting mental Tb du jugement/ raisonnement Tb du contrôle CLINIQUE Préhension pathologique Grasping Adhérence à l environnement Imitation Impersistence motrice Pathologies neurodégénératives frontales (DLFT) ou sous cortico-frontales Traumatisme crânien Pathologies inflammatoires, maladie du motoneurone

DCL et démence PK MP Démence DCL Délai entre troubles cognitifs et parkinsoniens 11, 5 7,3 ans Antérieurs ou à < à1 an Troubles cognitifs Tardifs précoces S extrapyramidal Inaugural 100 % Inaugural 25 % Fluctuations cognitives rares fréquentes Hallucinations visuelles S dysexécutif Liées au Tt, annoncent le déclin cognitif Précoce, important au premier plan Précoces,fréquentes,(40 à 75 % des cas) Inaugurales Présent Troubles de la mémoire Déficit encodage, RL plat modérés Fonctions instrumentales Conservées, Troubles visuo-spatiaux et visuoconstructifs Troubles visuo-spatiaux et visuoconstructifs

Interest in Lewy body and - Synuclein inclusions Spillantini, M., et al. (1998). Lewy, 1913 described intraneuronal inclusion (Lewy bodies = - Synuclein inclusions ). Lewy Body NEURON

DCL critères de Mc Keith (1996) spécificité 85 %, sensibilité faible Déclin cognitif ou les troubles de la mémoire sont au second plan par rapport au déficit attentionnel et visuo-spatial Au moins 2 des critères suivants: Symptomatologie extrapyramidale Hallucinations visuelles Fluctuation du déficit cognitif Idées délirantes Symptômes dépressifs Chutes ou épisodes inexpliqués de perte de connaissance Hypersensibilité aux neuroleptiques

Merci de votre attention

COMPLÉMENTS