EMA/614203/2010 EMEA/H/C/000165 Résumé EPAR à l'intention du public rituximab Le présent document est un résumé du rapport européen public d'évaluation (EPAR) relatif à. Il explique de quelle manière l évaluation du médicament à laquelle le comité des médicaments à usage humain (CHMP) a procédé l a conduit à rendre un avis favorable à l'octroi d'une autorisation de mise sur le marché et à établir ses recommandations relatives aux conditions d utilisation de. Qu est-ce que? est un médicament qui contient le principe actif rituximab. Il est disponible sous la forme d un concentré à diluer en solution pour perfusion (goutte-à-goutte) à administrer par voie intraveineuse (dans une veine), et sous la forme d une solution pour injection à administrer par voie sous-cutanée (sous la peau). Dans quel cas est-il utilisé? est utilisé chez l adulte pour traiter: deux formes de lymphome (un cancer du tissu lymphoïde) non-hodgkinien appelées lymphome folliculaire et lymphome non-hodgkinien diffus à grandes cellules B. peut être utilisé seul ou en association avec une chimiothérapie (médicaments pour traiter le cancer). Il peut être administré sous forme d injection intraveineuse ou d'injection sous-cutanée; la leucémie lymphoïde chronique [LLC, un cancer des lymphocytes B, (un type de globules blancs)], traitement dans lequel est utilisé par voie intraveineuse en association avec une chimiothérapie; des formes graves de polyarthrite rhumatoïde, traitement dans lequel est administré par voie intraveineuse en association avec du méthotrexate; 7 Westferry Circus Canary Wharf London E14 4HB United Kingdom Telephone +44 (0)20 7418 8400 Facsimile +44 (0)20 7418 8416 E-mail info@ema.europa.eu Website www.ema.europa.eu An agency of the European Union European Medicines Agency, 2014. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.
deux formes de vascularite sévère (inflammation des vaisseaux sanguins de petite et moyenne dimensions) appelées granulomatose avec polyangéite (GPA ou granulomatose de Wegener) et polyangéite microscopique (PAM). est administré par voie intraveineuse avec des médicaments appelés corticostéroïdes. Le médicament n est délivré que sur ordonnance. Comment est-il utilisé? devrait être administré sous l étroite surveillance d un professionnel de la santé expérimenté. devrait toujours être administré dans un environnement dans lequel les installations de réanimation sont immédiatement disponibles. Lorsqu il est associé à une chimiothérapie, est administré le premier jour de chaque cycle de chimiothérapie. Les patients doivent recevoir un antihistaminique (pour prévenir les réactions allergiques) et un antipyrétique (un médicament contre la fièvre) avant chaque perfusion. Il peut également être nécessaire de leur administrer un corticostéroïde dans le cadre de leur traitement. Dans le traitement du lymphome non-hodgkinien, la dose habituelle de en cas d administration par voie intraveineuse est de 375 mg par mètre carré de surface corporelle (calculée à partir de la taille et du poids du patient). Le nombre et la fréquence des perfusions dépendent du type de lymphome à traiter. Certains patients ayant reçu une dose complète sous forme de perfusion intraveineuse peuvent recevoir les doses suivantes sous la forme d une injection sous-cutanée. La dose recommandée pour l injection sous-cutanée est de 1 400 mg, quelle que soit la surface corporelle du patient. Dans la LLC, est administré en six fois par voie intraveineuse: la première dose est de 375 mg/m 2, suivie de 500 mg/m 2 pour les doses restantes. Pour prévenir les effets indésirables dus à la destruction des lymphocytes cancéreux, les patients doivent être bien hydratés et traités par des médicaments qui contribuent à stabiliser le taux d acide urique avant le traitement. Pour la polyarthrite rhumatoïde, est administré en deux perfusions intraveineuses de 1 000 mg à deux semaines d intervalle. Les patients répondent habituellement au traitement dans un intervalle de 16 à 24 semaines après le démarrage de celui-ci. Après 24 semaines, le traitement peut être répété en fonction de la réponse du patient. Les personnes traitées par pour la polyarthrite rhumatoïde et la GPA/PAM doivent recevoir une carte spéciale, qui explique les symptômes de certains types d infection pouvant survenir comme effet indésirable de et recommande aux patients de consulter leur médecin immédiatement s ils ressentent ces symptômes. Pour plus de détails, voir le résumé des caractéristiques du produit (également compris dans l EPAR). Dans le cas de la GPA et de la PAM, est administré par perfusion intraveineuse de 375 mg/m 2 une fois par semaine pendant 4 semaines. Comment agit-il? Le principe actif de, le rituximab, est un anticorps monoclonal. Un anticorps monoclonal est un anticorps (type de protéine) qui a été conçu pour reconnaître et se lier à une structure spécifique (appelée antigène) qui se trouve sur certaines cellules du corps. Le rituximab a été conçu pour prendre pour cible un antigène appelé CD20, qui est présent à la surface des lymphocytes B. Lorsque le rituximab se lie à l antigène, il entraîne la mort de la cellule. Cela contribue à lutter contre le lymphome et la LLC, puisque les lymphocytes B cancéreux sont détruits. Dans la polyarthrite rhumatoïde, les lymphocytes B sont détruits dans les articulations, ce qui aide à réduire l inflammation. Dans le cas de la GPA et de la PAM, la destruction des lymphocytes B diminue la production d anticorps EMA/76051/2014 Page 2/5
anti-cytoplasme des polynucléaires neutrophiles (ANCA), un type d anticorps qui jouerait un rôle important dans l attaque des vaisseaux sanguins, ce qui réduit l inflammation. Quelles études ont été menées sur? a été étudié dans les deux types de lymphome non-hodgkinien: en ce qui concerne le lymphome folliculaire, a fait l objet d une étude principale incluant 322 patients dont le lymphome folliculaire n avait pas été traité auparavant. Cette étude analyse l efficacité de l adjonction de à la chimiothérapie standard (CVP: cyclophosphamide, vincristine et prednisolone) en mesurant combien de temps les patients vivaient sans que la maladie ne se manifeste à nouveau. Trois autres études publiées dans la littérature scientifique ont porté sur les effets de l adjonction de à d autres types de chimiothérapie. Trois études ont porté sur pris seul: l une d entre elles a porté sur le taux global de réponse à observé chez 203 patients dont les traitements antérieurs avaient échoué, et les deux autres ont consisté en des études d entretien menées chez 1 353 patients (334 patients dont la maladie avait récidivé après un traitement antérieur et 1 019 patients non traités précédemment), pour déterminer le temps de vie des patients avant une aggravation de la maladie. En outre, administré par voie sous-cutanée a été comparé à administré par voie intraveineuse dans le cadre d une étude impliquant 127 patients atteints de lymphome folliculaire. a été administré avant la chimiothérapie de type CHOP (cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine et prednisolone) ou CVP et le principal critère d évaluation de l efficacité était fondé sur les niveaux de rituximab dans le sang lorsque était administré par voie sous-cutanunée et intraveineuse, afin de démontrer que des niveaux suffisants sont obtenus en cas d administration sous-cutanée. L étude portait également sur le pourcentage de patients ayant répondu partiellement ou complètement au traitement. La réponse au traitement a été évaluée à l aide de clichés corporels et des données cliniques des patients; en ce qui concerne le lymphome diffus à grandes cellules B, l efficacité de l adjonction de à une chimiothérapie CHOP a été déterminée dans le cadre d une étude incluant 399 patients, tous âgés de plus de 60 ans. Le principal critère d évaluation de l efficacité était le temps écoulé avant une aggravation de la maladie ou un besoin de changer de traitement. Pour la LLC, l efficacité de l adjonction de à une chimiothérapie «FC» (fludarabine et cyclophosphamide) a été étudiée chez 817 patients qui n avaient pas été traités auparavant et chez 552 patients dont la maladie avait récidivé après un traitement antérieur. Le principal critère d évaluation de l efficacité était la durée pendant laquelle les patients avaient survécu sans que leur maladie ne s aggrave. Des études complémentaires publiées dans la littérature scientifique ont porté sur les effets de l adjonction de à d autres types de chimiothérapie. Pour la polyarthrite rhumatoïde, a été étudié chez 517 patients. L efficacité de l adjonction de au méthotrexate a été comparée à celle de l adjonction d un placebo (un traitement fictif). L étude a consisté à mesurer combien de patients avaient ressenti une amélioration de 20 % des symptômes clés de la polyarthrite rhumatoïde à 24 semaines. Dans le cas de la GPA et de la PAM, a été comparé à la cyclophosphamide, un autre médicament utilisé pour traiter la vascularite, dans le cadre d une étude de 18 mois menée sur 198 nouveaux patients ou sur des patients ayant déjà été traités (les trois quarts desquels, environ, souffrant de la GPA). Le principal critère d évaluation de l efficacité était le nombre de patients qui ne présentaient plus de signes de la maladie (rémission complète) et qui n avaient plus besoin d un traitement à base de corticostéroïdes, six mois après le début de l étude. EMA/76051/2014 Page 3/5
Quel est le bénéfice démontré par au cours des études? Dans le cas des lymphomes non-hodgkiniens, les résultats des traitements étaient meilleurs chez les patients ayant reçu que chez ceux qui n en avaient pas reçu: pour le lymphome folliculaire, les patients ayant reçu en plus d une chimiothérapie CVP vivaient en moyenne 25,9 mois sans récidive de la maladie, contre 6,7 mois chez les patients ayant reçu une CVP seule. Les trois études complémentaires ont montré elles aussi que l adjonction de à d autres types de chimiothérapie améliorait également les résultats des patients. Dans les études de administré seul, 48 % des patients dont le traitement antérieur avait échoué ont répondu à. L étude d'entretien chez les patients dont la maladie était réapparue après un traitement préalable a montré que les patients ayant reçu vivaient en moyenne 42,2 mois sans aggravation de la maladie, contre 14,3 mois chez les patients n ayant pas reçu le médicament. L étude d entretien chez les patients non traités précédemment a montré que le risque d aggravation de la maladie était réduit de 50 % chez les patients ayant pris. Lorsque était administré par voie sous-cutanée, les niveaux de la substance active étaient comparables à ceux de Mabthera administré par voie intraveineuse. Le taux de réponse des patients ayant reçu par voie sous-cutanée était également similaire au taux de réponse chez les patients ayant reçu par voie intraveineuse; pour le lymphome diffus à grandes cellules B, les patients ayant ajouté à la chimiothérapie CHOP vivaient en moyenne 35 mois sans aggravation de la maladie ou un besoin de changer de traitement, contre 13 mois chez les patients ayant reçu la chimiothérapie CHOP seule. Pour la LLC, les patients avaient également de meilleurs résultats quand ils recevaient. Ceux qui n avaient pas été traités auparavant vivaient en moyenne 39,8 mois sans aggravation de leur maladie, quand ils recevaient en plus d une chimiothérapie FC, contre 32,2 mois chez les patients ayant reçu la chimiothérapie FC seule. Chez les patients dont la maladie avait récidivé après un traitement antérieur, ceux qui avaient ajouté au traitement vivaient en moyenne 30,6 mois sans aggravation de leur maladie, contre 20,6 mois chez ceux ayant reçu la chimiothérapie FC seule. Les études complémentaires montraient elles aussi que l adjonction de à d autres types de chimiothérapie améliorait également les résultats des patients atteints de LLC. Dans le cas de la polyarthrite rhumatoïde, était plus efficace que le placebo: 51 % des patients sous ont présenté une amélioration de leurs symptômes, contre 18 % des patients sous placebo. Dans le cas de la GPA et de la PAM, 64 % des patients sous (soit 63 patients sur 98) étaient en rémission complète après six mois, contre 55 % des patients sous cyclophosphamide (soit 52 patients sur 95) Quel est le risque associé à l'utilisation de? Dans le cadre du traitement des lymphomes non-hodgkiniens ou de la LLC, les effets indésirables les plus couramment observés sous (chez plus d un patient sur 10) sont les suivants: infections bactériennes, infections virales, bronchite (inflammation des voies respiratoires dans les poumons), neutropénie (faible taux de neutrophiles, un type de globules blancs), leucopénie (faible taux de globules blancs), neutropénie fébrile (neutropénie avec fièvre), trombocytopénie (faible taux de plaquettes dans le sang), réactions liées à la perfusion (principalement fièvre et frissons), angiooedème (gonflement sous la peau), nausées (envie de vomir), prurit (démangeaisons), éruptions cutanées, alopécie (perte de cheveux), fièvre, frissons, asthénie (faiblesse), maux de tête et diminution du taux d IgG (un type d anticorps). EMA/76051/2014 Page 4/5
Lorsque est utilisé pour traiter la polyarthrite rhumatoïde, les effets indésirables les plus couramment observés (chez plus d un patient sur 10) sont les suivants: maux de tête, infection des voies aériennes supérieures (rhume), infection des voies urinaires, réactions dues à la perfusion. Lorsque est utilisé pour traiter la GPA ou la PAM, les effets indésirables les plus couramment observés (chez plus d un patient sur 10) sont les suivants: diarrhée, œdème périphérique (gonflement des chevilles et des pieds), spasmes musculaires, douleurs dorsales et articulaires, vertiges, tremblements, insomnie, toux, dyspnée (difficulté à respirer), saignements du nez et hypertension (augmentation de la pression artérielle); certains de ces effets pouvant être des réactions liées à la perfusion. Dans les études comparant administré par voie sous-cutanée et par voie intraveineuse, les effets indésirables étaient comparables sauf en ce qui concerne les réactions autour du site d injection (douleur, gonflement, éruptions cutanées), qui étaient plus fréquentes en cas d administration par voie sous-cutanée. Pour la liste complète des effets indésirables observés lors de l utilisation de, voir la notice. ne doit pas être utilisé chez les personnes présentant une hypersensibilité (allergie) au rituximab, aux protéines de souris ou à l'un des autres composants. La formulation de pour un usage sous-cutané doit également ne pas être utilisée chez les patients allergiques à une substance appelée hyaluronidase. ne doit pas être utilisé chez les parents souffrant d'une infection grave déclarée ou dont le système immunitaire est gravement affaibli. De plus, les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, de la GPA ou de la PAM, ne doivent pas recevoir s ils présentent une insuffisance cardiaque grave (incapacité de leur cœur à pomper suffisamment de sang dans l ensemble du corps) ou une maladie cardiaque grave. Pourquoi a-t-il été approuvé? Le comité des médicaments à usage humain (CHMP) a estimé que les bénéfices de sont supérieurs à ses risques et a recommandé l octroi d'une autorisation de mise sur le marché pour ce médicament. Autres informations relatives à : La Commission européenne a délivré une autorisation de mise sur le marché valide dans toute l'union Européenne pour le 2 juin 1998. L EPAR complet relatif à est disponible sur le site web de l Agence, sous: ema.europa.eu/find medicine/human medicines/european Public Assessment Reports. Pour plus d informations sur le traitement par, veuillez consulter la notice (également comprise dans l EPAR) ou contacter votre médecin ou votre pharmacien. Dernière mise à jour du présent résumé: 02-2014. EMA/76051/2014 Page 5/5