Vieillissement immunitaire et risque infectieux Dr F.Rachidi-Berjamy Capacité de gériatrie 23 Mai 2014
Introduction L immunité = la résistance aux maladies, et spécifiquement infectieuses La physiologie du système immunitaire = Prévenir les infections Éradiquer les infections déclarées Les mécanismes = L immunité naturelle protection initiale L immunité adaptative défense tardive et plus efficace contre les infections. L immunité peut être induite par une infection ou un vaccin
Défenses immunitaires «Agent infectieux» (bactérie, virus, parasite) «Non soi» (greffe incompatible) «Soi modifié» (ex: cellule tumorale) Immunité innée - Cellules phagocytaires : (monocyte/macrophage, neutrophiles) - Cellules sécrétrices de médiateurs inflammatoires : (basophiles, éosinophiles, mastocytes) - Lymphocytes NK Immunité adaptative Cellules présentatrices d Ag Lymphocytes T Lymphocytes B Action retardée Action immédiate MEMOIRE
Définitions de l immunosénescence (1) Immunosénescence Remodelage complexe et continu du système immunitaire concomitant d une diminution de volume de tous les organes lymphoïdes avec l âge Réductions de certaines fonctions immunitaires et augmentation ou conservation d autres fonctions État de dysrégulation affectant différents niveaux de la réponse immunitaire Notion de vieillissement pathologique secondaire (immunosénescenceaccélérée) liée : Aux pathologies chroniques, infectieuses ou inflammatoires, leurs traitements, À l environnement, À la dénutrition protéino-énergétique
Facteurs de risques de l immunosénescence Autres facteurs contributifs de prédisposition aux infections des sujets âgés = Comorbidités : o diabète, o rhumatismes inflammatoires, o BPCO, o AVC.
Autres facteurs de risques de l immunosénescence (1) Carences en oligo-éléments et en vitamines : La vitamine A : rôle dans le maintien de l intégrité de l épithélium du tractus respiratoire et gastro-intestinal La vitamine E : antioxydant épuration des radicaux libres. Restaure les déclins de la fonction cellulaire des lymphocytes T, et rôle de régulateur dans la fluidité membranaire (une supplémentation en vitamine E réduction du risque d infection des voies respiratoires chez des résidents en Ehpad) La vitamine D : effet antimicrobien (une supplémentation en vitamine D renforce les défenses immunitaires contre la tuberculose) Le zinc : essentiel à l état de traces dans l organisme. Le déficit en Zinc réduit l immunité non spécifique (fonctions des PN neutrophiles, des cellules NK et l activité du complément), favorise la baisse des Lymphocytes T et B, l activité cytotoxique et la production d Anti-corps. : étude pilote de suivi de 12 mois une supplémentation en zinc chez le sujet âgé diminuerait l incidence des infections Le fer : la carence en fer associée à une baisse de l immunité à médiation cellulaire et une réduction des fonctions des PN neutrophiles baisse de l activité antibactérienne.
Autres facteurs de risques de l immunosénescence (2) Avec l âge les effets de l immunosénescence se cumulent avec ceux du vieillissement pathologique lié : A diverses maladies chroniques Au retentissement immunologique de leur traitement Aux agressions de l environnement + la sédentarité + la malnutrition protéino énérgétique Vieillissement du système immunitaire Gravité et fréquence des infections du sujet âgé Le doublement de l espérance de vie durant ce dernières 150 années oblige le système immunitaire à être efficace pendant une quarantaine d années de plus.
L immuno-déficience : conséquences Augmentation de la susceptibilité aux infections Diminution de la réponse vaccinale : (cf. âges extrêmes) Augmentation de la fréquence et la gravité des infections du sujet âgé Augmentation des phénomènes d auto-immunité Augmentation des pathologies cancéreuses Efficience du système immunitaire moindre
Déficit immunitaire : généralités Remodelage continu et complexe du système immunitaire Les différents niveaux de l immunité sont concernés (innée et adaptative) Diminution de volume des organes lymphoïdes Certaines fonctions immunitaires sont ainsi diminuées et d autres augmentées = état de dysrégulation touchant différents niveaux de la réponse immunitaire Augmentation de la susceptibilité des SA aux infections Diminution de leurs réponses vaccinales Phénomènes d auto-immunité Pathologies cancéreuses.
Mécanismes du déficit immunitaire : Altération des cellules souches hématopoïétiques et des cellules de l immunité innée et adaptative Les différents niveaux de la réponse immunitaire sont intimement liés Les altérations des barrières cutanéomuqueuses Anomalie des capacités de production de la moelle osseuse Anomalie de la maturationdes cellules souches hématopoïétiques au cours du vieillissement (diminution en nombre et en capacité d auto renouvellement) Altération de leur programme de différenciation hématopoïétique (diminution de leur capacité de s orienter vers la lignée lymphoïde, alors que le potentiel myéloïde est augmenté) La diminution en nombre des lymphocytes pro- B dans la moelle osseuse et de la capacité à se différencier en Lymphocytes pré-b La différenciation B est moins efficace (même si le nombre de cellules «mémoire» et de cellules B1 maintiennent la lymphocytose périphérique) La diminution de la coopération T/B dans les organes lymphoïdes secondaires
Involution thymique : Cette involution thymique = baisse progressive des Lymphocytes T naïfs Vers 50 ans 80% du thymus est composé de tissu adipeux non fonctionnel. diminution de la production de Lymphocytes T nouveaux. Cependant pas de déficit sévère de l immunité cellulaire chez le SA (mécanismes homéostasiques thymo-indépendants pour le maintien du pool des Lymphocytes T périphériques (lymphocytes T naïfs de durée de vie longue et renouvellement de lymphocytes T mémoire)) 40 % de cellules T à 20 ans 60 % de cellules T à 60 ans 90 % de cellules T à 80 ans L atrophie thymique physiologique est la cause majeure du déficit d immunocompétence des personnes âgées.
Homéostasie des cellules immuno compétentes : À l exception des cellules mémoires, les cellules immunocompétentes ont une durée de vie limitée dans l organisme état irréversible de sénescence (métaboliquement viable, mais incapable de se diviser) Chez le sujet âgé la répétition des stimuli antigéniques, notamment infectieux, aboutit à une expansion des cellules «mémoire» au détriment des lymphocytes naïfs Perte de la diversité du répertoire immunologique L'accumulation de cellules T mémoire remplit "l'espace immunologique". Le moindre renouvellement des cellules T naïves restreint les réponses immunes pour de nouveaux antigènes. Diversité du répertoire : maintenue jusqu à 65 ans brutale d un facteur 100 entre 65 et 75 ans
Immunité innéeet vieillissement (1) 1. Atteinte des barrières cutanéomuqueuses Le vieillissement lié à l altération des barrières épithéliales de la peau Des poumons Du tractus gastro-intestinal Du tractus génito-urinaire Ce qui favorise l invasion de ces tissus fragilisés par des microorganismes pathogènes Associé à des modifications des flores commensales favorisant ainsi les infections mais aussi peut interférer avec les autres rôles de la flore (ex malabsorption intestinale) Il existe une réduction des tissus lymphoïdes associés aux muqueuses réduction des réponses anticorps de type Ig A spécifiques d antigènes
Immunité innéeet vieillissement (2) : 2. Atteinte des cellules de l immunité innée : Diminution avec l âge de leurs capacités fonctionnelles : Phagocytaires Chimiotactisme Production de dérivés de l oxygène Les polynucléaires : rôle de l environnement Les macrophages : pas de modification de leur nombre au cours du vieillissement mais diminution d activité phagocytaire et chimiotactisme. Augmentation de la production de certaines cytokines pro-inflammatoires réponses inflammatoires prolongées. Statut pro-inflammatoire = état prédictif de morbidité et de mortalité chez le SA. Altération chez le SA de la capacité de différentiation des cellules dendritiques
Immunité adaptativeet vieillissement : Lymphocytes T et modifications de l immunité cellulaire Plus grande proportion de lymphocytes T CD 28 + et CD 57 + Une faible réponse proliférative Un rapport T CD 4 / T CD 8 bas ( 1) Une séropositivité CMV* * L infection à CMV est fréquente = 70 % des sujets sont immunisés après 65 ans Le CMV = l Ag le plus immuno dominant (nécessité de maintenir un répertoire antiviral large tout au long de la vie pour le contrôle de l infection) Des facteurs prédictifs de vieillissement immunitaire Séropositivité pour le CMV associée à mortalité élevée chez SA, à une réponse vaccinale contre la grippe diminuée et à un profil proinflammatoire Expansions oligoclonalesde Lymphocytes T CD 8 (CD 4 peu ou pas en cause) accumulation de T CD 8 très différenciées mémoires effectrices (peuvent représenter jusque 20 à 50 % des T CD 8 du SA de plus de 85 ans))
Immunité adaptativeet vieillissement : Lymphocytes B et modifications de l immunité humorale Dysrégulation : modifications du répertoire B Une baisse du nombre de L B2 = facteurs prédictifs de vieillissement du système immunitaire Avec le vieillissement de l immunité humorale stigmates de l autoimmunité chez 10 % à 20 % des sujets de plus de 60 ans La baisse de la production de l IL-2 avec l âge peut favoriser la baisse de la coopération des Lymphocytes T dans la production d anticorps par les Lymphocytes B
Conséquences chez le sujet âgé : Diminution de l'efficacité de l'immunosurveillance qui contribue à la susceptibilité des personnes âgées aux maladies infectieuses et possiblement aux cancers. Etude réalisée sur des sujets >80 ans : corrélation étroite entre les anomalies immunitaires et la morbidité ou la mortalité dues à des cancers ou des pneumopathies infectieuses. Khanna KV, et al. Clin. Infect. Dis. (1999) 28:710-713 Production anormale d auto-anticorps : en l'absence de manifestations cliniques correspondant à la spécificité de ces auto-anticorps (faible traduction clinique) Emergence d hémopathies lymphoïdes (en particulier LLC) et de gammapathies monoclonales (10% des sujets de plus de 80 ans).
Les infections chroniques : quel rôle dans ce vieillissement? Paradoxe gériatrique : Une diminution des défenses immunitaires liée à l âge persistance d infections chroniques pérennisent les réactions inflammatoires Susceptibilité accrue aux infections * *Mais certainement plus complexe..
Réponse vaccinale : Paradoxe gériatrique : Vaccination antigrippale chez le sujet âgé* : Bien que la réponse immune (efficacité anticorps) semble altérée, l efficience clinique est démontrée dans de nombreuses études épidémiologiques : Protection contre le virus grippal : 30 à 50 % de protection contre la maladie. Mais la vaccination diminue: o le risque de pneumonie de 50 à60 % o le risque de de mortalité et de complications sévères de 70 à 80 % o L incidence des hospitalisations de 50 à 60 % NB : Étude incluant 75000 personnes âgées institutionnalisées, on notait une réduction de 46 % de toutes les causes de mortalité chez les personnes vaccinées contre la grippe *la vaccination antigrippale des soignants permet de réduire significativement la mortalité de sujets âgés vivant en USLD (versus personnels non vaccinés). Efficacité de cette protection que si résidents aussi vaccinés
Marqueurs de vieillissement immunitaire «Phénotype à Risque Immunologique»(IRP) Inversion du rapport CD4/CD8 (<1) Augmentation des lymphocytes T sénescents (CD8+CD28-) Baisse des réponses prolifératives Séropositivité pour le CMV L IRP est un marqueur de fragilité et de mortalité Facteurs prédictifs d immuno-sénescence : Les altérations des barrières épithéliales et des flores commensales La séropositivité CMV associée à un taux CD4/CD8 bas La baisse des Lymphocytes B2 Laurence Guglielmi Institut de Génétique Humaine CNRS UPR1142, Montpellier «Lentivirus et Transfert de Gènes» Directeur d'équipe : Pr. Pierre Corbeau
Le vieillissement du système immunitaire : en Bref Il se traduit par : Une moindre résistance aux infections Une diminution des réponses vaccinales Les cellules souches hématopoïétiques diminuent avec l âge La différenciation B est moins efficace avec l âge L atrophie thymique physiologique est la cause majeure de l immunodéficience des sujets âgés L incapacité des cellules immunocompétentes à se diviser L altération des barrières épithéliales et des flores commensales contribuent significativement à l immuno-sénescence La séropositivité CMV associée à un rapport TCD 4/ T CD 8 bas est un facteur prédictif de vieillissement Réactivations d infections : Virales chroniques (herpès, VZV) Tuberculose Mycoses, aspergillose Manifestations grippales sévères : Fréquence accrue des infections respiratoires (pneumocoque)
Conclusion : Vieillissement immunitaire = une réalité et non pas un mythe Mécanismes complexes Résultat d une stimulation antigénique chronique(auto-antigènes et Ag infectieux) Altération du répertoire T : o diminution cellules naïves, o accumulation des cellules «mémoires», o diminution des réponses immunitaires adaptatives Altération des «barrières» naturelles de l organisme Réduction des tissus lymphoïdes associés aux muqueuses Diminution des réponses vaccinales CMV séro + associé à une inversion CD4/CD8 = facteur prédictif de vieillissement immunitaire Susceptibilité accrue aux pathogènes et aux tumeurs
Autres sources bibliographiques : S.Le Gouvello, P. bongrand, G. Carcelin, A.Chevailler, E. Crétel, G. Sterkers «vieillissement du système immunitaire» A. K. Abbas, MBBS, A.A. Lichtman «les bases de l immunologie fondamentale et clinique»
Merci pour votre attention