CABINET Forum Med Suisse 2007;7:800 804 800 Endocrinothérapie adjuvante du cancer du sein: possibilités actuelles Stephanie von Orelli, Daniel Fink Klinik für Gynäkologie, Universitätsspital Zürich Quintessence Il y a longtemps déjà que le tamoxifène passait pour le médicament de choix dans le traitement adjuvant du cancer du sein positif pour les récepteurs hormonaux. Plusieurs études ont pu montrer que les inhibiteurs de l aromatase (IA) létro - zole, anastrozole et exémestane utilisés comme adjuvants diminuent significativement les récidives de cancer du sein comparativement au seul tamoxifène. Les inhibiteurs de l aromatase ont d abord été testés chez des patientes postménopausées et, dans des études en cours, ils sont utilisés conjointement à une suppression ovarienne chez des patientes préménopausées. Il n est pas encore entièrement précisé quand les inhibiteurs de l aromatase doivent être utilisés seuls ou après traitement préalable par tamoxifène. Une diminution significative des récidives du cancer du sein peut aussi être obtenue par une prolongation du traitement antihormonal par inhibiteurs de l aromatase après cinq ans de tamoxifène. L incidence d ostéoporose et de fractures accrue en comparaison avec le traitement de tamoxifène, de même que celle des accidents cardiaques, ne doit pas être négligée. Le tamoxifène par contre provoque des thromboembolies et des carcinomes de l utérus. Summary Adjuvant endocrine therapy for breast cancer: current possibilities Tamoxifen was long considered the treatment of choice for adjuvant therapy of hormone receptor-positive breast cancers. Various studies have now shown that use of the aromatase inhibitors (AI) letrozole, anastrozole or exemestane as adjuvant therapy results in a significant fall in breast cancer recurrences compared with tamoxifen alone. The aromatase inhibitors were first tested in postmenopausal patients; studies on the use of aromatase inhibitors combined with ovarian suppression in premenopausal patients are now in progress. It is not yet entirely clear when aromatase inhibitors should be given alone or after prior tamoxifen therapy. A significant reduction in breast cancer recurrences can also be achieved by prolonging antihormonal therapy with aromatase inhibitors after five years of tamoxifen. The increased osteoporosis and fracture rates and the greater frequency of cardiac events compared with tamoxifen should not be disregarded. Against this, thromboembolic disease and uterine cancer occur under tamoxifen. Introduction Entre 2001 et 2003, le nombre de cancers du sein en Suisse a été estimé à plus de 5200 par an, et plus de 1350 patientes en décèdent [1]. La moyenne d âge lors du diagnostic est de 62 ans, soit 7 ans de moins que celle du cancer en général. Son incidence augmente avec l âge; les deux tiers de ces patientes sont en postménopause [3]. Les cancers du sein peuvent être classés en deux types, positifs et négatifs pour les récepteurs hormonaux. Dans les tumeurs positives, les récepteurs des hormones stéroïdiennes œstrogènes et progestérone sont exprimés à la surface ou dans le noyau des cellules tumorales. La proportion des cancers du sein positifs pour les récepteurs hormonaux est d environ 80% [3]. La démonstration généralement immunohistochimique des récepteurs des œstrogènes (ER) et de la progestérone (PR) dans le tissu tumoral fait maintenant partie des examens de routine du diagnostic des cancers du sein. Selon le Consensus de St-Gall, une proportion de cellules hormonoréactives de 10% est à considérer comme positive [4]. Traitement Traitement initial Selon le Groupe de travail Guideline Cancer du sein, le traitement initial du cancer du sein est chirurgical [5], conservateur dans toute la mesure du possible, suivi d une radiothérapie locale. Une mastectomie n est recommandée que si le traitement conservateur est contre-indiqué. Dans les tumeurs volumineuses ou si une diminution du volume de la tumeur augmente les chances de succès de la chirurgie conservatrice, un traitement systémique préopératoire est indiqué [6, 7]. Traitement adjuvant systémique Vient ensuite le traitement adjuvant systémique, dont le choix dépend dans une large mesure du status des récepteurs hormonaux, selon l International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer, qui se base sur la Conférence de St-Gall de 2005 [4]. Les patientes Vous trouverez les questions à choix multiple concernant cet article à la page 791 ou sur internet sous www.smf-cme.ch.
CABINET Forum Med Suisse 2007;7:800 804 801 ayant des tumeurs positives pour les récepteurs hormonaux reçoivent une endocrinothérapie. Les carcinomes dont l hormonosensibilité est douteuse devraient également recevoir le même traitement que les hormonosensibles confirmés. Le risque individuel de réapparition de la maladie est également calculé. Une classification différen ciée du risque a été admise à la Conférence de St-Gall, qui permet un traitement individuel, orienté sur le pronostic (tab. 1 p) [4]. Mentionnons à ce propos que le status des récepteurs hormonaux joue un rôle important surtout comme facteur prédictif. Endocrinothérapie Selon les recommandations de St-Gall [4], une endocrinothérapie est indiquée chez les patientes suivantes: patientes ayant des tumeurs ER/PR positives ou un status des récepteurs hormonaux peu clair et un risque modéré; dans un tel cas une chimiothérapie est indiquée avant l endocrinothérapie; patientes ayant des tumeurs ER/PR positives ou un status des récepteurs hormonaux peu clair et un faible risque; patientes ayant une pathologie hormonosensible et un risque élevé après chimiothérapie. Tableau 1. Catégories de risque de patientes opérées d un cancer du sein (d après Goldhirsch et al. [4]). Risque très faible Carcinome du sein N0 et caractéristiques suivantes Tumeur d un diamètre <2 cm et stade I et aucune invasion vasculaire péritumorale et pas d HER2/nouveau surexpression ou amplification et âge >35 ans Risque modéré Carcinome du sein N0 et au moins une des caractéristiques suivantes Tumeur d un diamètre >2 cm ou stade II III ou aucune invasion vasculaire péritumorale ou HER2/nouveau surexpression ou amplification ou âge <35 ans un à trois ganglions lymphatiques envahis et HER2/nouveau ne surexpression ni amplification Risque élevé un à trois ganglions lymphatiques envahis et HER2/nouveau surexpression ou amplification au moins quatre ganglions lymphatiques envahis Tableau 2. Aperçu des plans des études. Inhibiteurs de l aromatase «up front» ATAC Anastrozole BIG-1-98 Létrozole TEAM Exémestane Inhibiteurs de l aromatase séquentiels IES Tamoxifène Exémestane ABCSG-8/ARNO/ITA Tamoxifène Anastrozole BIG-1-98 Tamoxifène Létrozole Létrozole Tamoxifène Inhibiteurs de l aromatase séquentiels «extended» MA-17 Tamoxifène Létrozole NSABP-B-33 Tamoxifène Exémestane Le tamoxifène est l un des médicaments standard de l endocrinothérapie du cancer du sein. Il a longtemps été administré à une dose journalière orale de 20 mg pendant cinq ans. Son effet résulte de sa liaison compétitive au récepteur des œstrogènes. Le bénéfice d un traitement de tamoxifène chez les femmes postménopausées ayant des tumeurs positives pour les récepteurs hormonaux a déjà été confirmé dans de très nombreuses études. Dans une méta-analyse de 55 études avec un total de 37000 femmes examinées, la diminution des récidives après un traitement d un, deux et cinq ans a été de 21, 29 et 47%. Pendant les mêmes intervalles, la mortalité du cancer du sein a baissé de 12, 17 et 26% [8]. Une dose plus élevée ou un traitement plus long n ont pas été examinés de manière adéquate. Un bénéfice potentiel d un traitement plus long de tamoxifène est atten du des résultats non encore publiés des études ATLAS (Adjuvant Tamoxifen Longer Against Shorter) et ATTOM (Adjuvant Tamoxifen Treatment Offer More) (tab. 2 p). Le tamoxifène bloque les récepteurs des œstrogènes tout en ayant un effet œstrogénique partiel. Ce qui fait qu il a un effet ostéoprotecteur et probablement aussi cardioprotecteur, ce qu ont démontré quelques études. Ses effets indésirables, dont l incidence accrue de carcinomes de l endomètre et de complications thromboemboliques, sont à mettre sur le compte de cet effet partiel. Chez les femmes postménopausées, et pas chez les préménopausées, les œstrogènes sont principalement produits par aromatisation des androgènes dans le tissu adipeux, le muscle et le foie, de même que dans la glande mammaire et la tumeur elle-même. C est pourquoi les inhibiteurs de l aromatase (IA) ont une bonne place dans le traitement du cancer du sein, en plus du tamoxi - fène. Les IA de troisième génération anastrozole, exémestane et létrozole inhibent la conversion périphérique des androgènes en œstrogènes au niveau de l aromatase. Les IA parviennent à abaisser de plus de 95% les œstrogènes circulants [9], de même que leur concentration intratumorale. Il faut bien admettre que cet effet est responsable d une très importante partie de leur efficacité antitumorale. L anastrozole et le létrozole sont des inhibiteurs de l aromatase non stéroïdiens, qui se lient de manière réversible à la fraction hème de l aromatase. L exémestane par contre est un inhibiteur de l aromatase stéroïdien, qui se lie de ma-
CABINET Forum Med Suisse 2007;7:800 804 802 nière irréversible au site actif de cet enzyme et bloque du même fait la conversion des androgènes en œstrogènes. Avec la progression de la maladie, ces différents modes d action peuvent également faire que les patientes traitées par inhibiteurs non stéroïdiens peuvent encore réagir aux IA stéroïdiens [11]. Plusieurs études ont examiné l efficacité des IA en traitement adjuvant des cancers du sein au stade initial, comparativement au traitement standard de tamoxifène pendant 5 ans, de même que la transition aux IA après 2 3 ans de tamo xifène. Traitement adjuvant initial («up front»: inhibiteurs de l aromatase au lieu du tamoxifène) L étude ATAC (Anastrozol, Tamoxifen, Alone or in Combination) a comparé pendant cinq ans l anastrozole au tamoxifène chez 6241 patientes postménopausées ayant un cancer du sein localisé. Après 68 mois (suivi moyen), il y a eu sous anastrozole une augmentation significative de la survie sans récidive, de 13%, et une prolongation significative du temps avant la progression, de 21%. Dans le groupe anastrozole, il y a eu significativement moins de métastases, 14%, et significativement moins de carcinomes controlatéraux, 42%. Mais aucune amélioration de la survie globale n a encore pu être démontrée. Le profil des effets indésirables de l anastrozole est différent de celui du tamoxifène, en ce sens qu il provoque moins de carcinomes de l endomètre et d accidents thromboemboliques, mais plus d arthralgies et de fractures. L étude BIG-1-98 (Breast-ARNO-Group-1-98) a traité pendant cinq ans 8010 patientes postméno - pausées ayant un cancer du sein positif pour les récepteurs hormonaux soit par létrozole soit par tamoxifène, ou par létrozole suivi de tamoxifène ou l inverse [13]. L analyse des résultats de 4922 patientes après 51 mois de suivi en moyenne sous monothérapie par létrozole, a donné une baisse significative du risque d incident terminant la période sans maladie. La survie globale n a pas été influencée de manière significative [14]. L étude BIG-1-98 s est intéressée de très près aux effets indésirables, à titre prospectif. Thromboembolies, carcinomes de l endomètre et hémorragies vaginales ont été plus fréquents sous tamoxifène. Dans le groupe létrozole, il y a eu davantage d accidents squelettiques et cardia - ques, et plus d hypercholestérolémies [13, 14]. La comparaison des effets indésirables dans les études est difficile, en raison des grandes différences dans leur recensement et leur présentation. L étude TEAM (Tamoxifen and Exemestane Adjuvant Multicenter Study) a recruté 4400 femmes postménopausées ayant un cancer du sein. Ces patientes ont reçu par randomisation et pendant cinq ans soit tamoxifène soit exémestane. Les bons résultats de l étude IES (Intergroup Exemestane Study), en ce qui concerne la survie moyenne sans maladie après changement du tamoxifène pour l exémestane, après une durée de traitement de 2 3 ans, ont imposé des modifications du protocole. Nous en attendons les résultats [15]. Traitement séquentiel («switch»: passage à un inhibiteur de l aromatase après deux à trois ans de tamoxifène) Le passage à l exémestane après deux à trois ans d absence de récidive sous tamoxifène a été examiné dans l étude IES chez plus de 4724 patien - tes postménopausées ayant un cancer du sein avec status ER positif ou inconnu [16]. Après deux ans et demi, il y a eu sous exémestane une diminution significative du risque de récidive, de 32%, de celui de cancers controlatéraux, de 56%, et de celui de métastases, de 48%. La survie sans récidive trois ans après la randomisation a été de 91,5% dans le groupe exémestane contre 86,1% dans le groupe tamoxifène. Après 55,7 mois de follow-up en moyenne, l augmentation de la survie sans récidive a été significative (354 contre 455 premiers incidents, soit 24%). Après exclusion des patientes ayant des tumeurs négatives pour les récepteurs hormonaux, il y a en outre eu une augmentation significative de la survie globale, de 17% (210 contre 251 décès) [17]. Ces 55,7 mois d observation comprennent trois ans de traitement par l inhibiteur de l aromatase et plus de deux ans de suivi après le terme du traitement. Sous exémestane, il y a eu moins de thromboem - bolies, convulsions, incidents gynécologiques et second carcinome que sous tamoxifène. Il y a par contre eu plus de fractures, arthralgies et douleurs musculo-squelettiques. Les accidents cardia - ques ischémiques ont également été plus fréquents sous exémestane (229 contre 200 sous tamoxifène), différence toutefois non significative. L étude allemande ARNO (ARimidex NOlvadex), analysée conjointement à l étude de conception très semblable ABCSG-8 (Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group) et à la petite étude italienne ITA [18, 19], a examiné le passage à l anastrozole après deux ans de traitement de tamoxifène. Ses résultats ont montré que le risque de récidive des femmes ayant passé à l anas trozole après 2 3 ans de tamoxifène, a baissé de 41% par rapport au risque des femmes ayant poursuivi leur traitement de tamoxifène. Deux de ces trois études n ont montré aucun avantage significatif sur la survie en faveur de l anastrozole. Mais la méta-analyse [19] a quant à elle pu démontrer un avantage statistiquement significatif pour l anastrozole, de 29%. Ces résultats confirment les résultats positifs de l étude IES pour le passage à un inhibiteur de l aromatase après 2 3 ans de traitement de tamoxifène. Pour comparer toutes ces études, leur design doit être pris en compte de manière critique. Il est évi-
CABINET Forum Med Suisse 2007;7:800 804 803 dent que les patientes randomisées seulement après avoir survécu 2 3 ans sans récidive sous tamoxifène ont une situation pronostique de départ meilleure que celles attribuées à un groupe tout au début de leur hormonothérapie adjuvante. Seules les études ABCSG-8 (Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group) et la petite étude italienne BIG-1-98, de même que le TEAM-Trial modifié ont examiné le traitement séquentiel chez des patientes randomisées «up front». Traitement adjuvant élargi («extended»: inhibiteur de l aromatase après cinq ans de tamoxifène) Dans le protocole originel de l étude MA-17 (National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group [NCIC-CTG] Ma-17 Trial), 5127 patientes postménopausées ayant reçu pendant cinq ans du tamoxifène devaient recevoir pendant cinq autres années du létrozole ou un placebo [20]. Après 2,4 ans, les résultats d une analyse intermédiaire ont été présentés. Le risque de récidive a été significativement réduit sous létrozole, de 43% par rapport au placebo, et celui de cancer du sein controlatéral de 46%. La survie sans récidive a été améliorée de 6%. Cette étude a passé en ouvert et les patientes du groupe placebo se sont vues proposer un traitement de létrozole. Aucune différence significative entre létrozole et placebo n a pu être constatée en matière de survie globale. Mais dans le sousgroupe de patientes positives, il y a cependant eu séparation des courbes de Kaplan-Meier à partir du 35 e mois, avec un avantage significatif en faveur du létrozole. Pour l exémestane aussi, un avantage a tout récemment pu être démontré en faveur du traitement adjuvant élargi. L étude NSABP-B33 (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project), conçue comme la MA-17, avait prévu un traitement de cinq ans par tamoxifène ou une séquence tamoxifène (5 ans) et exémestane (5 ans). Elle a été interrompue après la publication de l analyse intermédiaire de l étude MA-17, pour des raisons éthiques. Ses premiers résultats, présentés au SABCS 2006, ont montré après un suivi moyen de 30 mois, malgré le passage en ouvert et l interruption prématurée de l étude, une augmentation de 32% de la survie sans maladie et de 50% de la survie sans récidive [21]. Une prudence particulière s impose dans le traitement du cancer du sein par inhibiteurs de l aromatase, pour ce qui est du risque d ostéoporose et de fractures, car les IA impliquent en général une baisse de la densité osseuse et donc un risque accru d ostéoporose et de fractures. Avec les résultats de la petite étude EXE-027, l espoir était que l exémestane, avec sa structure stéroïdienne, soit différent des IA non stéroïdiens. Dans cette étude, un an déjà après le terme d un traitement de deux ans par exémestane, les mesures de densité osseuse ont été semblables à celles du groupe placebo [22]. Dans l étude Intergroup exémestane, avec un plus important collectif de patientes, les fractures ont été significativement plus nombreuses après traitement d exémestane qu après traitement de tamoxifène [17]. Résumé Les études ayant examiné l administration d inhibiteurs de l aromatase d emblée comme adjuvants au tamoxifène («upfront») n ont jus - qu ici révélé aucun avantage sur la survie globale. Mais, jusqu ici, ces études n ont pas été conçues pour pouvoir démontrer une différence de survie après la durée d observation écoulée. Selon l analyse commune des études ARNO/ABCSG-8/ ITA, le passage à un IA après 2 3 ans de traitement de tamoxifène a montré une augmentation de la survie globale, ce qui n a pas été le cas dans l analyse «intention-to-treat» de l étude IES, uniquement dans l analyse de sous-groupes après exclusion des tumeurs négatives pour les récepteurs hormonaux. Le succès de la stratégie switch, avec la sensibilisation des cancers du sein positifs pour les récepteurs hormonaux à la suppression œstrogénique par IA, s explique peut-être par l effet œstrogéno-antagoniste partiel du tamoxifène. Avec les résultats dont nous disposons à l heure actuelle, l ASCO Technology Assessment recommande que pour les femmes postménopausées ayant un cancer du sein hormonosensible, une hormonothérapie adjuvante optimale comporte un IA soit comme traitement initial soit après traitement par tamoxifène [23]. Le Consensus de St-Gall 2005 précise encore ces recommandations [4]: chez les femmes postménopausées ayant un cancer du sein positif pour les récepteurs hormonaux, les IA sont recommandés comme alternative dans les indications confirmées par les études. Les options suivantes sont envisageables: inhibiteur de l aromatase seul (anastrozole, létrozole); tamoxifène pendant 2 3 ans, puis passage à un inhibiteur de l aromatase (exémestane, anastrozole) ou passage à un inhibiteur de l aromatase (létrozole) après cinq ans de tamoxifène. Avant de prendre la décision pour IA ou tamoxifène, il faut tenir compte des profils d effets indésirables différents de ces substances. Endocrinothérapie chez des patientes préménopausées L efficacité du tamoxifène chez les femmes préménopausées ayant des tumeurs positives pour
CABINET Forum Med Suisse 2007;7:800 804 804 les récepteurs hormonaux a été prouvée dans plusieurs études [24]. De plus, en cas de contreindication au tamoxifène, l ovariectomie ou la suppression ovarienne médicamenteuse par analogues GnRH est à envisager [25, 26]. Chez les femmes préménopausées ayant une tumeur fortement hormonodépendante, un traitement associant tamoxifène et analogues GnRH semble donner de bons résultats [27, 28]. S il y a contre-indication au tamoxifène, selon le Consen sus de St-Gall, une option est l association d un inhibiteur de l aromatase à un analogue GnRH, mais dans des études cliniques [4]. Trois études de phase III sont en cours en Suisse sur les IA adjuvants chez les patientes préménopausées: l étude SOFT (Suppression of Ovarian Function Trial) à trois bras examine chez 3000 patientes avec ou sans chimiothérapie adjuvante et pendant cinq ans l effet soit du tamoxifène seul, soit d une suppression ovarienne plus tamoxifène, soit d une suppression ovarienne plus exémestane. L étude TEXT (Tamoxifen und EXemes tan Trial) à deux bras suit 1850 patientes traitées pendant cinq ans soit par un analogue GnRH (triptoréline) plus tamoxifène, soit par un analogue GnRH plus exémestane. Dans cette étude, les patientes peuvent recevoir une chimiothérapie si elle est indiquée. La différence par rapport à l étude SOFT est surtout le fait que dans l étude TEXT, la suppression ovarienne est administrée immédiatement après l opération, et qu elle n a pas de bras tamoxifène seul. L étude PERCHE (Premenopausal Endocrine Responsive CHEmotherapy trial) enfin était censée examiner l efficacité d une chimiothérapie sous suppression ovarienne chez 1750 patientes traitées soit par tamoxifène soit par exémestane. Cette étude a malheureusement été interrompue en décembre 2006 en raison d un recrutement trop lent de patientes. Suivi En plus de la recherche d une récidive locorégionale ou d une seconde tumeur, le suivi doit surtout se concentrer sur les effets indésirables à long terme des traitements. Nous contrôlons nos patientes tous les trois mois au début, puis tous les six mois après trois ans d absence de récidive, et chaque année après six ans sans récidive. Le suivi à long terme et la prise en charge de ces patientes par des experts du cancer du sein, connaissant les résultats des toutes dernières études, a tout son sens. L importance d une telle prise en charge sera probablement encore plus grande à l avenir, car la tendance se précise clairement que les patientes ayant un carcinome du sein endocrinosensible, avec leur proportion de récidive à long terme pratiquement constante, doivent être traitées plus longtemps que ce n est le cas actuellement. Correspondance: Dr Stephanie von Orelli Pr Daniel Fink UniversitätsSpital Zürich Klinik für Gynäkologie Frauenklinikstrasse 10 CH-8091 Zürich Références Goldhirsch A, Glick JH, Gelber RD, Coates AS, Thurlimann B, Senn HJ et al. Meeting highlights: international expert con - sensus on the primary therapy of early breast cancer 2005. Ann Onco. 2005;16:1569 83. Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group. Tamox - ifen for early breast cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2001;CD000486. Thurlimann B, Paridaens R, Serin D, Bonneterre J, Roche H, Murray R et al. 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