L'inflammation et sa pathologie propre

21.10.2013 LY Claudia L3 Appareil locomoteur Pr ROUDIER 12 pages L'inflammation et sa pathologie propre Plan A. La réaction inflammatoire I. Étapes de la réaction inflammatoire II. Évolution III. Maladies associées B. La reconnaissance de l'agresseur I. Les récepteurs de l'immunité immédiate II. Le système contact III. Les récepteurs de l'immunité adaptative C. Les médiateurs D. La réponse vasculaire E. La réponse cellulaire I. Les PNN II. Les monocytes et macrophages F. Évolution : résolution ou chronicité I. Persistance de la réponse pathogène II. Maladies auto inflammatoires A. La réaction inflammatoire I. Étapes de la réaction inflammatoire L'inflammation est un domaine qui a beaucoup progressé depuis 10 ans et qui est au centre de maladies très intéressantes. C'est la réponse physiologique (normale), immédiate et à une agression physique (choc) ou infectieuse (piqûre par exemple). Elle comporte plusieurs étapes : 1. La reconnaissance de l'agresseur, c'est-à-dire comment notre organisme se rend compte qu'il est attaqué. 2. La mise en route de la défense, très rapidement : - Vasodilatation, responsable du gonflement et du rougissement. - Afflux de PNN puis de macrophages, ce qui va augmenter le volume local. 3. La résolution c'est-à-dire disparition s'il y a guérison pour une petite infection, ou non c'est-à-dire chronicisation d'une infection ou de certaines maladies graves. 1/12

L'immunité innée (partie de gauche), est immédiate, non spécifique. Elle descend de la lignée myéloïde, représentée par les cellules qui sont le polynucléaire (++), et le monocyte. Les lymphocytes ne sont quant à eux pas du tout impliqués là-dedans. Ce schéma résume ce qu'est la réaction inflammatoire : 1. Il y a d'abord une effraction cutanée (blessure) donc il y a forcément des bactéries. 2. A partir de là : - Les plaquettes arretent le saignement et vont sécréter des facteurs inflammatoires. - Les mastocytes vont s'activer et vont sécréter des histamines (vasodilatateur). - Les polynucléaires neutrophiles (PNN), les plus importantes, phagocytent et nettoient dès que la vasodilatation a eu lieue, c'est-à-dire presque instantanément. - Beaucoup plus tard, les macrophages qui agissent par voie vasculaire, quelque uns sont résident et fabriquent des cytokines qui vont contribuer à l'arriver des cellules. 2/12

Cliniquement, les piliers de l'inflammation sont d'abord la chaleur, la rougeur, puis le gonflement, ensuite la douleur et enfin l'impotence. Chaleur, rougeur et gonflement sont principalement dus à l'augmentation de volume, de la perméabilité, et à l afflux de cellules. La douleur est liée à certains médiateurs, et la perte de fonction est liée à la douleur. II. Évolution Il y a plusieurs situations possibles : Réponse inflammatoire normale : 1. Blessure (par exemple plaie ou choc) 2. Phase d'inflammation aiguë avec vasodilatation et sortie des PNN 3. Résolution, c'est-à-dire disparition de la cause de la blessure, élimination de tout ce qu'il y avait (principalement des bactéries), et retour à l'état normal En cas de difficulté pour se débarrasser des bactéries, assez vite : il y a formation de pus et d'abcès (= PNN altérés). Cela nécessite une intervention chirurgicale mais ça laisse un temps plus long pour que la résolution se fasse. Si la résolution de l'inflammation se fait doucement : il y aura fibrose et cicatrice. Pour le cas de l'inflammation chronique : inflammation aiguë puis il y a : soit persistance de la cause (bactérie, cristal, ) soit anomalie dans le système de l'inflammation, les réactions inflammatoires vont continuer Dans les deux cas, on évoluera vers la fibrose 3/12

III. Maladies associées L'inflammation est la réaction normale en cas d'infection. C'est aussi une réaction pathologique dans les maladies dites auto immunes comme les arthrites communes (polyarthrites, spondylarthrites) mais aussi la maladie de Crohn. Elle est également impliquée dans les maladies inflammatoires des yeux. Ce qui est moins connu, c'est que la réaction inflammatoire est en cause dans le déclenchement des lésions artérielles (plaques d'athérome). Cette réaction est également impliquée dans les maladies métaboliques chroniques (obésité, diabète) : l'hyperglycémie par exemple, peut déclencher l'activation du système de l'inflammation. Donc l'inflammation est une réaction normale à l infection, c'est une réaction exagérée dans les maladies auto immunes, et c'est aussi un facteur d'aggravation dans les maladies métaboliques. B. La reconnaissance de l'agresseur L'agresseur peut être une plaie (facteurs tissulaires, qui sont les mêmes que ceux de la coagulation), une bactérie (PAMP = Motif moléculaire associé au pathogène, reconnu par certains récepteurs présents sur les PNN et/ou macrophages), une tumeur, ou une plaque d'athérome. I. Les récepteurs de l'immunité innée a. TOLL LIKE Receptors (TLR) L'inflammation est une défense immédiate non spécifique de l'organisme, et c'est ce qui la différencie de l'immunité. Les TLR sont des récepteurs situés soit à la surface cellulaire, soit dans les endosomes. Leur rôle est de Le PNN, le macrophage sont couvertes des récepteurs TLR (la cellule dendritique, et les cellules B et T aussi mais peu importante à retenir). Il existe 10 isotypes, et chaque isotype reconnaît une famille de ligands : champignons, bactéries, ligands viraux Les macrophages et les PNN ont dont à leur surface des récepteurs qui permettent qu'ils soient activés soit par des ligands fongiques, soit par des ligands bactériens, soit par des ligands viraux. 4/12

NB : les numéros ne sont pas à retenir, il suffit de savoir qu'il y en a une dizaine. NB : dans l'inflammation, si vous ne savez pas de quelle cellule il s'agit, mettez PNN ou macrophage ou mastocyte, ça sera juste;) La signalisation en aval des TLR fait appel au système des kinases, en particulier des MAP kinases et au système des NF-kB, qui sont deux des grands systèmes de transmission d'activation cellulaire. Les MAP kinases sont une chaîne qui permet la prolifération cellulaire. dire que des motifs d'adn par exemple peuvent être présent au niveau des endosomes. A l'intérieur de la cellule, il n'y a pas que des récepteurs TLR. Il y a également des récepteurs équivalents mais intra cytoplasmiques : les NOD. Ces récepteurs reconnaissent des ligands bactériens et viraux, et qui activent la cellule par les NF-kB ou par les MAP kinases. En résumé : les bactéries, les virus et les parasites arrivent au niveau d'un PNN ou d'un macrophage. Ils activent soit les récepteurs TLR (en surface ou après avoir été internalisés), soit les récepteurs NOD cytoplasmiques. L'ensemble active la cellule par la voie des kinases ou par la voie des NF-kB. Aujourd'hui, il n'y a pas de pathologie inflammatoire des TLR, par contre, il existe des pathologies infectieuses. Il y a des maladies dans lesquelles soit le récepteur TLR, soit ses molécules de signalisation sont légèrement déficients, et ça donne des déficits immunitaires modérés très spécifiques. Exemples : Pneumonies à pneumocoque grave : c'est le cas généralement des enfants qui ont un système immunitaire qui tient la route mais qui décèdent rapidement. Ce sont des mutations de TLR ou de signalisation qui en sont responsables. Herpès : quand les gens ont un herpès, généralement ils vont uniquement faire une irruption spontanée. Il y a un petit pourcentage de gens qui font une méningite : soit ils sont immunosupprimés, soit ils ont des mutations dans leur TLR. 5/12

Cette signalisation est donc importante dans l'inflammation mais elle est aussi importante dans les maladies infectieuses. b. Inflammasome L'inflammasome est une structure d'activation qui est située dans le cytoplasme. C'est un complex composé principalement de la protéine NALP3. Cette protéine est capable de s'associer avec une enzyme Caspase 1 et de l'activer. Cette activation entraîne la libération d interleukine 1 (= grande cytokine de l'inflammation, fabriquée par les macrophages et qui met en route le système immunitaire). L'arrivée d'un tas de stimulus (que ça soit des bactéries, des lipoprotéines ou des cristaux) peut entraîner l'activation de la cellule dans le sens de l'interleukine 1. Il existe des maladies inflammatoires qui concernent cet inflammasome et qui sont d'une brutalité extrême mais pour traiter la maladie, on peut bloquer l'interleukine 1. Sur la protéine NLR3 (ou NALP3), on trouve des domaines répétitifs (barres noires verticales sur le schéma) qui servent à fixer des pathogènes, ce qui entraîne une modification de la structure de cette protéine et son association avec la Caspase 1 via une protéine d'association. 6/12

Ce qui entraîne l'activation de l'inflammation, c'est tout d'abord les bactéries qui vont être internalisées et qui vont ensuite se fixer sur la protéine NALP. La Caspase associée à la protéine NALP va couper les interleukines 1 bêta, c'est-à-dire celles qui sont circulantes. Dans ce cas là, c'est un mécanisme de libération d'interleukines 1 par bactérie. Un cristal peut passer dans la cellule et activer de la même façon le système NALP3 et la production d'interleukines 1 bêta. 7/12

Ce qui peuvent entraîner l'action de la protéine NALP3 sont entre autre des cristaux de l'acide urique, du cholestérol, des lipides, du glucose, la substance amyloïde, Il y a un lien entre les maladies de surcharge (cristaux, cholestérol, acide urique) et la production d'interleukines 1 bêta. En synthèse, les deux choses importantes dans la reconnaissance de l'agression sont : les TOLL LIKE Receptor Présents à la surface cellulaire et dans les endosomes Reconnaissant les motifs bactériens, viraux, fongiques L'inflammasome Présent dans le cytoplasme Reconnaissant les mêmes choses + les cristaux, les lipides, l'hyperglycémie,... L'ensemble entraîne soit l'activation de la cellule, soit la production d'interleukines 1. Ce sont les deux systèmes les plus importants, les mieux connus, et qui sont à l'origine de pathologies plutôt dans le domaine infectieux pour le TLR, plutôt dans le domaine inflammatoire pour l'inflammasome. II. Le système contact (Partie moyennement importante, dixit le prof) En plus des TLR et de l'inflammasome, est aussi impliqué dans le reconnaissance immédiate un système contact qui est un système humoral. Lors d'une plaie par exemple, sont mélangées inflammation et coagulation. Des facteurs comme le facteur contact de la coagulation (facteur 12) ou le facteur 11 sont importants et peuvent même avoir un rôle direct dans la vasodilatation et dans l'afflux de cellules. Il comprend 4 protéines : Le facteur 12 (Hageman) de la coagulation Le facteur 11 de la coagulation Le kininogène La prékallikréine L'activation se fait par cristaux, LPS, collagène et glycanes. On a alors vasodilatation, augmentation de perméabilité vasculaire, margination et douleur. Il faut retenir qu'il y a des facteurs inflammatoires commun avec les facteurs de coagulation, 8/12

III. Les récepteurs de l'immunité adaptative Ce sont les récepteurs des cellules T (TCR) et les immunoglobulines (Ig) de surface circulantes. Ceci n'a pratiquement pas d'importance en début d'inflammation, ça le sera quelques semaines après quand il commencera à y avoir une réponse immunitaire spécifique. C. Les médiateurs Il existe des médiateurs qui annoncent également l'inflammation. Ce sont : Des médiateurs lipidiques ++ Quand on a une paroi lipidique, il y a une chimie de la membrane abîmée, qui est une chimie des lipides. La chimie qui se passe est une chimie des lipides et le composant de base de la membrane est l'acide arachidonique qui va être transformé en prostaglandines et en leukotriènes (produits vasodilatateurs ayant une activité chimiotactique). Cette transformation s'arrêtera avec la disparition de la plaie cutanée. 12

Des médiateurs chimiotactiques (CC et leur CCR) Il y a une dizaines de chimiokines qui peuvent aussi être libérés quand il y a un traumatisme, et qui ont la propriété d attirer d'autres cellules. Des cytokines Ce sont des cellules plus activatrices et qui sont libérées par les cellules du système immunitaire. Des radicaux libres Des facteurs de coagulation Des protéines de stress D. La réponse vasculaire Elle se résume à la vasodilatation avec comme acteurs l'histamine, les prostaglandines et les leukotriènes. E. La réponse cellulaire I. Les PNN Ils agissent précocement et permettent la phagocytose. II. Les monocytes et macrophages Plus tardivement, ce sont eux qui vont sécréter les cytokines et éventuellement poser la fibrose puisque ces cytokines vont faire venir les fibroblastes. 10/12

F. Évolution : résolution ou chronicité I. Persistance de la substance pathogène Cela peut être un germe, un cristal, du silice, II. Maladies auto inflammatoires Elles sont décrites depuis une dizaine d'années. Ce sont des maladies de l'inflammasome qui peuvent toucher l'enfant ou l'adulte et qui se manifestent toutes par des crises courtes de fièvre, d'arthrite, d'urticaire et sont parfois associées à des maladies neurologiques plus ou moins graves (de la surdité à la méningite ou encéphalite). Elles sont autosomiques dominantes et sont liées à des mutations de NALP3. G301D T348M E354D Y570C L264H Q306L T436N T436I G569R L264R L305P A352V T405P R488K M662 R260W A439V D303N F3 P340P L353P A374N F523C E627G T V198MR260L A439T F573S D303G 09S331R H358R F523L S710C A439P R260P PYD S 218 NACHT 534 LLR La protéine NALP3 possède un domaine central nommé NACHT, un domaine répétitif (à droite) sur lequel s'accrochent les bactéries par exemple, et un domaine pyrine (à gauche) qui va servir à l'association avec la caspase. Les mutations concernent toujours le domaine central et suivant qu'elles vont entraîner une protéine très différente ou peu différente de la protéine initiale, il y aura des tableaux plus ou moins sévères. a. Urticaire familial au froid Ces mutations sont associées à des syndromes peu sévères. Syndromes d'auto activation, c'est-à-dire que la protéine NALP3 est dans ce cas là légèrement mutée et est hyper active et donc il y a hyper production d'interleukines. L'urticaire familial au froid concerne les personnes qui font facilement des rash au froid, parfois des conjonctivites et des douleurs articulaires. C'est un syndrome assez banal. b. Syndrome de Muckle Wells C'est la même chose que l'urticaire au froid, mais avec en plus une surdité et une amyloïdose qui traduit le fait qu'il y a une inflammation chronique. c. Syndrome NOMID C'est un tableau rarissime. C'est un syndrome néonatal qui entraîne tous les signes du syndrome de Muckle Wells avec une arthrite plus sévère et une méningite. 11/12

Il existe donc des syndromes dits auto inflammatoires dans lesquels la protéine NALP3 est spontanément active. Ces tableaux qui sont rares, qui peuvent être bénins ou sévéres. Une fois qu'on a leur diagnostic, on peut les traiter. Il existe un médicament, le kineret, qu'on utilisait en rhumatologie et qui avait été développé pour traiter la polyarthrite rhumatoïde. C'est un médicament qui occupe le récepteur de l'interleukine. On a traité des cas de Muckle Wells et des cas de syndromes NOMID avec ce produit. SYNTHESE : L'inflammation est la réaction à une agression. Elle se caractérise par des signaux afférents, des récepteurs, une réponse qui entraîne une vasodilatation et une sortie de cellules dont les plus importantes sont les PNN. En général, l'inflammation évolue dans la résolution, parfois dans la chronicité (soit il n'y a pas eu d'élimination de l'agent infectieux, soit il y a eu un défaut du système inflammatoire). La signalisation de l'agression se fait par les récepteurs TOLL à la surface ou dans les endosomes. Ceci concerne surtout les agents infectieux (bactéries, virus, protozoaires). Elle peut aussi se faire dans le cytoplasme par le complexe de l'inflammasome qui contient la protéine NALP permettant d'accrocher des bactéries et de se fixer à une Caspase pour l'activer par l'intermédiaire d'une protéine d'association. Une fois qu'elle est activée, il y a libération d'interleukines 1. Merci M. Roudier d'avoir reporté son cours le lendemain du wei 8h du mat (au taquet!) Merci le dictaphone pour m'avoir si bien aidée. & le meilleur pour la fin : Carbuveur, Carbaiseur, Carwinner <3 12/12