PESTICIDES et CANCER DE LA PROSTATE

PESTICIDES et CANCER DE LA PROSTATE Luc MULTIGNER Inserm U1085, IRSET Rennes & Pointe à Pitre Colloque Phytos-Santé, Tous concernés 17 décembre 2012 LES PESTICIDES Qui sont-ils? Substances destinées à lutter contre des organismes vivants nuisibles Des dizaines de cibles biologiques: mauvaises herbes, champignons, insectes, acariens, virus, vers, algues,,, Des centaines de molécules regroupées dans des dizaines de familles chimiques Des milliers de préparations et formulations commerciales Des dizaines de secteurs d emploi agricole, voies routières et ferrées, jardins et parcs, industries (bois, agro-alimentaire,,,), santé humaine et vétérinaire, jardinages, santé publique (démoustication), bâtiments (écoles), transports, Usages professionnels et domestiques

LES PESTICIDES Où est le problème? Substances intrinsèquement toxiques pour les organismes vivants Risque d exposition d organismes non cibles Exposition directe Usage Exposition indirecte, via Air Eaux Alimentation LES PESTICIDES Peuvent-ils, en théorie, favoriser ou être à l origine de cancers? Oui, car Certains pesticides possèdent des propriétés in vitro et/ou chez l animal de laboratoire montrant un potentiel tumoral Mais ce potentiel tumoral, observé dans des conditions expérimentales, n est pas toujours extrapolable à l Homme dans des circonstances réalistes d exposition

PESTICIDES ET CANCER Comment estimer le risque pour les populations? Approche toxicologique Modèles animaux expérimentaux Etudes in vitro (mécanistiques) Approche épidémiologique permettant, à partir de l évaluation des expositions, d estimer le risque (probabilité de survenue d un effet nocif) Mais démarche complexe qui exige rigueur méthodologique: Besoin d effectifs importants Mesure rigoureuse et vraisemblable de l exposition Eviter les biais de sélection Contrôler les facteurs de confusion MESURE DU RISQUE 8 RR (Risque Relatif) ou OR (Odds Ratio ou rapport des cotes) 5 Un RISQUE de 1 correspond à l absence d effet Un RISQUE inférieure à 1 correspond à un effet bénéfique Un RISQUE supérieur à 1 correspond à un effet délétère Plus le RISQUE est éloigné de 1, plus l effet est important La précision est apportée par l intervalle de confiance 4 3 2 Risque augmenté significatif Risque diminué significatif Risque augmenté non significatif Risque diminué non significatif 1 0

UN REGARD DETAILLE SUR LE CANCER DE LA PROSTATE LE CANCER DE LA PROSTATE Un cas de figure pertinent pour explorer les relations entre exposition aux pesticides et la survenue d un cancer Un cancer masculin Un cancer fréquent Le cancer de la prostate est la pathologie tumorale la plus fréquente chez l homme dans les pays industrialisés En France: 1 cancer sur 3 Le sexe masculin est fortement représenté parmi les métiers et activités entrainant l usage de pesticides dans un contexte professionnel Mais un cancer d origine multifactoriel, expliqué en grande partie par des facteurs de susceptibilité génétique et des facteurs environnementaux (alimentation)

% RR 1,20 RISQUE DE CANCER CHEZ LES AGRICULTEURS 1,10 10 0 0 0,90-10 0,80-20 0,70-30 0,60-40? Pesticides, Engrais, Nitrates, Solvants, Poussières Ultraviolet, Zoonoses, Activité physique, Alimentation Tabac, Alcool,, Acquavella J et coll, 1998, Blair et coll,, 1992 CAS - TEMOINS COHORTES HISTORIQUES COHORTES PROSPECTIVES

PESTICIDES ET CANCER DE LA PROSTATE Méta-analyses - 1 (cas témoins et cohortes historiques) AGRICULTEURS Blair et coll, 1992 8 [6 1,10] Acquavella et coll, 1998 7 [2 1,13] Keller-Byrne et coll, 1997 1,12 [1 1,24] POPULATIONS EXPOSEES PROFESSIONNELLEMENT AUX PESTICIDES van Maele-Fabry et coll, 2003 Ensemble 1,13 [4 1,22] Europe 0,98 [0,93 2] USA/Canada 1,50 [8 2,07] Applicateurs 1,64 [1,13 2,38] Exploitants agricoles 0,97 [0,92 3] PESTICIDES ET CANCER DE LA PROSTATE Méta-analyses - 2 (cas témoins et cohortes historiques) APPLICATEURS DE PESTICIDES van Maele-Fabry et coll, 2004 Ensemble 1,24 [6 1,45] USA/Canada 1,40 [9 1,80] Europe 1,12 [3 1,22] EMPLOYES DANS LA PRODUCTION DE PESTICIDES van Maele-Fabry et coll, 2005 Ensemble 1,28 [5 1,58] Triazines 1,76 [0,95 3,28] DBCP 1,81 [0,42 7,90] Phénoxy herbicides 1,24 [0,99 1,55]

PESTICIDES ET CANCER DE LA PROSTATE Cas - Témoins CAS TEMOINS (CALIFORNIE) 222 cas et 1110 témoins issus de la United Farm Workers Evaluation des expositions par matrice emploi-exposition interne Chlorothalonil Mancozeb Dichlorvos Malathion Methyl Bromure Maneb Diazinon Dicofol Trifluralin ~ Heptachlor 2,0 [1,1 3,6] Lindane 2,4 [1,2 4,6] Dichlorvos 1,6 [ 2,8] Propyzamide 0,5 [0,3 ] Simazine 1,8 [0,9 3,5] CAS TEMOINS (AUSTRALIE) 606 cas et 471 témoins issus de la population générale Evaluation des expositions par questionnaire Pesticides (n importe) [0,7 1,5] Organophosphorés 0,7 [0,4 1,1] Organochlorés 0,8 [0,3 1,8] Phénoxy herbicides [0,6 1,6] Autres herbicides [0,6 1,7] Autres pesticides 0,7 [0,3 1,4] PESTICIDES ET CANCER DE LA PROSTATE Cohortes prospectives -1 COHORTE NLCS (NETHERLANDS COHORT STUDY) Cohorte initiée en 1986 aux Pays Bas Inclusion de 120852 personnes issues de la population générale 58279 hommes 55 69 ans Evaluation des expositions: Probabilité d exposition: métiers, produits, entreprise Durée d exposition: nombre d années BILAN AU 31/12/1995 Aucune exposition Référence I (faible) 0,9 [0,5 1,4] II (moyenne) 0,7 [0,5 1,1] III (élevée) 0,6 [0,4 0,9]

PESTICIDES ET CANCER DE LA PROSTATE Cohortes prospectives - 2 COHORTE AHS (Agricultural Health Study) Initiée en 1993 aux USA (Caroline du Nord et Iowa) Inclusion de 89658 personnes dont: 52395 Exploitants agricoles applicateurs de pesticides 4916 Applicateurs professionnels de pesticides 32347 Conjoints PESTICIDES ET CANCER DE LA PROSTATE Cohorte AHS BILAN AU 31/12/2006 Koutros et coll, 2010 Tous cancers Exploitant agricoles 0,85 (0,85 0,88) Conjointes 0,93 (0,81 7) Applicateurs professionnels 0,82 (0,79 0,86) Cancer de la prostate Exploitant agricoles 1,19 (1,14 1,25) Applicateurs professionnels 1,28 (0 1,61)

MATIERES ACTIVES ET CANCER DE LA PROSTATE Cohorte AHS - 1 Références Matière active HERBICIDES Lee et coll,, 2004 Alachlor Rusiecki et coll, 2004 Beane Freeman et coll, 2011 Atrazine Atrazine Ensemble RR (IC 95%) Sans antécédents familiaux de cancer de la prostate Avec antécédents familiaux de cancer de la prostate Lynch et coll, 2009 Butylate 1,44 (4 2,00) 0,93 (0,66 1,30) 1,65 (1 2,77) Alavanja et coll, 2003 Chlorimuron ethyl Lynch et coll, 2006 Cyanazine Alavanja et coll, 2003 2-4 D Samanic et coll, 2006 Dicamba Van Bemmel et coll, 2008 EPTC De Roos et coll, 2005 Glyphosate Alavanja et coll, 2003 Huiles de pétroles Koutros et coll, 2009 Imazethapyr Rusiecki et coll, 2006 Metolachlor 0,59* (0,39-0,89) Delancey et coll, 2009 Metribuzine Park et coll, 2009 Paraquat Hou et coll, 2006 Pendimethaline Alavanja et coll, 2003 2,4,5,-T Alavanja et coll, 2003 2,4,5-TP Kang et coll, 2008 Trifluralin * Sans relation dose-effet significative Références MATIERES ACTIVES ET CANCER DE LA PROSTATE Matière active INSECTICIDES Ensemble RR (IC 95%) Sans antécédents familiaux de cancer de la prostate Avec antécédents familiaux de cancer de la prostate Alavanja et coll, 2003 Aldicarbe Purdue et coll, 2007 Aldrine Mahajan et coll, 2007 Carbaryl Bonner et coll, 2005 Carbofuran 1,14 (0,92 1,42) 1,81 (1,18 2,77) Purdue et coll, 2007 Chlordane Alavanja et coll, 2003 Chlorpyriphos Cohorte AHS - 2 Christensen et coll, 2010 Coumaphos 0,78 (0,52 1,17) 2,07 (1,19 3,62) Beane Freeman et coll, 2005 Diazinon Koutros et coll, 2008 Dichlorvos Purdue et coll, 2007 Dieldrin Purdue et coll, 2007 DDT Mahajan et coll, 2006a Fonofos 0,86 (0,60 1,24) 1,77 (3-3,05) Purdue et coll, 2007 Heptachlor Purdue et coll, 2007 Lindane Bonner et coll, 2007 Malathion Alavanja et coll, 2003 Parathion Alavanja et coll, 2003 Permethrine 1,13 (0,77 1,66) 2,38 (1,34 4,25) Mahajan et coll, 2006b Phorate Bonner et coll, 2010 Terbufos Purdue et coll, 2007 Toxaphène

MATIERES ACTIVES ET CANCER DE LA PROSTATE Cohorte AHS - 3 Références Matière active FONGICIDES FUMIGANTS Ensemble RR (IC 95%) Alavanja et coll, 2003 Bénomyl Greenburg et coll, 2008 Captane Mozzachio et coll, 2008 Chlorotalonil Alavanja et coll, 2003 Maneb/Mancozeb Alavanja et coll, 2003 Metalaxyl Alavanja et coll, 2003 Bromure de méthyle 3,5 (1,4-8,8) Sans antécédents familiaux de cancer de la prostate Avec antécédents familiaux de cancer de la prostate PESTICIDES ET CANCER DE LA PROSTATE Etudes basées sur la mesure biologique interne de l exposition Références Population cas/témoins Matrice Pesticides étudiés OR (IC à 95%) Ritchie et coll, 2003 hospitalière 58/99 Sang DDE Dieldrine Heptachlore epoxide Trans-nonachlore Oxychlordane Hardell et coll, 2006 hospitalière 31 à 45/10 Graisse DDE β-hch Heptachlore epoxide Trans-chlordane Oxychlordane, 0,28 (0,09-0,88) 3,49 (8-11,12) Aronson et coll, 2010 Xu et coll, 2010 Sawada et coll, 2010 hospitalière 79/329 Sang Hexachlorobenzene DDE Trans-nonachlore Oxychlordane β-hch Cohorte NHANES Cohorte JPHC 65/1920 Sang β-hch DDE Oxychlordane Trans-nonachlore Heptachlor epoxide Dieldrine 201/402 Sang DDE Trans-nonachlore Oxychlordane Hexachlorobenzene β-hch 3,36 (1,24-9,10) 14,1 (2,55-77,9) 2,74 (1-7,49)

UN REGARD SUR LE CANCER DE LA PROSTATE AUX ANTILLES FRANCAISES CHLORDECONE ET CANCER DE LA PROSTATE Le chlordécone est un insecticide organochloré employé dans la culture de la banane aux Antilles françaises de 1973 à 1993, Son usage a entraîné: Exposition des travailleurs de la banane, 1973 1993 Pollution permanente des sols et une contamination des eaux et de nombreuses denrées alimentaires végétales et animales, Exposition généralisée de la population via l alimentation, Le chlordécone est: Non mutagène Cancérigène chez l animal de laboratoire (promoteur tumoral) Propriétés hormonales œstrogéniques (perturbateur endocrinien)

CHLORDECONE ET CANCER DE LA PROSTATE Méthodologie Multigner et coll, 2010 709 hommes avec un cancer de la prostate ont été comparés à 722 hommes indemnes de la maladie (Cas Témoins) Les hommes ont été classés en fonction de leur exposition au chlordécone, évaluée par le dosage du pesticide dans le sang, Ont été pris en compte: l âge, les caractéristiques anthropométriques, le parcours résidentiel depuis la naissance, le parcours professionnel, les expositions à d autres pesticides, les antécédents médicaux et chirurgicaux, les antécédents familiaux de cancer, la consommation de tabac et d alcool,, CHLORDECONE ET CANCER DE LA PROSTATE Associations entre les concentrations plasmatiques en chlordécone et le risque de survenue de cancer de la prostate Chlordécone (µg/l) OR (IC 95 %) < 0,25 (LD) 1 > 0,25 0,47 1,11 (0,75 1,65) > 0,47 1,22 (0,82 1,83) > 0,96 1,77 (1,21 2,58) p de tendance 0,002

CHLORDECONE ET CANCER DE LA PROSTATE Interactions avec les antécédents familiaux de cancer de la prostate SANS AVEC Chlordécone (µg/l) OR (IC 95 %) OR (IC 95 %) < 0,25 (LD) 1 1 > 0,25 0,47 1,35 (0,85-2,26) 0,97 (0,33-2,83) > 0,47 0,96 1,13 (0,66-1,95) 3,22 (3-10,05) > 0,96 1,27 (0,76-2,13) 3,00 (1,12-8,02) CHLORDECONE ET CANCER DE LA PROSTATE Interactions avec une résidence temporaire dans un pays industrialisé SANS AVEC Chlordécone (µg/l) OR (IC 95 %) OR (IC 95 %) < 0,25 (LD) 1 1 > 0,25 0,47 9 (0,68-1,74) 1,15 (0,53-2,48) > 0,47 0,96 1,12 (0,69-1,82) 1,33 (0,62-2,86) > 0,96 1,53 (0,98-2,39) 2,71 (1,26-5,83)

CHLORDECONE ET CANCER DE LA PROSTATE Que retenir? Risque augmenté de survenue du cancer de la prostate en fonction du degré d exposition au chlordécone Modulations du risque par des facteurs de susceptibilité individuels (ou familiaux) et par des facteurs environnementaux CHLORDECONE ET CANCER DE LA PROSTATE Quelle causalité? La cause doit précéder l effet avec un délai compatible L association doit être significative L association doit être dose dépendante La mesure de l exposition doit être valide Les biais de sélection doivent être évités Les biais de classement doivent être évités Les facteurs de confusion doivent être pris en compte Les résultats doivent être plausibles (plausibilité biologique) Les résultats doivent être reproductibles

PESTICIDES ET CANCER DE LA PROSTATE Quel bilan? - 1 Les populations agricoles se caractérisent par un moindre risque de survenue de cancers, Un excès de risque de cancer de la prostate est régulièrement constaté parmi les populations agricoles, Un excès de risque de cancer de la prostate a été constaté parmi les populations agricoles ou non agricoles en contact professionnel avec des pesticides, Mais le nombre de matières actives pour lesquelles on dispose de présomption ou faisceau d éléments de causalité est restreint. PESTICIDES ET CANCER DE LA PROSTATE Quel bilan? - 2 Parmi les matière actives étudiées, seules quelques unes semblent associées à un excès de risque de cancer de la prostate: Herbicides: butylate, métolachlor Insecticides: carbofuran, coumaphos, fonofos, permethrine, chlordécone Fumigants: bromure de méthyle Les associations observées sont de faible intensité et fréquemment modulées par la présence d antécédents familiaux de la maladie: Facteurs génétiques de susceptibilité? Environnement de vie commun? La connaissance des mécanismes physiopathologiques (plausibilité biologique) est restreinte pour la plupart des matières actives incriminées

Merci pour votre attention