Diaz Faucillon Claire-Alice Module 4 Guiffard Claire Mme. Maupoil 28/01/11 I. Introduction La maladie d'alzheimer La maladie d'alzheimer est un trouble des fonctions intellectuelles, à 3 composantes : Vieillissement physiologique, plus ou moins accompagné de vieillissement intellectuel troubles cognitifs (= mémoire, langage, raisonnement, trouble des capacités gestuelles, organisation, pensée abstraite) Démences, subdivisées en démences primaires et secondaires Parmi les démences primaires : démences neuro-dégéneratives (= maladie d'alzheimer, Parkinson, Creutzfeldt- Jakob, démences vasculaires : micro AVC qui passent inaperçus démences mixtes Parmi les démences secondaires : démences toxiques, liées à l'alcool démences secondaires liées à des carences (vitamine B12) démences infectieuses (liées au VIH, à la syphilis, à la maladie de Lyme) II. Maladie d'alzheimer Alois Alzheimer a décrit la maladie d'alzheimer en 1906. 1) Description Démence neuro dégénérative à prédominance corticale avec une dégradation des fonctions cognitives, surtout la mémoire et le raisonnement. Elle est caractérisée par les 3 A : Aphasie = perte du langage Apraxie = perte de la stratégie du mouvement Agnosie = perte de la reconnaissance progressive Ces troubles entraînent des répercussions comportementales, sociales, et une perte d'autonomie. 2) Prévalence Très faible prévalence < 60 ans, puis elle double tous les 5 ans à partir de 60 ans. 2 % à 70 ans, 40 % à 90 ans en France La maladie touche plus les femmes que les hommes. On estime en France 225 000 nouveaux cas par an. Dans le monde, on estime à 25 millions de personnes atteintes, chiffre qui sera multiplié par 10 dans 10 ans. C'est donc un problème majeur de santé publique, du fait du nombre de personnes touchées et par le coût de la prise en charge. 1
3) Lésions cérébrales Elles sont de 2 types : Plaques séniles : substance amyloïde constituées majoritairement de protéine β amyloïde ou peptide Aβ C'est une protéine issue du peptide APP = amyloid precursor protein, majoritairement extracellulaire. L'APP est le substrat de sécrétases α et β, qui produisent des résidus solubles qui seront éliminés. L'APP pourra également être le substrat d'une γ sécrétase, pour donner du peptide A β qui se combinera à des protéinoglycanes et à l'apolipoprotéine E, pour former les plaques amyloïdes, extracellulaires. Le peptide Aβ va réguler la synthèse de cholestérol et de sphingomyéline, qui rigidifie la membrane. Altération des membranes, neurones, vaisseau Dégénérescence neurofibrillaire (= DNF) Chez les sujets sains, les neurones ont une structure microtubulaire liée grâce à la protéine tau. Dans la maladie d'alzheimer les protéines tau sont anormalement phosphorylées et ne remplissent plus leur fonction d'accrochage des microtubules ; ceux ci sont donc désorganisés. Les protéines tau vont alors s'agréger entre elles pour former de fragments d'hélice. C'est pourquoi la maladie d'alzheimer est une tauopathie. La DNF est intracellulaire et corrélée à des signes cliniques. Au début, elle concerne essentiellement le cortex enthorinal et l'hippocampe, ce qui sera à l'origine de l'altération de la mémoire. La DNF touche ensuite les noyaux de l'amygdale, ce qui entraine des altérations de la vie affective. Puis elle peut se développer sur l'ensemble du cortex. Si cela touche les aires temporales, il y aura altération du langage. Si cela touche le cortex pariétal, il y aura altération du jugement, des confusions et des désinhibitions vis à vis des règles sociales. Par exemple : se déshabiller en public Lorsqu'elle touche l'aire de broca, il y a altération de la parole. Lorsqu'on arrive au stade où tout le cortex est touché, il y a atteinte des régions visuelles, motrices, ce qui donne le besoin de déambulation. Enfin, les patients peuvent devenir agressifs, ce qui pose des problèmes pour l'entourage. Ils peuvent aussi souffrir d'obnubilation et d'hallucinations. Au stade final, le patient est couché, perd du poids et le contrôle de ses sphincters. Il est sensible aux infections : il meurt souvent par pneumonie. Il faut différencier le vieillissement et la maladie d'alzheimer. Avec l'âge, une DNF s'installe au niveau de l'hippocampe ce qui explique les troubles de la mémoire chez les sujets vieillissants. Chez les patients atteints de la maladie d'alzheimer l'atteinte est beaucoup plus disséminée au cerveau. 2
4) Perte neuronale et synaptique Il y a une disparition des neurones, qui peut atteindre 20 % des neurones corticaux. La perte neuronale n'est pas uniforme, et pas forcément corrélée à des signes cliniques. Cependant, elle peut être explorée par des techniques d'imagerie comme l'irm et le pet scan. = élément de diagnostic. La perte neuronale conduit à une atrophie cérébrale, et une dilatation des ventricules. Associée à la perte neuronale, il y a perte synaptique, difficile à mettre en évidence. Elle est complexe, du fait qu'elle touche plusieurs neurotransmissions. La neurotransmission la plus touchée est la neurotransmission cholinergique. Dans certains cas, 90 % de la neurotransmission cholinergique est détruite. La densité des récepteurs nicotiniques de certaines structures diminue, mais pas celle des muscariniques. La deuxième neurotransmission la plus touchée est la neurotransmission à la somatostatine. 60 % de cette neurotransmission est détruite dans les cas sévères. La transmission noradrénergique peut être touchée jusqu'à 30 et 40 % dans les cas sévères. La transmission dopaminergique n'est presque pas touchée dans la maladie d'alzheimer. 5) Influence de l'état artériel cérébral? Une des principales co morbidité à la maladie d'alzheimer est l'hypertension. Est-ce que le lien est causal? Encore au stade de recherche. IV. Les facteurs de risque Age, sexe Antécédents familiaux : risque génétique. La maladie d'alzheimer n'est pas génétique, mais il y a des facteurs de susceptibilité. Il existe 4 mutations portant sur 2 types de gènes : gène déterministe : à l'origine de formes rares, précoces, familiales gène de l'app, chromosome 21 : âge d Chromosome Gène Âge de début 21 APP 45-60 ans 14 Pré séniline 1 35-60 ans 1 Pré séniline 2 35-60 ans gène de susceptibilité : forme tardive, sporadique = gène de l'apolipoprotéine E (chromosome 19) responsable de maladies d'alzheimer à partir de 55 ans. Gène de macroglobuline E Faible niveau d'éducation Controversé ; peut être un biais au niveau du diagnostic Cependant, il est intéressant de stimuler ses fonctions cognitives pour créer une «réserve» cognitive. 3
Facteurs vasculaires : HTA hypercholestérolémie (apolipoprotéine E) hyerhomocystéinémie diabète Facteurs de risque controversés inactivité facteur de risque ou symptôme précoce de la maladie d'alzheimer? statut hormonal et traitements hormonaux substitutifs car les femmes sont plus touchées. L'absence d'œstrogènes est elle responsable de cette prévalence plus forte, ou bien est-ce la faible quantité d'androgènes durant la vie? En tout cas le traitement hormonal substitutif n'améliore rien en terme d'incidence ni d'évolution. facteurs nutritionnels les antioxydants? Les acides gras libres? Une étude clinique parue en 2010 montre qu'il n'y a aucune implication des protéines B et E. La DHA n'a aucun effet, de même que l'extrait de Gingko biloba. L'alcool et le tabac Pas d'études fiables pour l'alcool. Cependant le tabagisme entre 50 et 60 ans augmente le risque de maladie d'alzheimer de 2,6 fois. L'exposition au champ électromagnétique? V. Traitements Traitement palliatif et non curatif Objectifs : améliorer les conditions de vie des patients et de l'entourage mobiliser les fonctions cognitives résiduelles ralentir le processus dégénératif. 1) Les traitements non médicamenteux => les conseils maintien des fonctions cognitives et de la communication = faire garder le maximum de contacts sociaux, d'activité et de stimulation. Ex : exercer la mémoire, mettre des pense bête, laisser une certaine autonomie. maintien de l'autonomie A préserver le plus longtemps, quant à l'hygiène corporelle. (toilette, habillage) 4
maintien de l'activité physique Gymnastique basée sur le maintien de repère corporel. prise en charge des troubles psychocomportementaux Psychothérapie (stade précoce) Compréhension de l'entourage 2) Prise en charge médicamenteuse a) Le traitement de la perte de la neurotransmission cholinergique. bases théoriques Il y a une perte synaptique de la neurotransmission cholinergique ; pour y remédier on pourrait augmenter la concentration intracérébrale d'acétylcholine pour conserver ce qui reste. On a pensé pourvoir agir sur un précurseur de l'acétylcholine = lécithine, qu'on a apporté pour augmenter la concentration en choline au niveau présynaptique. Les études cliniques tendent à montrer que cela ne fonctionne pas. l'acétylcholine est le substrat d'acétylcholine estérases ; on pourrait les inhiber. Ce mécanisme fonctionne et est utilisé en thérapeutique. les agonistes exogènes : - nicotine : ne fonctionnent pas, car pas d'action sur les récepteurs muscariniques mécanisme d'action Inhibition des acétyl choline estérases molécules : tacrine : retirée car trop d'effets secondaires donépézil ; ARICEPT galantamine : REMINYL rivastigmine : EXELON Voie orale et transdermique. Ces 3 molécules ont une indication précise : maladie d'alzheimer à forme légère à modérément sévère On classe l'état d'avancement de la maladie d'alzheimer en fonction du score à l'échelle MMSE (= mini mental state examination) légère : 21-30 modérée : 16-20 modérément sévère : 10-15 sévère : 3-9 très sévère : 0-2 échelle décroissante ; moins on a de points, plus sévère est la maladie, mais il existe d'autres échelles pour quantifier la maladie d'alzheimer efficacité : modeste 10 % des patients : retard du déclin des fonctions cognitives de 6 mois Chez 90 % des patients, effet non statistiquement mesurable. 5
Pharmacocinétique Le métabolisme se fait au niveau du foie rivastigmine : même classe donc CI comme les autres, même si non éliminée par CYP450 Molécule Métabolisme Élimination ½ vie Donépézil Hépatique cyp 450 CI et PE, IM urinaire 70h, équilibre 3 semaines => 1 prise/jour au coucher => 1 palier, 1 mois pour augmenter la posologie Galantamine Hépatique CYP 450 CI et PE IM Urinaire 8h => 2 prises/jour matin et soir => 1 prise/ J le matin si LP => 2 paliers de 1 mois car effets secondaires Rivastigmine AC CI étendue Urinaire 2h / Acétylcholine estérase 10h Orale => 2 prises/j matin et soir => 3 paliers de 2 semaines Patch : 1/24h => 1 palier de 1 mois Contre-indications: Insufissance hépatique sévère, Insuffisance rénale sévère Précautions d'emploi: Insuffisance hépatique ou Insuffisance Rénale modérée (comme chez toutes les personnes âgées) Interactions médicamenteuses : inducteurs enzymatiques : diminuent l'effet de la molécule PA métabolisés par le même cytochrome P450 CYP 3A4 : kétoconazole, itraconazole, érythromycine, ritronavir CYP 2D6 : quinidine, fluoxétine, paroxétine Alerte de l'affsaps sur le mésusage des patchs de rivastigmine : 1 seul patch par jour, à retirer avant de poser l'autre, changer de site d'application et laisser un délai de 2 semaines avant de reposer le patch, le patch ne peut être coupé. Effets secondaires liés aux propriétés pharmacologiques Ce sont des inhibiteurs de l'acétylcholinestérase et donc activer la transmission para sympathique : ils vont occasionner : troubles gastro-intestinaux (fréquents) : nausées, vomissements (20-40 %) douleurs, diarrhée hémorragie gastro-intestinale, ulcère => PE : antécédents maladie ulcéreuse => IM : AINS. 6
troubles musculo-squelettiques (fréquents) crampes troubles cardiaques (peu fréquents) bradychardie bloc conduction => IM : bradycardisants : β bloquants, anti arythmiques (hospitalisations!) Troubles urinaires : rétention Troubles broncho-pulmonaires => asthme, BCPO Effets secondaires non directement liés au mécanisme d'action troubles généraux (fréquents) Fatigue, douleur, céphalées troubles neuro psychiques (fréquents) insomnie vertiges, syncopes convulsions (rares) hallucination, agressivité, agitation (diminution des posologies) anorexie, perte de poids à surveiller) troubles cutanés rash, prurit atteintes hépato biliaires arrêt de traitements infections : rhume, infections urinaires Conclusion : Il faut effectuer une adaptation posologique, car les effets sont très modestes, et les effets secondaires sont souvent très délétères. Il faut se poser la question de bénéfice-risque : faut-il vraiment utiliser ces traitements si des effets secondaires apparaissent? Interactions médicamenteuse liées aux propriétés pharmacologiques autres anticholinestérasiques PA anticholinergiques * ADT imipraminiques * neuroleptiques phénothiaziniques * antihistaminiques H1 * Mise en place du traitement - assistance pour contrôler l'observance - adaptation posologique pour diminuer les effets secondaires 7
Suivi du traitement - évaluation régulière du bénéfice / risque Arrêt du traitement - réduction de l'efficacité ou intolérance. b) traitement lié à la neurotransmission glutamatergique bases théoriques Pour prévenir la destruction neuronale, on peut diminuer un éventuel excès de la neurotransmission glutamatergique neurotoxique. On peut utiliser un antagoniste des récepteurs NMDA pour diminuer l'entrée de Calcium délétère pour le neurone post synaptique. = mémantine EXIBA, antagoniste spécifique des récepteurs AMPA. Au repos, le récepteur AMPA est bloqué par un ion magnésium. Lors d'une stimulation glutamatergique, le potentiel d'action permet l'entrée de Na+ et de calcium au neurone post synaptique, permettant la mémoire. Chez les sujets atteints de la maladie d'alzheimer, les récepteurs ne seraient pas bloqués par un ion magnésium au repos. Les ions Na et Ca peuvent donc rentrer au repos ; il y a un bruit de fond, inhibant la détection du signal post synaptique lors de la stimulation glutamaergique. Ceci explique le déclin des fonctions cognitives. Comme le canal est ouvert en permanence, le calcium rentre tout le temps et exerce une toxicité cellulaire => perte neuronale. La mémantine est un antagoniste du récepteur NMDA en faisant l'effet du magnésium déficitaire : elle diminue le bruit de fond trop important. Par contre, comme la mémantine est un antagoniste compétitif, il y a un respect de l'activation physiologique. Lors de libération de glutamate, la mémantine part du récepteur et laisse le glutamate agir. Cette molécule est issue de l'amantadine qui est un antagoniste non spécifique. Indications Maladie d'alzheimer modérément sévère à sévère Efficacité : modeste Effets secondaires : moindres troubles neuropsychiques vertiges, céphalées hallucinations, confusions convulsions = > PE épilepsie Double l'incidence de l'insuffisance cardiaque. 8
Précaution d'emploi : IR et IH Posologie progressive à 4 paliers de 1 semaine Interactions Médicamenteuses : nombreuses Du fait de leurs effets secondaires délétères, leurs effets et utilisation a été réévaluée par la commission de transparence de la haute autorité de santé «Leur efficacité est modeste et n'a été démontrée qu'à court terme». Le Service médical rendu (SMR) important, mais amélioration du service médical rendu (ASMR) est mineure, en comparaison avec la tacrine, qui n'est plus utilisée Il doit y avoir une prescription initiale et une prescription au minimum annuelle, par un gériatre, un neurologue, un psychiatre, ou généraliste avec la capacité de gérontologie c) Traitement des manifestations psychomotrices et troubles du comportementale Traitement symptomatique : * antidépresseurs : ISRS et IRS NA * anxiolytiques : courte durée * antipsychotiques (olanzapine, rispéridone) : si échec de tous les autres traitements possibles, urgence => délicat (aggravation possible) d) Traitement de la maladie : FUTUR action sur la protéine amyloide réduction de la synthèse de l'app inhibition β ou gamma sécrétases 9