L immunité innée: de la Clinique à la Science Fondamentale RALANDISON Stéphane Association des Praticiens en Rhumatologie à Madagascar Soirée Rhumato, 28 février 2013
Introduction Habitudes pratiques: fièvre/ frissons, gonflement articulaire, tétrade de Celse: bilan inflammatoire collection purulente: infection bactérienne manifestations multi-viscérales plus ou moins spécifiques: bilan auto-immun Réaction inflammatoire perturbation biologique Réaction inflammatoire? Immunité? Auto-immunité?
Objectifs Comprendre l immunité (innée) et le déroulement d une réaction inflammatoire Faire le lien entre clinique/biologie/sciences fondamentales
Cas clinique RZ, 16 ans, monoarhtrite aigue du genou, fièvre à 40 Deux semaines auparavant: rage dentaire Biologie: hyperleucocytose à PNN (12G/l), VS: 120 mm, CRP: 110 mg/l Liquide articulaire: présence de streptocoques => Arthrite septique à streptocoque
Cas clinique (2) Antibiothérapie (Pénicilline G en IV) : état de choc => anaphylactique? choc toxique streptococcique? À J4: phlébite du membre inférieur, une aggravation nette de la fonction rénale, éruptions cutanées diffuses, fièvre => septicémie? Autre maladie?
Cas clinique (3) Revue bibliographique: Protéine M de surface: protection des streptocoques contre la phagocytose Capsules de protection Exotoxines pyrogènes: puissantes activatrices des lymphocytes T, du système complément et de la coagulation. Relation entre groupe HLA spécifique et choc toxique streptococcique
La Réaction inflammatoire PAMS PRR Système complément Facteur de coagulation Activation des cellules résidentes: cellules endothéliales Macrophages cellules dendritiques Plaquettes mastocytes Lyse bactérienne Phagocytose Stimulation des terminaisons nerveuses Production de cytokines Protéines plasmatiques Transition entre immunité innée et adaptative
Réaction inflammatoire: généralités (2) Douleur Kinines Macrophages Rougeur Facteurs de coagulation PNN Chaleur Kallicréine PN Eo Tumeur Bradykinine Lymphocytes Cellules dendritiques Phase vasculo-exsudative Cytokines Interleukines Phase cellulaire Chémokines Phase de détersion Compléments Réparation et cicatrisation Complexe d attaque membranaire Granulations des PNN
Réaction inflammatoire: généralités (2) Réponse des tissus vivants et vascularisés face à une agression Immunité innée: système de défense non spécifique réaction identique à chaque identification du non-soi réponse limitée dans le temps et l espace Immunité adaptative: réaction spécifique de l antigène cible plus durable avec mémoire de la réponse immunitaire
PAMPS: Pathogen Associated Molecular Patterns PAMPS PRR (Pattern Recognition Receptor ) -PRR solubles : composants du système complément, CRP, MBP, LPS- Binding Protein -PRR membranaires: impliqués dans la phagocytose. Ex: récepteurs du complément, récepteurs aux lectines, Toll-like receptor (TLR) -PRR cytoplasmique: pour l activation des voies de signalisation intracellulaire
PRR: phase initiale de la réaction inflammatoire 1- CRP: opsonine des parois bactériennes activation de la voie classique du complément après fixation au C1q. reconnaissance des substrats endogènes (histones, snrnp, chromatine): épuration des produits du catabolisme cellulaire élévation rapide de son taux sanguin (sous l action de l IL-6 sur les hépatocytes)
PRR: phase initiale de la réaction inflammatoire (3) 2- Le système complément Protéines plasmatiques immédiatement disponibles, complémentaires des anticorps Localisation: plasma sanguin et membranes cellulaires Réaction en cascade les unes avec les autres Finalité: composant capable de fixer puis de faciliter la phagocytose et/ou destruction d un microorganisme
La Réaction inflammatoire PAMS PRR Système complément Facteur de coagulation Activation des cellules résidentes: cellules endothéliales Macrophages cellules dendritiques Plaquettes mastocytes Lyse bactérienne Phagocytose Stimulation des terminaisons nerveuses Production de cytokines Amplification de la réaction inflammatoire Transition entre immunité innée et adaptative
PAMPS: Pathogen Associated Molecular Patterns PAMPS PRR Système complément Facteur de coagulation Activation des cellules résidentes: cellules endothéliales, macrophages, cellules dendritiques, plaquettes, mastocytes Lyse bactérienne Phagocytose Stimulation des terminaisons nerveuses Production de cytokines
PAMPS: Pathogen Associated Molecular Patterns PAMPS PRR Système complément Facteur de coagulation Activation des cellules résidentes: cellules endothéliales, macrophages, cellules dendritiques, plaquettes, mastocytes Lyse bactérienne Phagocytose Stimulation des terminaisons nerveuses Production de cytokines
PAMPS: Pathogen Associated Molecular Patterns PAMPS PRR Système complément Facteur de coagulation Activation des cellules résidentes: cellules endothéliales, macrophages, cellules dendritiques, plaquettes, mastocytes Lyse bactérienne Phagocytose Stimulation des terminaisons nerveuses Production de cytokines Le système complément
PAMPS: Pathogen Associated Molecular Patterns PAMPS PRR Système complément Facteur de coagulation Activation des cellules résidentes: cellules endothéliales, Le macrophages, cellules dendritiques, plaquettes, mastocytes Lyse bactérienne Phagocytose Stimulation des terminaisons nerveuses Production de cytokines système complément (2): nomenclature Composant de la voie classique et de la voie effectrice commune (ou voie terminale): lettre C suivie d'un chiffre. Ex : C1, C4 Composants de la voie alterne: lettre majuscule. Ex : facteur B, facteur D, properdine (P). Les protéines de contrôle: appelées par leur nom. Ex : inhibiteur de la C1-estérase (C1-inh), C4 binding-protein (C4-bp) Fragments de clivage enzymatique: lettres minuscules. Ex : C4a, C4b, C4c, C4d. Formes actives: composants avec une barre horizontale. Ex : C1r, C1s. Molécules inactives: suivies par la lettre i. Ex : C3bi.
PAMPS: Pathogen Associated Molecular Patterns PAMPS PRR Système complément Facteur de coagulation Activation des cellules résidentes: cellules endothéliales, macrophages, cellules dendritiques, plaquettes, mastocytes Lyse bactérienne Phagocytose Stimulation des terminaisons nerveuses Production de cytokines
PAMPS: Pathogen Associated Molecular Patterns PAMPS PRR Système complément Facteur de coagulation Activation des cellules résidentes: cellules endothéliales, macrophages, cellules dendritiques, plaquettes, mastocytes Lyse bactérienne Phagocytose Stimulation des terminaisons nerveuses Production de cytokines
PAMPS: Pathogen Associated Molecular Patterns PAMPS PRR Système complément Facteur de coagulation Activation des cellules résidentes: cellules endothéliales, macrophages, cellules dendritiques, plaquettes, mastocytes Lyse bactérienne Phagocytose Stimulation des terminaisons nerveuses Production de cytokines Macrophages Forme tissulaire des monocytes Organes / tissus Poumon Séreuse Os Foie Système nerveux central Organes lymphoïdes Séreuses Foyers inflammatoires Membrane synoviale Tissu conjonctif Rein Phagocyte mononucléé macrophage alvéolaire macrophage ostéoclaste cellule de Küpffer cellule microgliale macrophages, cellules dendritiques macrophages pleuraux, péritonéaux macrophages mobiles, cellules géantes, cellules épithélioïdes synoviocytes ou cellules bordantes A hystiocyte cellule mésangiale
PAMPS: Pathogen Associated Molecular Patterns PAMPS PRR Système complément Facteur de coagulation Activation des cellules résidentes: cellules endothéliales, Macrophages macrophages, cellules dendritiques, plaquettes, mastocytes Lyse bactérienne Phagocytose Stimulation des terminaisons nerveuses Production de cytokines (2) Relais entre l immunité innée et spécifique Trois fonctions principales: Phagocytose Présentation d antigène aux lymphocytes T pour initier une réponse immunitaire Modulation de la réponse immunitaire par la sécrétion de médiateurs solubles: Cytokines: IL-1, IL-6 et TNF, IFN de type 1 ( / ), IL-10, -12, -13, 15, et -18 Phospholipase A2: Prostaglandines Leucotriène
PAMPS: Pathogen Associated Molecular Patterns PAMPS PRR Système complément Facteur de coagulation Activation des cellules résidentes: cellules endothéliales, macrophages, cellules dendritiques, plaquettes, mastocytes Lyse bactérienne Phagocytose Stimulation des terminaisons nerveuses Production de cytokines
PAMPS: Pathogen Associated Molecular Patterns PAMPS PRR Système complément Facteur de coagulation Activation des cellules résidentes: cellules endothéliales, macrophages, cellules dendritiques, plaquettes, mastocytes Lyse bactérienne Phagocytose Stimulation des terminaisons nerveuses Production de cytokines Cellules dendritiques Cellules accessoires ou cellules de Langherans Pont entre la réponse immunitaire innée et celle spécifique: phagocytose, migration vers les organes lyphoïdes, présentation des Ag Mutation CD immatures matures DC1 DC2 Localisation Tissus non lymphoïdes Tissus lymphoïdes : zone T Phagocytose/pinocytose +++ + Antigène stimulant Pathogènes (PAMP, heat shock protein), cytokines Cytokines produites TNF, IL-6; IL-12 IFN, IFN Antigène du soi (cellules nécrotiques non apoptotiques)
PAMPS: Pathogen Associated Molecular Patterns PAMPS PRR Système complément Facteur de coagulation Activation des cellules résidentes: cellules endothéliales, macrophages, cellules dendritiques, plaquettes, mastocytes Lyse bactérienne Phagocytose Stimulation des terminaisons nerveuses Production de cytokines
PAMPS: Pathogen Associated Molecular Patterns PAMPS PRR Système complément Facteur de coagulation Activation des cellules résidentes: cellules endothéliales, macrophages, cellules dendritiques, plaquettes, mastocytes Lyse bactérienne Phagocytose Stimulation des terminaisons nerveuses Production de cytokines Mastocytes Granules contenant Amines vaso-actives et enzymes protéolytiques
PAMPS: Pathogen Associated Molecular Patterns PAMPS PRR Système complément Facteur de coagulation Activation des cellules résidentes: cellules endothéliales, macrophages, cellules dendritiques, plaquettes, mastocytes Lyse bactérienne Phagocytose Stimulation des terminaisons nerveuses Production de cytokines Mastocytes IgE C5, IgG, IL-4, IL-5, PAMS Histamine Activation des récepteurs H1, H2 et H3 cardiovasculaires, bronchiques, tube digestif Choc anaphylactique Tryptase Augmentation de la perméabilité vasculaire Inhibition de la coagulation Activation de C3 Hyperéactivité des cellules musculaires lisses des voies respiratoires. Dérives arachidoniques (prostaglandines leucotrièns) Cytokines, chémokines
PAMPS: Pathogen Associated Molecular Patterns PAMPS PRR Système complément Facteur de coagulation Activation des cellules résidentes: cellules endothéliales, macrophages, cellules dendritiques, plaquettes, mastocytes, polynucléaires neutrophiles Lyse bactérienne Phagocytose Stimulation des terminaisons nerveuses Production de cytokines
PAMPS: Pathogen Associated Molecular Patterns PAMPS PRR Système complément Facteur de coagulation Activation des cellules résidentes: cellules endothéliales, macrophages, cellules dendritiques, plaquettes, mastocytes Lyse bactérienne Phagocytose Stimulation des terminaisons nerveuses Production de cytokines Polynucléaires neutrophiles Passage dans le foyer inflammatoire: Roulement : adhérence L-selectines aux E- et P-selectine (réactions induites par la thrombine, l'histamine ou des radicaux oxygénés, IL-1, le TNF ou le LPS) Adhérence : liason β2- integrines avec les ICAM (induite par PAF, IL-8, fmlp, C5a, LTB4, TNF, GMCSF, produits bactériens) Diapédèse (passage tissulaire): interaction des PECAM (Platelet Endothelial Cell Adhesion Molecule-1 ou CD31) Adhérence et phagocytose : à travers des lopsonines.: C3b, ic3b et les IgG
PAMPS: Pathogen Associated Molecular Patterns PAMPS PRR Système complément Facteur de coagulation Activation des cellules résidentes: cellules endothéliales, Polynucléaires macrophages, cellules dendritiques, plaquettes, mastocytes Lyse bactérienne Phagocytose Stimulation des terminaisons nerveuses Production de cytokines neutrophiles (2) Elimination des gents pathogènes suivant 2 voies : production de formes réactives de l oxygène (FRO): activation d un système enzymatique: NADPH oxydase ion superoxyde O2-, radical hydroxyle HO., H2O2 composés extrêmement réactifs mais à courte durée de vie. Amplification et pérennisation des effets par les myéloperoxydase (MPO) dégranulation d enzymes indépendants de l oxygène : Défensine: attraction spécifique des LT CD4 naïfs et des cellules dendritiques immatures Cathelicidine: chimiotactisme des monocytes et des lymphocytes T phospholipase A2, myéloperoxydase,
PAMPS: Pathogen Associated Molecular Patterns PAMPS PRR Système complément Facteur de coagulation Activation des cellules résidentes: cellules endothéliales, macrophages, cellules dendritiques, plaquettes, mastocytes, polynucléaires neutrophiles Lyse bactérienne Phagocytose Stimulation des terminaisons nerveuses Production de cytokines
La Réaction inflammatoire PAMS PRR Système complément Facteur de coagulation Activation des cellules résidentes: cellules endothéliales Macrophages cellules dendritiques Plaquettes mastocytes Lyse bactérienne Phagocytose Stimulation des terminaisons nerveuses Production de cytokines Amplification de la réaction inflammatoire Transition entre immunité innée et adaptative
PAMPS: Pathogen Associated Molecular Patterns PAMPS PRR Système complément Facteur de coagulation Activation des cellules résidentes: cellules endothéliales, macrophages, cellules dendritiques, plaquettes, mastocytes Lyse bactérienne Phagocytose Stimulation des terminaisons nerveuses Production de cytokines
La Réaction inflammatoire PAMS PRR Système complément Facteur de coagulation Activation des cellules résidentes: cellules endothéliales Macrophages cellules dendritiques Plaquettes mastocytes Lyse bactérienne Phagocytose Stimulation des terminaisons nerveuses Production de cytokines Amplification de la réaction inflammatoire Transition entre immunité innée et adaptative
Transaction entre Immunité innée et adaptative Réponse inflammatoire immédiate et toujours identique => défense plus élaborée, très spécifique de l agent agresseur Trois éléments fondamentaux, très intriqués et interactifs: Le rôle des cytokines La présentation d antigène L activation des lymphocytes T et B
Conclusion Réaction inflammatoire: système de défense de l organisme Pas de frontière nette entre la réaction inflammatoire innée et spécifique Rôle primordiale des cytokines inflammatoires dans l homéostasie Nouvelles cibles thérapeutiques actuelles: Les cytokines Les molécules de fusion Les voies de signalisation intra-cellulaire
Merci (et bon appétit pour ce soir!)