Jordan WM. Lancet 1961;i:1146

TRAITEMENTS HORMONAUX ET RISQUE DE M.T.E.V. Y. Dargaud DIU d Hémostase Clinique et Thrombose Lyon, 26.03.2015

Les Contraceptifs Oraux Combinés La contraception orale estro-progestative est le mode de contraception le plus prescrit en France: environ 1 femme / 3 entre 18 et 49 ans Floury MC. Enquête décennale sur la santé et les soins médicaux 1991-19921992 p:154-61 Dans le monde: 100x10 6 femmes sous contraceptifs oraux WHO technical report series 877 Geneva, 1998 Les C.O.C sont reconnus comme facteur de risque de MTEV 1 er cas publié en 1961 : EP chez une infirmière sous mestranol 100µg/j Jordan WM. Lancet 1961;i:1146

MTEV - EPIDEMIOLOGIE La MTEV est une pathologie sérieuse qui peut être fatale (1-2% des MTEV/an ou 5 10% des EP) Simonneau et al. N Engl J Med 1997;337:663-9 Carson et al. N Engl J Med 1992;326:1240-5 Morbidité importante avec le syndrome post-thrombotique thrombotique Brandjes et al. Lancet 1997;337:657-6262 La MTEV est une pathologie fréquente : L incidence annuelle 1 3/1000/an dans la population générale Rosendaal et al. Thromb Haemost 2001;86:112-2323 Plus rare chez les sujets jeunes, l incidence augmente avec l âge Femmes jeunes <35 ans incidence: 1/10 000/an Nordström et al. J Intern Med 1992;232:155-60 - Vanderbroucke et al. N Engl J Med 2001;344:1527-35 35

Risque de MTEV lié aux C.O.C. Référence Type d étude OR IC 95% Vandenbroucke et al. Cas - témoins 3.8 2.4 6.0 Lancet 1994 WHO Study Lancet 1995 Cas - témoins 3.95 (Europe) 3.25 (autres pays) 3.1 5.6 2.6 4.1 Le risque de 1/10 000/an est multiplié par 3 4 chez les femmes sous C.O.C Le risque de MTEV est plus important dans la première année de traitement Lidegaard et al. Contraception 2002;65:187-96 Rosendaal et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002;22:201-10

Les Contraceptifs Oraux Combinés Les C.O.C sont reconnus comme facteur de risque de MTEV 1 er cas publié en 1961 : EP chez une infirmière sous mestranol 100µg/j La contraception orale estroprogestative est le mode de contraception le plus prescrit en France: environ 1 femme / 3 entre 18 et 49 ans Floury MC. Enquête décennale sur la santé et les soins médicaux 1991-1992 1992 p:154-61 Dans le monde: 100x10 6 femmes sous contraceptifs oraux WHO technical report series 877 Geneva, 1998 Depuis 20 ans, importantes modifications sont apparues dans leur composition (la concentration d éthynilestradiol, la nature du progestatif, mono-bi ou tri-phasiques)

Les Contraceptifs Oraux Combinés 1 ère et 2 ème générations Normodosés (éthynilestradiol 50µg) COC 2ème génération (éthynilestradiol < 50µg) Nom du progestatif Norgestrel Norgestriénone Lévonorgestrel Nom commercial Stediril Planor Minidril Adépal Trinordiol 3 ème générations (éthynilestradiol < 50µg) Noréthistérone Désogestrel Ortho-novum Miniphase Triella Cycléane, Varnoline, Mercilon Gestodène Harmonet, Méliane, Minulet, Triminulet, Moneva, Phaeva, Melodia, Minesse Norgestimate Cilest, Effiprev

Les COC dits de 2ème génération Ces pilules contiennent comme progestatif du lévonorgestrel ou du norgestrel. Elles ont été commercialisées depuis 1973. Les COC dits de 3ème génération Ces pilules qui contiennent comme progestatif du désogestrel, du gestodène ou du norgestimate. Elles ont été mises sur le marché à partir de 1984. Les autres COC (parfois appelés COC de 4ème génération) Ces pilules contiennent comme progestatif de la drospirénone, de la chlormadinone, du diénogest ou du nomégestrol. Elles sont apparues en 2001.

Modifications de l Hémostase sous C.O.C Tans G et al. Semin Vasc Med 2003;3:61-68 FII FX FVIII Fibrinogène AT

Rosing J et al. Brit J Haematol 1997;97:233-8

Comparaison de COC de 2ème et 3ème générations Référence Type d étude OR IC 95% WHO study Cas témoins 1.6 1.1 4.2 Lancet 1995 Jick et al. Lancet 1995 Cas témoins 2.2 1.0 4.7 Bloemenkamp Lancet 1995 (Leiden) Cas témoins 2.0 0.9 5.4 Farmer Lancet 1997 Cas témoins 1.34 0.74 2.39 Kemmeren et al. BMJ 2001 Méta analyse (10 études) 1.7 1.4 2.0 C.O.C. de 3ème génération sont plus à risque de MTEV

CONTRACEPTION ORALE ET THROMBOPHILIE

Risque de MTE et thrombophilie Thrombophilie Risque de MTE AT x 50 PC x 15 PS x 2 FV Leiden x 5 à 6 Prothrombine 20210A x 2 à 3 Rosendaal, 1999

Threshold model of thrombosis risk Thrombosis Risk Threshold for VTE BCP Pregnancy Immobilization FV Leiden Normal Age

Femmes asymptomatiques mais porteuses d un marqeur de thrombophilie Déficit en AT, PC, PS TV sous CO 4% FV Leiden 0.7% (x 20-30) FII G20210A 0.4% (x 16) Middeldorp et al. Ann Int Med 1998 Sanson et al. Blood 1999 Bank et al. Arch Intern Med 2004 La survenue de TV chez des femmes ayant un marqueur de thrombophilie est: -Plus fréquente -Plus précoce (dans la première année de prise de CO, RA=12/10 000/an)

ATCD de MTEV et CONTRACEPTION ORALE

Recommandations -1- Contre indication de poursuivre ou de débuter une contraception par C.O.C. chez les patientes présentant un ATCD de MTEV - Third edition WHO 2004.http://www.who.int/reproductive-health/publications/MEC_3/indexhealth/publications/MEC_3/index - Bloemenkamp KWM. Thromb Research 2005;1155:1-6 - Middeldorp S. Gender Medicine 2005; 2(suppl A):S3-S9S9 Le risque veineux associé aux patchs et aux dispositifs vaginaux contenant d EE n est pas connu. Mais SHBP+++ Prudence respecter les mêmes contre-indications Les patientes présentant un épisode de MTEV aigue ne doivent pas utiliser de contraception estroprogestative -Third edition WHO 2004.http://www.who.int/reproductive-health/publications/MEC_3/indexhealth/publications/MEC_3/index - Royal College of Obstetricians and Gynaecologists Guideline no. 40 0ctober 2004. Venous thromboembolism and hormonal contraception

Recommandations -2- Patientes avec ATCD de MTEV ne doivent pas utiliser de C.O.C. mais peuvent utiliser des méthodes de contraception avec des progestatifs seuls -Third edition WHO 2004.http://www.who.int/reproductive-health/publications/MEC_3/indexhealth/publications/MEC_3/index - Royal College of Obstetricians and Gynaecologists Guideline no. 40 0ctober 2004. Venous thromboembolism and hormonal contraception

Modifications de l Hémostase sous Progestatifs Seuls Alhenc-Gelas M. et al J Thromb Haemost 2004;2:1594-1600 N=78 Comparaison desogestrel 75µg et levonorgestrel 30µg Critères de jugement: Fibrinogène, FVII, TAT, F1+2, D dimères, AT, PC, PS, Plasminogène, tpa, PAI. «Les progestatifs seuls n ont pas d effect significatif sur le système de l hémostase» Winkler UH et al. Contraception 1998;57:385-92 Kemmeren JM et al. Blood 2004;103:927-33

Risque de MTEV lié aux Progestatifs Seuls Exposures Cases (n=20) Controls (n=197) Indications RR (95% CI) Unexposed 13% 161% - - Progestagens 2% 26% Contraception ( 0.5 mg) 1.3 (0.3-6.8) Progestagens- other 5% 10% Primarily menstrual disorders 5.3 (1.5-18.7) 18.7) (5 30 mg) 2.4 (0.8 6.5) P<0.05 Vasilakis C et al. Lancet 1999;354:1610-11

Progestatifs seuls chez les patientes à haut risque thrombotique Etude de cohorte rétrospective Conard J. et al. Contraception 2004;70:437-441441 Femmes sous Luthéran Femmes sans C.O. N Age 102 29.6 ± 8.6 102 29.7 ± 8.7 ATCD de MTEV ATCD de MTEV+thrombophilie 71 (70%) 23 71 (70%) 33 Pas d ATCD de MTEV Thrombophilie seule ATCD familiaux 31 (30%) 21 10 31 (30%) 25 6 Thrombophilie 44 (43%) 58 (57%) Suivi (mois) 31.2 ± 19.7 35 ± 17.7

TV pendant le suivi (T/NT) RR (IC 95%) RR ajusté (pour l âge, IMC, thrombophilie et traitement) Age 35 3/4 10.4 (2.1 50.7) 22.2 ( 3.6 138.3) Thrombophilie 2/5 3.9 (0.8 19.8) 9.7 (1.3 71.5) Traitement par Luthéran 3/6 0.8 (0.2 3.5) 0.8 (0.2 3.9) «Contraception par progestatifs seuls de type Luthéran n augmente pas le risque de MTEV de manière significative chez les femmes à haut risque thrombotique Conard J. et al. Contraception 2004;70:437-441

TRAITEMENT HORMONAL SUBSTITUTIF ET RISQUE DE MTEV

-THS de la ménopause 2 à 4 fois plus de risque de MTEV Les patchs sont également à risque thrombotiques Rosendaal, J THromb Haemost 2003

N=2550 femmes >50 ans 2012

N=1058259 femmes ménopausées 2012

Conclusions et Questions Ouvertes au Débat Contre-indication aux COC chez les femmes avec ATCD de MTEV qu elles soient porteuses ou non d un marqueur de thrombophilie (Grade C) - Le bilan de thrombophilie actuel permet seulement de détecter un marqueur de thrombophilie congénital chez 50% des patients! Possibilité de prescrire une contraception orale par progestatifs seuls de type Microval, Luthéran, Luthenyl, Cerazette etc. * Pas de CO à la phase aiguë de TV 1- Quelle attitude après une TVS? 2- Pilule chez les femmes sous AVK au long cours? Pathologie MULTIFACTORIELLE! Tenir compte de l âge, des ATCD familiaux, de l état veineux.