Pharmacocinétique et Suivi Thérapeutique Pharmacologique des ATB DIU Le 14 Janvier 2010 O. Tribut, Laboratoire de Pharmacologie
PK betalactamines DCI Spécialités demi vie liaison Benzylpénicilline Pénicilline G sérique (h) PENICILLINES métaboli sme vol de distribution urine bile LCR protéique (%) (%) (l/kg) (%) sodique 0,5 40-65 15-30 0,35 60-90 ( - ) (+ +) Cloxacilline Orbenine 0,5-1 94 14 0,1 45 55 10 à 30 ( +/- ) Amoxicilline & Augmentin Ac clavulanique 0,9-1,1 <10 <10 0,1 75 / 60 (-) ( - ) Piperacilline & Tazocilline 0,71/0,85 23 ( - ) 0,18 65 35 ( - ) Tazobactam
PK cépholosporines DCI Spécialités demi vie liaison métabolism e vol de distribution urine bile LCR sérique (h) protéique (%) (%) (l/kg) (%) CEPHALOSPORINES Ceftriaxone Rocéphine 8 80 à 95 ( - ) 0,13-0,16 60 1040 ( ++ ) Ceftazidime Fortum 1,8 5 à 15 0 0,2 à 0,24 80 à 90 ( - ) ( + )
PK vanco et aminosides DCI Spécialités demi vie liaison métabolism e vol de distribution urine bile LCR sérique (h) protéique (%) (%) (l/kg) (%) GLYCOPEPTIDES Vancomycine Vancocine 4 à 6 55 5 à 10 0,4-0,9 90 ( - ) ( +/- ) AMINOSIDES Amikacine Amiklin 2-2,5 0-2 0 0,24-0,35 80-90 ( - ) ( +/- ) Gentamicine Gentamicine 2-2,5 0-2 0 0,24-0,32 85-90 ( - ) ( +/- ) Netilmicine Nétromicine 2-2,5 0-2 0 0,20-0,32 85-90 ( - ) ( +/- ) Tobramicine Nebcine 2-2,5 0-2 0 0,28-0,32 85-90 ( - ) ( +/- )
POSTULATS Postulat 1 : Dose administrée = dose active Ce postulat n est pas toujours vrai, une posologie standardisée ne correspond pas toujours à la dose efficace La posologie doit être adaptée individuellement pour trouver la dose efficace Postulat 2 : différentes doses administrées = concentration active Ce nouveau postulat nécessite la réalisation d un dosage pour déterminer la dose individuelle à administrer Un résultat de dosage = un chiffre, comment l interpréter?
Interprétation des concentrations
Interprétation des concentrations Quand doser? À l état d équilibre (>5 demi-vies)
Interprétation des concentrations Paramètres pharmacocinétiques : - La biodisponibilité (F) : reflet de l absorption -Le volume apparent de distribution (Vd) : reflet de la pénétration dans les tissus - La clairance (Cl) : reflet de l élimination Paramètres : Source de variabilité inter-individuelle La clairance est le paramètre le plus variable et le plus important
Principaux paramètres PK des macrolides
FQ : Illustration de l efficacité
Mode d administration Pharmacologie d un antibiotique RELATION Pharmacocinétique Absorption Distribution Elimination cinétique des concentrations modalités d administration Pharmacodynamique Relation entre concentration et effet anti-bactérien Antibiotique Bactérie hôte
QI = Cmax / CMI AUIC = AUC 24 / CMI T>CMI=T avec concentration > CMI
Adaptation posologique: augmentation de la fréquence d administration
FQ : Pharmacocinétique La résorption orale est rapide et complète (molécules lipophiles) mais plus faible pour les molécules de première génération. D après Wysocki et al. (2001)
Interprétation des dosages (18) Les types de mécanismes Modifications de la concentration Interactions d ordre pharmacocinétique Interactions médicamenteuses Modifications de l activité pharmacologique Interactions d ordre pharmacodynamique
Interactions médicamenteuses Conséquences quelques soit le mécanisme? Principaux inducteurs enzymatiques : carbamazépine, phénobarbital, phénytoine, primidone, rifabutine, rifampicine, griséofulvine Principaux inhibiteurs enzymatiques : antifongiques, erythromycine, acide valproique cimétidine, IMAO (catécholamines), allopurinol (mercaptopurine) Conséquences = association des ATB avec la rifampicine
Adaptation thérapeutique (6) Adaptation : Dose adaptée individuelle (efficacité et sécurité maximales) Modifier la dose Modifier l intervalle de prise Modifier la dose et l intervalle
Adaptation thérapeutique (7) Insuffisance rénale
Adaptation thérapeutique (8) Exemple : insuffisance rénale Critères - diminution de la clairance seule - médicaments éliminés exclusivement par voie rénale - médicaments éliminés sous forme inchangée - Ne tient pas compte des variations de Vd, fixation prot, Cl non rénale Modification de la dose : - diminution de la Cmax et augmentation de la Cmin - Intéressant pour les médicaments à marge thérapeutique étroite Modification de l intervalle de prise : - Cmax et Cmin identique - Intéressant pour les médicaments à marge thérapeutique élevée
STP : Antibiotiques (2) Antibiotiques : - Marge thérapeutique étroite (aminoside, vancomycine) Suivi nécessaire car risque de néphrotoxicité et d ototoxicité Deux mesures : pic et résiduelle (demi-vie courte et administration par perfusion) - Marge thérapeutique élevée (betalactamine) Pas de suivi des concentrations mais adaptation en fonction de l insuffisance rénale Difficulté supplémentaire : CMI du germe, localisation de l infection et diffusion tissulaire de l antibiotique
Gentamicine et IR
Adaptation thérapeutique (9) Exemple : insuffisance rénale Cl non rénale : demi-vie ou clairance
STP : Antibiotiques (5) BetaLactamines 450 400 Les concentrations et la variabilité auguementent creat 350 300 250 200 150 100 amox age cr patho Linéaire (amox age cr) y = 2,2099x - 6,2008 R 2 = 0,1008 avec âge (créat.) 50 0 20 40 60 80 100 250 age 200 conc 150 100 amox conc cr patho Linéaire (amox conc cr) 50 y = 0,3078x + 5,8866 R 2 = 0,4112 0 0 100 200 300 400 500 creat
Résultats de l analyse statistique Comparaison des concentrations en fonction du mode d administration: Patients ayant une fonction rénale altérée Continu Discontinu Valeur de p Amoxicilline 53 47 0,741 Cloxacilline 46 19 0,193 => Pas de différence significative entre les concentrations plasmatiques obtenues en administration continue et celles obtenues en administration discontinue
Résultats de l analyse statistique Comparaison des concentrations plasmatiques (µg/ml) en fonction de la clairance: Amoxicilline Cl pathologique Cl normale Valeur de p Discontinu 47 13 0,000 Continu 53 30 0,000 Cloxacilline Cl pathologique Cl normale Valeur de p Discontinu 19 9 0,001 Continu 46 32 => Concentrations significativement plus élevées chez les patients ayant une clairance inférieure à 60 ml/min 0,016
administration discontinue administration continue = perfusion Mode d administration
Ceftazidime Perfusion discontinue Perfusion continue 1 g toutes les 8 heures 3 g par 24 heures 1 g toutes les 12 heures 2 g par 24 heures Régime contre le P.aeruginosa % T>CMI 1 g toutes les 12 h 52 1 g toutes les 8 h 82 2 g par 24 h 100 3 g par 24 h 100
Schéma d adaptation posologique proposé pour les Beta-lactamines Valeurs cibles d efficacité = 10 à 30 µg/ml (concentration résiduelle, ou concentration atteinte en perfusion continue) Résultat concentration adaptation posologique conseillée exemples inférieur au seuil d efficacité cible < 10 µg/ml diminution de l intervalle entre les prises 12h à la place de 24 h 8h à la place de 12 h 6h à la place de 12 h 4h à la place de 6 h 2h à la place de 4 h ou perfusion continue supérieur au seuil : risque de toxicité entre 50 et 100 µg/ml diminution de la dose de 25% par prise nouvelle dose = ancienne dose x 0,75 > 100 µg/ml diminution de la dose de 50 % par prise nouvelle dose = ancienne dose x 0,5
STP : Antibiotiques (3) vancomycine 2g / j en 2 à 4 prises Non métabolisé, 90% excrétée par le rein Zone therapeutique Cmin = 10-15 µg/ml (tox >20) Cmax = 30-40 µg/ml (tox >80) Adaptation en cas d insuffisance rénale (VIDAL) Tenant compte de la grande variabilité individuelle de la PK chez l insuffisant rénale, adaptation en fonction de la concentration en jouant sur l intervalle, Adaptation avant les résultats de dosage : Dose = (Clc x 15) + 150 ex : 60 ml/min soit 1050 mg/j Ou Dose = f(clc) ex : 60 ml/min soit 925 mg/j
Vancomycine : perfusion continue ou discontinue (15 mg/kg en perfusion d une heure toutes les 12h). Fig.10 : temps nécessaire pour atteindre la concentration sérique thérapeutique. Fig.11 : variation de concentration en fonction du temps dans les 2 groupes de patients D après Wysocki et al. (2001) Résultats et discussion une efficacité et une sûreté similaire L AUC 24h est comparable mais variabilité inter-patient plus faible si perfusion continue Intervalle thérapeutique est plus rapidement atteint par une perfusion continue
Zones Thérapeutiques Aminosides : monodose ou bidose amikacine Pic : 15-25 µg/ml toxicité potentielle > 35 µg/ml gentamicine, nétilmicine, tobramycine Résiduelle < 5µg/ml Pic : 5-12 µg/ml Résiduelle : 0,5-2µg/ml toxicité potentielle > 2µg /ml toxicité potentielle > 15µg/ml toxicité potentielle > 2µg/ml Glycopeptides : discontinue ou perfusion Vancomycine téicoplanine Pic : 30-40 µg/ml Résiduelle 5-10 µg/ml Pic : 40-50 µg/ml Résiduelle : 10-15 µg/ml toxicité potentielle > 80 µg/ml toxicité potentielle > 20 µg /ml