Résistances aux β-lactamines

Université Pierre et Marie Curie Résistances aux β-lactamines Service de Bactériologie-Hygiène - Pitié-Salpêtrière 2003 Wladimir Sougakoff (sougakof@lmcp.jussieu.fr) David Trystram (bacterio.hyg@psl.ap-hop-paris.fr) Mise à jour : 18 février 2003

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Table des matières Table des matières 3 Table des matières 7 Chapitre 1 : Aeromonas hydrophila 7 1.1 Pouvoir pathogène 7 1.2 Résistance naturelle 8 1.3 Résistance acquise 8 1.4 Bibliographie 9 Chapitre 2 : Acinetobacter 9 2.1 Pouvoir pathogène 9 2.2 Principaux caractères biochimiques 9 2.3 Résistance naturelle 10 2.4 Résistance acquise 11 2.4.1 Beta-lactamases de type BLSE 11 2.4.2 Résistance à l imipénème 12 2.5 Bibliographie 13 Chapitre 3 : Bacteroides fragilis 13 3.1 Pouvoir pathogène 13 3.2 Principaux caractères biochimiques 13 3.3 Résistance naturelle 14 3.4 Résistance acquise 15 3.5 Bibliographie 17 Chapitre 4 : Citrobacter diversus 17 4.1 Pouvoir pathogène 17 4.2 Principaux caractères biochimiques 17 4.3 Résistance naturelle 18 4.4 Résistance acquise 19 4.5 Bibliographie 21 Chapitre 5 : Citrobacter freundii 21 5.1 Pouvoir pathogène 21 5.2 Principaux caractères biochimiques 21 5.3 Résistance naturelle 2003 Résistances aux β-lactamines - Wladimir Sougakoff et David Trystram 3/78

Table des matières 22 5.4 Résistance acquise 24 5.5 Bibliographie 25 Chapitre 6 : Enterobacter 25 6.1 Pouvoir pathogène 25 6.2 Principaux caractères biochimiques 25 6.3 Résistance naturelle 26 6.4 Résistance acquise 29 6.5 Bibliographie 31 Chapitre 7 : Escherichia coli 31 7.1 Introduction 31 7.2 Caractères culturaux 31 7.3 Pouvoir pathogène 32 7.4 Principaux caractères biochimiques 32 7.5 Résistance naturelle 32 7.6 Résistance acquise 32 7.6.1 Bêta-lactamase de classe A haut niveau (pénicillinase) 34 7.6.2 Bêta-lactamase de classe A TRI (pénicillinase TRI) 34 7.6.3 Béta-lactamase de classe A à spectre étendu 36 7.6.4 Hyperproducteur de Bêta-lactamase de classe C (céphalosporinase) 37 7.7 Bibliographie 39 Chapitre 8 : Klebsiella oxytoca 39 8.1 Pouvoir pathogène 39 8.2 Principaux caractères biochimiques 39 8.3 Résistance naturelle 40 8.4 Résistance acquise 40 8.5 Bibliographie 41 Chapitre 9 : Klebsiella pneumoniae 41 9.1 Pouvoir pathogène 41 9.2 Principaux caractères biochimiques 41 9.3 Résistance naturelle 42 9.4 Résistance acquise 42 9.5 Bibliographie 43 Chapitre 10 : Morganella morganii 43 10.1 Pouvoir pathogène 4/78 Résistances aux β-lactamines - Wladimir Sougakoff et David Trystram 2003

Table des matières 43 10.2 Principaux caractères biochimiques 43 10.3 Résistance naturelle 44 10.4 Résistance acquise 44 10.5 Bibliographie 45 Chapitre 11 : Proteus mirabilis 45 11.1 Pouvoir pathogène 45 11.2 Principaux caractères biochimiques 45 11.3 Résistance naturelle 46 11.4 Résistance acquise 46 11.5 Bibliographie 47 Chapitre 12 : Proteus vulgaris 47 12.1 Pouvoir pathogène 47 12.2 Principaux caractères biochimiques 47 12.3 Résistance naturelle 48 12.4 Résistance acquise 48 12.5 Bibliographie 49 Chapitre 13 : Providencia 49 13.1 Pouvoir pathogène 49 13.2 Principaux caractères biochimiques 49 13.3 Résistance naturelle 50 13.4 Résistance acquise 51 Chapitre 14 : Pseudomonas 51 14.1 Pouvoir pathogène 51 14.2 Principaux caractères biochimiques 51 14.3 Résistance naturelle 52 14.4 Résistance acquise 52 14.4.1 Beta-lactamases de type BLSE 52 14.4.2 Résistance à l imipénème 52 14.4.3 Résistance par modification des PLPs 53 14.4.4 Résistance par mécanisme d efflux 53 14.5 Bibliographie 55 Chapitre 15 : Serratia marcescens 55 15.1 Pouvoir pathogène 55 15.2 Principaux caractères biochimiques 2003 Résistances aux β-lactamines - Wladimir Sougakoff et David Trystram 5/78

Table des matières 55 15.3 Résistance naturelle 56 15.4 Résistance acquise 56 15.5 Bibliographie 59 Chapitre 16 : Stenotrophomonas maltophilia (Xanthomonas) 59 16.1 Pouvoir pathogène 59 16.2 Principaux caractères biochimiques 59 16.3 Résistance naturelle 60 16.4 Résistance acquise 60 16.5 Bibliographie 61 Chapitre 17 : Salmonella 61 17.1 Pouvoir pathogène 61 17.2 Principaux caractères biochimiques 62 17.3 Résistance naturelle 62 17.4 Résistance acquise 63 Références 6/78 Résistances aux β-lactamines - Wladimir Sougakoff et David Trystram 2003

Aeromonas hydrophila Chapitre 1 Aeromonas hydrophila Famille des Vibrionaceae (Aeromonadaceae). Bactérie à Gram négatif trouvée dans les eaux, le sol, les aliments. 1.1 Pouvoir pathogène Bactérie opportuniste 1. infection des plaies 2. diarrhées aigües 3. septicémies chez les immunodéficients Principaux caractères biochimiques Oxydase + Nitrate réductase + glucose + VP + activité d hémolyse du sang de mouton (β-hémolyse visible sur gélose au sang) 1.2 Résistance naturelle Chez Aeromonas, on observe généralement la production de trois beta-lactamases chromosomiques co-inductibles : 1. une céphalosporinase de classe C (AsbA1 chez A. sobria, homologue à AmpC de P. aeruginosa) 2. une oxacillinase de classe D (AsbB1 chez A. sobria, inhibée par l acide clavulanique et également appelée OXA-12) 3. une imipénèmase de classe B : CphA chez A. hydrophila AsbM1 chez A. sobria (également appelée ImiS) Toutes les souches d Aeromonas sont naturellement résistantes à l ampicilline (mais naturelle- 2003 Résistances aux β-lactamines - Wladimir Sougakoff et David Trystram 7/78

Aeromonas hydrophila ment sensibles à l imipénème malgré la présence de l imipénèmase). Exemple : A. hydrophila figure 1 FOS AMX TIC CF MOX CTX MA FOX IPM AMC TCC PIP CFS CAZ ATM CIP Figure 1 Résistance à l ampicilline et imipénèmase 1.3 Résistance acquise Beta-lactamases de classe A à spectre étendu (BLSE) : la beta-lactamase TEM-12 a été identifiée dans une souche de Aeromonas caviae sur un plasmide auto-transférable. Curieusement, l enzyme ne s exprime pas chez A. caviae et sa détection n a été possible qu après transfert du plasmide dans une souche réceptrice de E. coli. 1.4 Bibliographie GENERALITES [51], Aeromonas hydrophila [113],[101], Aeromonas sobria [123],[81],[122],[119],[79], Abstract [15],[22]. 8/78 Résistances aux β-lactamines - Wladimir Sougakoff et David Trystram 2003

Acinetobacter Chapitre 2 Acinetobacter Bacille à Gram négatif ne fermentant pas le glucose (comme Pseudomonas, Stenotrophomonas, Flavobacterium, Bordetella, Moraxella, etc...). Acinetobacter est présent dans l environnement. 2.1 Pouvoir pathogène Pathogène opportuniste isolé essentiellement dans des unités de soins intensifs chez des patients présentant une immunodéficience locale ou générale. 2.2 Principaux caractères biochimiques Acinetobacter appartient au groupe des non fermentants. Bactéries aérobie stricte, immobile. réduction des nitrates en nitrites - oxydase - catalase + 2.3 Résistance naturelle Les souches d Acinetobacter produisent une beta-lactamase chromosomique, très probablement de classe C, qui n est pas inhibée par le clavulanate, qui hydrolyse préférentiellement les céphalosporines de première génération mais n a pas d activité pour les pénicillines et la pipéracilline. De ce fait, Acinetobacter est naturellement résistant à la céphalotine alors que la ticarcilline est active (exemple : Acinetobacter figure 2). FOS AMX TIC CF MOX CTX MA FOX 2003 Résistances aux β-lactamines - Wladimir Sougakoff et David Trystram 9/78

Acinetobacter IPM AMC TCC PIP CFS CAZ ATM CIP Figure 2 Résistance à la céphalotine 2.4 Résistance acquise La résistance aux beta-lactamines chez Acinetobacter est complexe et pose souvent de sérieux problèmes car elle résulte fréquemment de la production simultanée d enzymes différentes (exemple, Acinetobacter figure 3). Des souches d Acinetobacter baumanii résistantes à la plupart des betalactamines (sauf à la ceftazidime et à l imipénème) ont été caractérisées. Elles produisaient 3 betalactamases différentes : une céphalosporinase chromosomique, une beta-lactamase TEM-1 et une enzyme de type OXA appelée OXA-21 et portée par un intégron. FOS AMX TIC CF MOX CTX MA FOX IPM AMC TCC PIP CFS CAZ ATM CIP 10/78 Résistances aux β-lactamines - Wladimir Sougakoff et David Trystram 2003

Acinetobacter Figure 3 Résistance aux bétalactamines 2.4.1 Beta-lactamases de type BLSE La beta-lactamase PER-1, qui confère un phénotype de résistance de type BLSE, a été trouvé en Turquie dans 33 (total 72) souches d Acinetobacter. 2.4.2 Résistance à l imipénème Exemple Acinetobacter Figure 4 Elle peut être non enzymatique. Elle résulte alors de modifications des PLPs qui entraînent une diminution de leur affinité pour l imipénème. Plus récemment, une beta-lactamase de type OXA a été décrite dans une souche d Acinetobacter baumanii résistantes à l imipénème et produisant deux enzymes : la céphalosporinase chromosomique de pi > 9.2 et une enzyme de pi 6.3 qui hydrolysait les isoxazolylpénicillines et l imipénème avec une activité élevée (inhibée par les ions Cl - mais pas par le clavulanate, ni par l EDTA). L enzyme se caractérisait également par une activité d hydrolyse significative des céphalosporines de troisième génération. FOS AMX TIC CF MOX CTX MA FOX IPM AMC TCC PIP TETx4 CAZ ATM CIP 2003 Résistances aux β-lactamines - Wladimir Sougakoff et David Trystram 11/78

Acinetobacter Figure 4 Résistance à l imipéenéeme 2.5 Bibliographie Céphalosporinase chromosomique : [50], Beta-lactamases conférant un phénotype de type BLSE : [99], Enzymes de type OXA (et résistance à l imipénème) [21], Résistance non enzymatique à l imipénème : [129],[157] 12/78 Résistances aux β-lactamines - Wladimir Sougakoff et David Trystram 2003

Bacteroides fragilis Chapitre 3 Bacteroides fragilis Les Bacteroides du groupe fragilis sont des bacilles à Gram négatif appartenant à la famille des Bacteroidaceae qui constituent une famille très importante de bactéries anaérobies, en particulier au niveau du tractus intestinal. Ces bactéries ont en commun de ne pas utiliser l oxygène comme accepteur d électron, leur croissance pouvant même être inhibée en présence d O 2. 3.1 Pouvoir pathogène Les Bacteroides sont souvent isolés de suppurations anaérobies, le plus souvent lors de péritonites. Bacteroides fragilis est également responsable de septicémies. Le potentiel pathogène est lié à la production d enzymes (héparinase, neuraminidase), ainsi qu à des lipopolysaccharides et polysaccharides capsulaires. 3.2 Principaux caractères biochimiques Bactérie anaérobie obligatoire (ne se développe pas au contact de l air). Bacteroides fragilis possède une capsule. 1. fermentation du glucose + 2. indole - 3. croissance en présence de bile + 3.3 Résistance naturelle Bacteroides fragilis, comme toutes les bactéries anaérobies, est naturellement résistant aux aminosides (pas de transport actif transmembranaire). Ces bactéries sont généralement résistantes aux beta-lactamines par production d une beta-lactamase chromosomique codée par le gène cepa, non inductible, inhibée par le clavulanate et apparentée aux céfuroximases des Proteus (dans 70 % des souches). Figure 5. 2003 Résistances aux β-lactamines - Wladimir Sougakoff et David Trystram 13/78

Bacteroides fragilis MTR TA CLI CC AMX PIP IPM AMC FOX CS - GM Figure 5 Bacteroides fragilis Quelques souches (environ 3 %) produisent une imipénèmase CfiA et constituent un groupe génétiquement distinct de Bacteroides fragilis. La transcription du gène de l imipénèmase CfiA peut être sous le contrôle de promoteurs apportés en amont par des séquences IS. Ce groupe est luimême divisé en deux sous-groupes : 1. les souches qui hybrident fortement avec une sonde CfiA et qui sont résistantes à l imipénème et aux combinaisons beta-lactamines-inhibiteurs 2. les souches qui donnent un signal faible avec une sonde CfiA, qui sont sensibles à l imipénème mais restent résistantes aux combinaisons beta-lactamines-inhibiteurs. La métallo-beta-lactamase CfiA (CcrA) : L enzyme se caractérise par un pi de 4,8/4,9. Elle est activée par le sulphate de Zinc (entre 50 à 500 mm), et est inhibée par l EDTA et le mercure. L enzyme contient plusieurs résidus Cystéine, ce qui rend son expression difficile dans une souche réceptrice dsba+ (periplasmic DiSulfide Bond-catalyzing system). Ces résidus contribuent à la fixation de 2 atomes de zinc par site actif. 3.4 Résistance acquise Il y a très peu de données sur la résistance acquise de Bacteroides fragilis aux beta-lactamines. Une diminution d affinité des PLPs ont été évoqués pour des souches résistantes à l imipénème ne produisant pas de metallo- beta-lactamases. Une modification dans la composition des protéines de membrane externe et du lipopolysaccharide a été mis en évidence dans les souches qui produisent 14/78 Résistances aux β-lactamines - Wladimir Sougakoff et David Trystram 2003

Bacteroides fragilis la métallo-beta-lactamase CfiA, mais cette observation pourrait être liée au fait que les Bacteroides fragilis qui produisent CfiA appartiennent à un biotype différent des souches qui possède le gène de la céphalosporinase endogène cepa. 3.5 Bibliographie Généralités [127],[24],[20],[38],[25],[39]. Metallo-beta-lactamases (imipénèmases) [26],[16],[28],[143],[107],[106],[108] 2003 Résistances aux β-lactamines - Wladimir Sougakoff et David Trystram 15/78

Bacteroides fragilis 16/78 Résistances aux β-lactamines - Wladimir Sougakoff et David Trystram 2003

Citrobacter diversus Chapitre 4 Citrobacter diversus Famille des Enterobacteriaceae, également connue sous les noms de Citrobacter koseri ou Levinea malonatica. 4.1 Pouvoir pathogène Les souches de Citrobacter diversus sont impliquées dans des épidémies de méningites néonatales, de septicémies et diverses infections intestinales. 4.2 Principaux caractères biochimiques Citrobacter diversus appartient au groupe des bactéries ONPG-positives et VP-négatives. fermentation des sucres : glucose + réduction des nitrates en nitrites + métabolisme du tryptophane en indole + ONPG + ornithine décarboxylase ODC + H2S - urease - TDA - VP - 4.3 Résistance naturelle C. diversus est naturellement résistant aux pénicillines (amoxicilline, ticarcilline, exemple : Citrobacter diversus figure 6) par production d une beta-lactamase de classe A chromosomique, inductible et inhibée par l acide clavulanique. L enzyme, codée par le gène cdia, se caractérise par la présence de deux isoformes de points isoélectriques différents (forme I et II, pi entre 5,7 et 6,8). 2003 Résistances aux β-lactamines - Wladimir Sougakoff et David Trystram 17/78

Citrobacter diversus L existence de ces deux formes est liée à un mécanisme de conversion protéolytique qui modifie les séquences N- et C-terminales de CdiA. L analyse de la séquence nucléotidique de CdiA indique que cette enzyme présente un degré de similarité élevé avec l enzyme chromosomique K1 de Klebsiella oxytoca pour laquelle deux sous-types distincts ont également été identifiés (OXY-1 et OXY-2). FOS AMX TIC CF MOX CTX MA FOX IPM AMC TCC PIP CAZ ATM CIP Figure 6 Betalactamase de classe A chromosomique 4.4 Résistance acquise Beta-lactamases de classe A à spectre étendu (BLSE) : Des souches de C. diversus productrices de BLSE SHV-4 ou TEM-3 ont été isolées (exemple : C. diversus figure 7). FOS AMX TIC CF MOX CTX MA FOX IPM AMC TCC PIP CAZ ATM CIP 18/78 Résistances aux β-lactamines - Wladimir Sougakoff et David Trystram 2003

Citrobacter diversus Figure 7 Souches productrices de BLSE SHV4 ou TEM3 4.5 Bibliographie Beta-lactamases chromosomique endogène de classe A [124],[118],[153],[69],[117], Beta-lactamases de classe A à spectre étendu (BLSE) [19],[18]. 2003 Résistances aux β-lactamines - Wladimir Sougakoff et David Trystram 19/78

Citrobacter diversus 20/78 Résistances aux β-lactamines - Wladimir Sougakoff et David Trystram 2003

Citrobacter freundii Chapitre 5 Citrobacter freundii Famille des Enterobacteriaceae. Bacille à Gram négatif, mobile. 5.1 Pouvoir pathogène Citrobacter freundii peut être responsable d infections urinaires, d infections de plaies ou encore de septicémies. Germe fréquemment isolé en milieu hospitalier. 5.2 Principaux caractères biochimiques C. freundii appartient au groupe des bactéries ONPG-positives, VP-négatives. fermentation des sucres : glucose + réduction des nitrates en nitrites + métabolisme du tryptophane en indole - ONPG + H2S généralement + urease - TDA - VP - 5.3 Résistance naturelle C. freundii est naturellement résistant à l amoxicilline, à amoxicilline-clavulanate et à la céfoxitine par production d une beta-lactamase chromosomique de classe C inductible AmpC (exemple : C. freundii figure 8). Les souches sauvages restent sensibles à la ticarcilline, à ticarcilline-clavulanate, à la pipéracilline et au céfamandole, et présentent une résistance de niveau intermédiaire à la céfalotine. 2003 Résistances aux β-lactamines - Wladimir Sougakoff et David Trystram 21/78

Citrobacter freundii FOS AMX TIC CF MOX CTX MA FOX IPM AMC TCC PIP TZP CAZ ATM CIP Figure 8 Beta-lactamase chromosomique de classe C inductible AmpC 5.4 Résistance acquise 1. beta-lactamases chromosomiques de classe C : des mutations conduisant à la synthèse constitutive à haut niveau de la beta-lactamase chromosomique AmpC entraînent la résistance de C. freundii à la ticarcilline, à ticarcilline-clavulanate, à la pipéracilline, au céfamandole, aux céphalosporines de troisième génération et, à un degré moindre, à l aztréonam (exemple : C. freundii figure 9). Ces mutations touchent le système complexe de régulation de l expression du gène ampc qui comprend trois gènes : ampr, ampd et ampg. FOS AMX TIC CF MOX CTX MA FOX IPM AMC TCC PIP TZP CAZ ATM CIP 22/78 Résistances aux β-lactamines - Wladimir Sougakoff et David Trystram 2003

Citrobacter freundii Figure 9 Betalactamase classe C a. ampr code pour une protéine qui joue le rôle de régulateur de transcription de AmpC. AmpR est un activateur de type LysR, c est à dire qu il active l expression d AmpC en présence de beta-lactamine, mais se comporte comme un répresseur de l expression d AmpC en absence de beta-lactamine. AmpR se fixe au niveau du site opérateur localisé dans le motif LysR situé en amont du gène ampc. Des mutations dans le gène ampr (G102E) peuvent transformer la protéine AmpR en activateur constitutif de l expression de AmpC, même en absence de beta-lactamine. La régulation de l expression d AmpC via AmpR est également dépendante du métabolisme du peptidoglycane. En effet, un des précurseurs du peptidoglycane (l UDP-MurNAc-pentapeptide) diminue la capacité de la protéine AmpR à activer l expression d AmpC, alors que les produits de dégradation du peptidoglycane (anhmurnac-tripeptide) ont un effet inverse. b. ampd code pour une protéine cytosolique qui agit comme répresseur de l expression d AmpC. La protéine AmpD est une N-acétylmuramyl-L-alanine amidase qui contribue au métabolisme du peptidoglycane. En particulier, AmpD reconnait et détruit spécifiquement les produits de dégradation du peptidoglycane qui sont des activateurs de l expression de la beta-lactamase AmpC. En absence d AmpD, il y a accumulation de ces produits de dégradation et augmentation de l expression d AmpC. Différentes mutations ont été caractérisées dans ampd à partir de souches mutantes de C. freundii. Certaines (Val-33-Gly, Asp-164-Glu, Trp-95-codon stop) peuvent entraîner l inactivation totale d AmpD. On observe alors une augmentation de l expression d AmpC. D autres (Trp- 95-Arg, Tyr-102-Asp, Ala-158-Asp, Asp-121-Gly) entraînent un phénotype hyperinductible. c. ampg est une protéine transmembranaire de 53-Kda qui pourrait jouer le rôle de transducteur de signal dans le système d induction de la beta-lactamase AmpC. d. beta-lactamases de classe A à spectre étendu (BLSE) : des BLSE de type TEM ont été décrites chez C. freundii (exemple : C. freundii figure 10). FOS AMX TIC CF MOX CTX MA FOX 2003 Résistances aux β-lactamines - Wladimir Sougakoff et David Trystram 23/78

Citrobacter freundii IPM AMC TCC PIP CAZ ATM Figure 10 Betalactamase classe A spectre etendu Enfin, il faut noter que des souches hébergeant une beta- lactamase chromosomique AmpC mutée ont été étudiés (mutation en position Glu-219 dans la beta-lactamase). L enzyme se caractérise par une activité enzymatique plus élevée pour les céphalosporines de troisième génération. 2. Résistance aux carbapénèmes : elle est due à une hyperproduction de la beta-lactamase chromosomique de classe C et à une altération de la perméabilité membranaire (diminution du niveau de synthèse des porines). 5.5 Bibliographie Beta-lactamase chromosomique de classe C [151],[58],[144],[132],[134],[155],[135],[57],[136], Résistance à l imipénème [85] 24/78 Résistances aux β-lactamines - Wladimir Sougakoff et David Trystram 2003

Enterobacter Chapitre 6 Enterobacter Famille des Enterobacteraceae, comprenant de nombreuses espèces comme Enterobacter aerogenes ou Enterobacter cloacae. Bacilles à Gram négatif, mobiles, 6.1 Pouvoir pathogène Les souches du genre Enterobacter sont souvent responsables d infections nosocomiales. E. cloacae et E. aerogenes peuvent être isolés à partir d infections urinaires ou de plaies. 6.2 Principaux caractères biochimiques E. cloacae et E. aerogenes sont des bactéries mobiles, ONPG-positives, VP-positives. fermentation des sucres : glucose + réduction des nitrates en nitrites + métabolisme du tryptophane en indole - ONPG + H2S - urease - TDA - VP + 6.3 Résistance naturelle E. cloacae et E. aerogenes sont naturellement résistants à l amoxicilline, à amoxicilline-clavulanate, à la céfalotine et à la céfoxitine par production d une beta-lactamase chromosomique de classe C inductible AmpC (exemple : E. cloacae figure 11). Les souches sauvages restent sensibles à la ticarcilline, à ticarcilline-clavulanate et à la pipéracilline et au céphamandole. 2003 Résistances aux β-lactamines - Wladimir Sougakoff et David Trystram 25/78

Enterobacter FOS AMX TIC CF MOX CTX MA FOX IPM AMC TCC PIP CAZ ATM CIP Figure 11 Beta-lactamase chromosomique de classe C inductible AmpC 6.4 Résistance acquise 1. mutants de céphalosporinases de classe C : la production constitutive à haut niveau de la betalactamase chromosomique de classe C est un mécanisme fréquent chez Enterobacter. Elle entraîne une résistance additionnelle à la ticarcilline, à ticarcilline-clavulanate, au céfamandole, aux céphalosporines de troisième génération et à l aztréonam (exemple : E. cloacae E. aerogenes figure 16). 2. beta-lactamases de classe A à spectre étendu (BLSE) : des beta-lactamases à spectre de substrat étendu sont de plus en plus fréquemment identifiées dans les isolats cliniques d Enterobacter aerogenes (exemple : E. aerogenes figures 12 et 16). Des enzymes comme SHV-2, CAZ-6 et CTX-1, codées par des gènes plasmidiques, ont été décrites. La détection d une synergie avec le clavulanate nécessite souvent la réalisation d un antibiogramme complémentaire (exemple : E. aerogenes figures 12 et 16). 3. Résistance aux carbapénèmes : elle est encore rare. On peut l observer lorsqu il y a dans une même souche hyperproduction constitutive de la beta-lactamase de classe C chromosomique et altération de la perméabilité par diminution du niveau de synthèse d une porine. 4. carbapénèmases de classe A : elles ont été décrites dans deux souches cliniques d E. cloacae qui présentaient une résistance de haut niveau à l imipénème. Une synergie est observée à l antibiogramme entre l imipénème et le disque amoxicilline-clavulanate. Les deux enzymes décrites à ce jour (Nmc-A et Imi-1) se caractérisent par une activité d hydrolyse élevée vis-àvis des carbapénèmes et une sensibilité à l inhibition par l acide clavulanique. Génétiquement, elles sont plus proches des beta- lactamases de classe A (type TEM, SHV par exemple) 26/78 Résistances aux β-lactamines - Wladimir Sougakoff et David Trystram 2003

Enterobacter que des enzymes chromosomiques de classe C. FOS AMX TIC CF MOX CTX MA FOX IPM AMC TCC PIP CAZ ATM CIP Figure 12 beta-lactamases de classe A à spectre étendu (BLSE) (a) CTX FEP AMC CAZ Figure 13 beta-lactamases de classe A à spectre étendu (BLSE) (b) 2003 Résistances aux β-lactamines - Wladimir Sougakoff et David Trystram 27/78

Enterobacter FOS AMX TIC CF MOX CTX MA FOX IPM AMC TCC PIP TETx4 CAZ ATM CIP Figure 14 beta-lactamases de classe A à spectre étendu (BLSE) (c) FEP AMC CAZ CTX Figure 15 beta-lactamases de classe A à spectre étendu (BLSE) (d) 28/78 Résistances aux β-lactamines - Wladimir Sougakoff et David Trystram 2003

Enterobacter FOS AMX TIC CF MOX CTX MA FOX IPM AMC TCC PIP CAZ ATM CIP Figure 16 E. aerogenes : Mutants de céphalosporinases de classe C 6.5 Bibliographie Hyperproduction de la beta-lactamase chromosomique de classe C [154],[14],[40], Beta-lactamase de classe A à spectre étendu [17],[27],[92],[91], Résistance à l imipénème [82],[55],[13]. 2003 Résistances aux β-lactamines - Wladimir Sougakoff et David Trystram 29/78

Enterobacter 30/78 Résistances aux β-lactamines - Wladimir Sougakoff et David Trystram 2003

Escherichia coli Chapitre 7 Escherichia coli 7.1 Introduction Famille des Enterobacteriaceae. On trouve Escherichia coli en abondance dans la flore commensale, en particulier dans le tube digestif. 7.2 Caractères culturaux Bacille aérobie, à Gram négatif, oxydase négatif, nitrate positif et qui fermente le glucose. 7.3 Pouvoir pathogène 1. infections urinaires (impliqué dans 80 % des infections urinaires) 2. septicémies 3. méningites néonatales 4. infections intestinales (gastroentérites) ; on distingue 5 pathovars : a. E. coli entéropathogène (diarrhées infantiles) b. E. coli entérotoxinogène (turista) c. E. coli entéroinvasif (invasion des cellules intestinales) d. E. coli entérohémorragique (diarrhées sanglantes) e. E. coli entéroadhérent (diarrhée du voyageur) 2003 Résistances aux β-lactamines - Wladimir Sougakoff et David Trystram 31/78

Escherichia coli 7.4 Principaux caractères biochimiques fermentation des sucres : glucose+ lactose+ réduction des nitrates en nitrites : NO3+ métabolisme du tryptophane en indole : ind+ 7.5 Résistance naturelle Souches sensibles à toutes les bêta-lactamines, malgré la présence d une céphalosporinase chromosomique d espèce de classe C qui est exprimée à très bas niveau (présente mais non détectable, exemple : E. coli figure 17). FOS AMX TIC CF MOX CTX MA FOX IPM AMC TCC PIP CAZ ATM CIP Figure 17 Résistance naturelle 7.6 Résistance acquise 7.6.1 Bêta-lactamase de classe A haut niveau (pénicillinase) Résistance haut niveau à AMX, TIC ; inhibition de l activité enzymatique par l acide clavulanique 32/78 Résistances aux β-lactamines - Wladimir Sougakoff et David Trystram 2003

Escherichia coli (activité de AMC et TCC > AMX et TIC) ; activité réduite pour les uréidopénicillines (PIP) et les C1G (CF) et les C2G (MA) (exemple : E. coli figure 18, E. coli figure 19). En milieu hospitalier, 50 % des souches de E. coli produisent une pénicillinase. FOS AMX TIC CF MOX CTX MA FOX IPM AMC TCC PIP TZP CAZ ATM CIP Figure 18 Résistance acquise (bêta-lactamase de classe A haut niveau (pénicillinase)) PIP AMX TIC CF MOX CTX MA FOX IPM AMC TCC PIP CAZ ATM Figure 19 Resistance acquise (beta-lactamase de classe A haut niveau (TEM1)) 2003 Résistances aux β-lactamines - Wladimir Sougakoff et David Trystram 33/78

Escherichia coli 7.6.2 Bêta-lactamase de classe A TRI (pénicillinase TRI) Même phénotype que E. coli pénicillinase haut niveau, excepté la résistance haut niveau à AMC et TCC (pas d activité d inhibition de l acide clavulanique) (exemple : E. coli figure 20). En milieu hospitalier, on peut trouver jusqu à 5 % des souches de E. coli résistantes au clavulanate. FOS AMX TIC CF MOX CTX MA FOX IPM AMC TCC PIP CAZ ATM CIP Figure 20 Beta-lactamase de classe A TRI 7.6.3 Béta-lactamase de classe A à spectre étendu Résistance à l ensemble des pénicillines et céphalosporines, en particulier aux C3G (CTX, CAZ) et aux monobactames (ATM). L activité des céphamycines et de l imipénème n est pas modifiée. Une image de synergie (inhibition de l activité enzymatique par l acide clavulanique) est souvent détectée entre les C3G et AMC ou TCC (exemple : E. coli figure 21) PIP AMX TIC CF MOX CTX MA FOX IPM AMC TCC PIP CAZ ATM 34/78 Résistances aux β-lactamines - Wladimir Sougakoff et David Trystram 2003

Escherichia coli Figure 21 Beta-lactamase de classe A à spectre etendu Lorsque le niveau d expression de l enzyme est trop élevé, l image de synergie est plus difficile à mettre en évidence (exemple : E. coli figures 22, 23). PIP AMX TIC CF MOX CTX MA FOX IPM AMC TCC PIP CAZ ATM Figure 22 Beta-lactamase de classe A à spectre étendu TEM3 PIP AMX TIC CF MOX CTX MA FOX 2003 Résistances aux β-lactamines - Wladimir Sougakoff et David Trystram 35/78

Escherichia coli IPM AMC TCC PIP CAZ ATM Figure 23 Beta-lactamase de classe A à spectre étendu SHV5 7.6.4 Hyperproducteur de Bêta-lactamase de classe C (céphalosporinase) Résistance à AMX mais les carboxypénicillines (TIC) et les acyluréidopénicillines (PIP) restent actives. Pas d inhibition par le clavulanate résistance à AMC mais TCC reste actif. Résistance de haut niveau aux C1G (CF). Activité toujours diminuée (voir résistance de haut niveau) aux céphalycines (FOX). L activité des C2G, des C3G est légèrement diminuée, celle de l imipénème (IP) reste normale (exemple : E. coli figure 7.8). On peut noter que l activité de l amoxicilline et des céphalosporines peut être restaurée en présence de BRL4215 qui est un inhibiteur puissant des bêta-lactamases de classe C (exemple : E. coli figure 7.9). FOS AMX TIC CF MOX CTX MA FOX IPM AMC TCC PIP CAZ ATM CIP 36/78 Résistances aux β-lactamines - Wladimir Sougakoff et David Trystram 2003

Escherichia coli Figure 24 Hyperproducteur de Bêta-lactamase de classe C (céphalosporinase) TIC CF FOS TIC+BRL CF+BRL FOS+BRL Figure 25 Restoration de l activité de l amoxicilline et des céphalosporines par le BRL4215 7.7 Bibliographie 1. Beta-lactamases à spectre étendu (BLSE) TEM-type [42],[60],[72],[115], SHV-type [44],[89],[73], PER-type [68], Divers BLS [67],[54]. 2. Beta-lactamases résistantes aux inhibiteurs 2003 Résistances aux β-lactamines - Wladimir Sougakoff et David Trystram 37/78

Escherichia coli TRI-type [62],[46],[47], SHV-type [88], Beta-lactamases plasmidiques de classe C [64],[158]. 38/78 Résistances aux β-lactamines - Wladimir Sougakoff et David Trystram 2003

Klebsiella oxytoca Chapitre 8 Klebsiella oxytoca Famille des Enterobacteriaceae. Les caractères généraux de K. oxytoca sont identiques à ceux de K. pneumoniae, à l exception du métabolisme du tryptophane en indole qui est positif chez K. oxytoca. 8.1 Pouvoir pathogène Infections urinaires, septicémies. A l hôpital, K. oxytoca est rencontrée moins fréquemment que K. pneumoniae. 8.2 Principaux caractères biochimiques 1. Comme K. pneumoniae, sauf pour l indole 2. métabolisme du tryptophane en indole : ind+ 8.3 Résistance naturelle K. oxytoca est naturellement résistant aux pénicillines (amoxicilline, ticarcilline) par production d une beta- lactamase de classe A chromosomique inhibée par l acide clavulanique. Cette beta-lactamase, qui est appelée K1, est génétiquement différente de la beta-lactamase chromosomique K2 de K. pneumoniae. L analyse d un grand nombre de souches de K. oxytoca a montré qu il existe deux sous-types différents d enzyme K1 : le groupe OXY-1 et le groupe OXY-2. Les enzymes des deux groupes présentent entre elles environ 90 % d homologie et sont caractérisées par une grande variabilité de points isoélectriques (de 5.2 à 8.8). OXY-1 et OXY-2 hydrolysent avec une bonne efficacité les amino- et carboxypénicillines, les céphalosporines de première et de deuxième génération, ainsi que la ceftriaxone et l aztréonam. Elles sont efficacement inhibées par le clavulanate. Les souches sauvages de K. oxytoca produisent à bas niveau l enzyme chromosomique OXY-1 ou OXY-2. Elles sont de ce fait résistantes aux pénicillines (amoxicilline et ticarcilline, exemple : K. oxytoca 1821). L activité de ces antibiotiques est augmentée en présence d acide clavulanique 2003 Résistances aux β-lactamines - Wladimir Sougakoff et David Trystram 39/78

Klebsiella oxytoca (sensibilité à l augmentin et au claventin). Le niveau de production de l enzyme K1 (OXY-1 ou OXY-2) est trop faible pour que la résistance à l aztréonam soit détectable. 8.4 Résistance acquise 1. hyperproduction de la beta-lactamase chromosomique K1 : des mutations ponctuelles dans la région du promoteur de transcription des enzymes chromosomiques K1 (type OXY-1 ou OXY-2) peuvent entrainer une augmentation du niveau de production de l enzyme. Cette augmentation du niveau d expression de la beta-lactamase chromosomique se traduit in vivo par une résistance de haut niveau aux pénicillines, aux céphalosporines de première et deuxième génération, ainsi qu à l aztréonam (exemple : K. oxytoca 1001). Dans ce cas, une synergie peut être détectée entre les céphalosporines de troisième génération ou l aztréoname, et le clavulanate (exemple : K. oxytoca 1001). 2. beta-lactamases de classe A à spectre étendu (BLSE) : la beta-lactamase SHV-5 a été identifiée dans une épidémie de souches. Le gène blashv-5 était porté par un plasmide conjugatif. 8.5 Bibliographie Beta-lactamases de classe A chromosomique [114],[7],[32],[83],[128],[6],[4],[5], Beta-lactamases de classe A à spectre étendu [102],[94]. 40/78 Résistances aux β-lactamines - Wladimir Sougakoff et David Trystram 2003

Klebsiella pneumoniae Chapitre 9 Klebsiella pneumoniae Famille des Enterobacteriaceae. Germe commensal du tube digestif et des voies aériennes supérieures, ONPG-positive, VP-positive donnant des colonies d aspect muqueux. K. pneumoniae est fréquemment isolée de l environnement (eaux usées, sol, etc...) et de la flore commensale des muqueuses et des voies respiratoires supérieures. Bacille immobile, aéro-anaérobie, à Gram négatif, oxydase négatif, nitrate réductase positif et qui fermente le glucose 9.1 Pouvoir pathogène Germe opportuniste impliqué dans des infections nosocomiales, généralement des infections urinaires, des pneumopathies et des septicémies. 9.2 Principaux caractères biochimiques fermentation des sucres : glucose+ réduction des nitrates en nitrites : NO3+ métabolisme du tryptophane en indole : ind- ONPG+ ornithine décarboxylase : ODC- H2S- urease+ TDA- VP+ (réaction de Voges-Proskauer) 9.3 Résistance naturelle K. pneumoniae est naturellement résistant aux pénicillines (amoxicilline, ticarcilline) par production d une beta-lactamase de classe A d espèce (chromosomique) appelée K2, inhibée par l acide 2003 Résistances aux β-lactamines - Wladimir Sougakoff et David Trystram 41/78

Klebsiella pneumoniae clavulanique (exemple : Klebsiella pneumoniae 1189). 9.4 Résistance acquise 1. résistance aux inhibiteurs des beta-lactamases : des beta-lactamases de classe A de type IRT insensibles à l acide clavulanique (mutants d enzymes TEM) ont été décrites. 2. beta-lactamases de classe A à spectre étendu (BLSE) : de nombreuses souches de K. pneumoniae sont productrices de BLSE. Pour la plupart d entre elles, la production de BLSE se traduit par des images de synergie très caractéristiques entre les céphalosporines de troisième génération et l acide clavulanique (disque d augmentin ou de claventin) (exemple, K. pneumoniae 1249). On peut noter que certaines BLSE sont caractérisées par une activité faible vis-à-vis des céphalosporines de troisième génération. Dans ce cas, le niveau de résistance est bas et les images de synergies sont plus discrètes (exemple, K. pneumoniae 1112). La diversité des beta-lactamases à spectre étendu décrites dans Klebsiella pneumoniae est très grande. Des BLSE telles que TEM-3, TEM-10 (ou MGH-1), TEM-12 (ou YOU-2), TEM-24, TEM-26 (ou YOU-1) ont été décrites. De nombreux variants de type SHV sont également connus (SHV-4, SHV-5, SHV-6 ou SHV-8). Plus récemment, la BLSE TEM-52 a été caractérisée : elle présente une activité inhabituelle vis-à-vis du moxalactame, ainsi qu une synergie entre cet antibiotique et le clavulanate. 3. beta-lactamases plasmidiques de classe C : chez Klebsiella pneumoniae, on connait un grand nombre de beta-lactamases plasmidiques de classe C qui dérivent des céphalosporinases chromosomiques. On peut citer FOX-1 et MOX-1 (homologues à AmpC de P. aeruginosa), et LAT-1 et CMY-2 (homologues à AmpC de Citrobacter freundii). 4. résistance au céfépime et au cefpirome : elle a été récemment décrite chez K. pneumoniae et semble liée à la combinaison de deux mécanismes : la production à haut niveau d une BLSE SHV-5 et une diminution de la perméabilité de la membrane externe. 5. résistance à l imipénème : elle peut être due à l association d une imperméabilité de la membrane externe (perte d une porine de 42 Kda) à une production à haut niveau d une beta-lactamase plasmidique de classe C (ACT- 1, homologue à AmpC de E. cloacae et MIR-1). On a également décrit au Japon une souche de K. pneumoniae résistante à l imipénème et à la ceftazidime et hébergeant le gène d une métallo-beta-lactamase IMP sur une structure de type intégron. 9.5 Bibliographie Beta-lactamases de classe A : [87],[126], Beta-lactamases de classe A à spectre étendu : [66],[112],[2],[44],[9],[131],[11],[89],[1],[116],[71],[80],[53],[78], Résistance aux inhibiteurs : [61],[125],[68],[67],[33],[77],[41],[141],[12], Résistance au céfépime et au cefpirome : [105],[74],[97]. 42/78 Résistances aux β-lactamines - Wladimir Sougakoff et David Trystram 2003

Morganella morganii Chapitre 10 Morganella morganii Famille des Enterobacteriaceae. Bacille à Gram négatif, initialement appelé Proteus morganii. 10.1 Pouvoir pathogène Morganella morganii est souvent isolée d urines. Elle peut également être impliquée dans de nombreuses infections chez l homme. 10.2 Principaux caractères biochimiques Morganella morganii appartient au groupe des bactéries ONPG-négatives. fermentation des sucres : glucose + réduction des nitrates en nitrites + métabolisme du tryptophane en indole + ONPG - H2S - urease + TDA + VP - gélatinase - 10.3 Résistance naturelle Morganella morganii est naturellement résistante à la colistine. L amoxicilline, amoxicilline-clavulanate et céfalotine n ont pas d activité car Morganella morganii produit une beta-lactamase chromosomique de classe C inductible de type AmpC (exemple M. morganii 509). La séquence nucléotidique du gène ampc de M. morganii a été déterminée et présente environ 50 % d homologie avec les beta-lactamases chromosomiques de classe C de Pseudomonas aeruginosa (et en- 2003 Résistances aux β-lactamines - Wladimir Sougakoff et David Trystram 43/78

Morganella morganii zymes plasmidiques apparentées CMY-1, FOX-1 et MOX-1), de Citrobacter freundii (et enzymes plasmidiques apparentées CMY-2, BIL-1 et LAT-1), et d Enterobacter cloacae (et enzyme plasmidique apparentée MIR-1). Les souches sauvages restent sensibles à la ticarcilline, à ticarcillineclavulanate, à la pipéracilline, à l imipénème, aux céphalosporines de troisième génération et à l aztréonam. Elles présentent une sensibilité diminuée au céfamandole et à la céfoxitine. 10.4 Résistance acquise 1. beta-lactamases chromosomiques de classe C : comme chez Citrobacter freundii, des mutations entraînant la production constitutive à haut niveau de la céphalosporinase chromosomique de type AmpC peuvent être responsable de la résistance acquise de M. morganii à la ticarcilline, à ticarcilline-clavulanate, aux céphalosporines de troisième génération et à l aztréonam. 2. beta-lactamases de classe A à spectre étendu (BLSE) : une beta-lactamase de type SHV a été décrite dans une souche clinique de M. morganii. 10.5 Bibliographie Beta-lactamase chromosomique de classe C [3], Beta-lactamase chromosomique de classe A [23]. 44/78 Résistances aux β-lactamines - Wladimir Sougakoff et David Trystram 2003

Proteus mirabilis Chapitre 11 Proteus mirabilis Famille des Enterobacteriaceae. Germe commensal du tube digestif, ONPG-négative, TDA-positive, qui envahit la surface des milieux gélosés. Bacille très mobile, aéro-anaérobie, à Gram négatif, oxydase négatif, nitrate positif et qui fermente le glucose. 11.1 Pouvoir pathogène Germe impliqué dans des infections urinaires (10 % des infections urinaires en ville) et d autres infections. 11.2 Principaux caractères biochimiques fermentation des sucres : glucose+ réduction des nitrates en nitrites : NO3+ métabolisme du tryptophane en indole : ind- ONPG- ornithine décarboxylase : ODC+ H2S+ urease+ TDA+ 11.3 Résistance naturelle P. mirabilis est naturellement résistant à la colistine. Souches sensibles à toutes les beta-lactamines (pas de céphalosporinase chromosomique de classe C, exemple : Proteus mirabilis 1761). 2003 Résistances aux β-lactamines - Wladimir Sougakoff et David Trystram 45/78

Proteus mirabilis 11.4 Résistance acquise Mécanismes identiques à ceux décrits pour E. coli. 1. beta-lactamase de classe A haut niveau (pénicillinase) : des carbénicillinases (type PSE-4) ont été décrites. 2. résistance aux inhibiteurs des beta-lactamases : un mutant de type TEM, IRT-2 (Arg244Ser), a été décrit en association avec TEM-1 dans une souche insensible aux inhibiteurs des betalactamases de classe A. 3. beta-lactamases de classe A à spectre étendu (BLSE) : une souche produisant TEM-10 a été décrite. 4. résistance à l imipénème : chez P. mirabilis, elle n est pas d origine enzymatique. La résistance à l imipénème semble associée à une altération des PLP1A et 2 (protéines liant la pénicilline). 11.5 Bibliographie 1. Beta-lactamases de classe A : [146], 2. Beta-lactamases de classe A à spectre étendu : [152], 3. Résistance aux inhibiteurs : [59], 4. Résistance à l imipénème : [10]. 46/78 Résistances aux β-lactamines - Wladimir Sougakoff et David Trystram 2003

Proteus vulgaris Chapitre 12 Proteus vulgaris Famille des Enterobacteriaceae. Germe commensal du tube digestif. Bacille très mobile, aéro-anaérobie, à Gram négatif, oxydase négatif, nitrate positif, qui fermente le glucose et qui envahit la surface des milieux gélosés. Proteus penneri forme un biogroupe de P. vulgaris. 12.1 Pouvoir pathogène Germe impliqué dans des infections urinaires, mais aussi d infections nosocomiales diverses. 12.2 Principaux caractères biochimiques fermentation des sucres : glucose+ réduction des nitrates en nitrites : NO3+ métabolisme du tryptophane en indole : ind+ ONPG- ornithine décarboxylase : ODC- H2S+ urease+ TDA+ 12.3 Résistance naturelle P. vulgaris est naturellement résistant à la colistine. P. vulgaris produit une beta-lactamase chromosomique inductible de classe A qui présente 68 la beta-lactamase de classe A de Klebsiella oxytoca. De ce fait, P. vulgaris est naturellement résistant à l amoxicilline, à la céfalothine et au céfamandole, mais reste sensible à la ticarcilline et aux associations amoxicilline + clavulanate et ticarcilline + clavulanate (exemple : P. vulgaris 613, P. penneri 1584). En raison de l induction, on note souvent une image d antagonisme entre CTX et MA. On peut voir également des images de synergie entre les céphalosporines de troisième géné- 2003 Résistances aux β-lactamines - Wladimir Sougakoff et David Trystram 47/78

Proteus vulgaris ration et le clavulanate (par exemple, entre CTX, CAZ et AMC). La spécificité de substrat particulière vis à vis des oxyiminocéphalosporines de l enzyme de P. vulgaris, codée par le gène cuma, est due en particulier à la présence d un résidue de type sérine en position 237. L induction de la beta-lactamase est liée à la présence d un gène régulateur, cumr (ou encore blaa) qui appartient à la famille des régulateurs de type LysR. In vitro, CumR se fixe à une séquence inversée répétée qui se trouve juste en amont du gène de la beta-lactamase. 12.4 Résistance acquise Des mutants hyperproducteurs de la beta-lactamase chromosique de classe A sont résistants aux céphalosporines de troisième génération, des images de synergie pouvant être observées avec le clavulanate. 12.5 Bibliographie Beta-lactamases de classe A : Peduzzi94BBA, Tamaki94Biochemistry, Hosseini- Mazinani96AAC, Datz94EJB, Ishiguro96JB. 48/78 Résistances aux β-lactamines - Wladimir Sougakoff et David Trystram 2003

Providencia Chapitre 13 Providencia Famille des Enterobacteriaceae. Bacille à Gram négatif. Le genre Providencia comprend de nombreuses espèces dont Providencia stuartii, Providencia rettgeri. 13.1 Pouvoir pathogène P. stuartii et P. rettgeri peuvent être responsables d infections urinaires et autres infections chez l homme. 13.2 Principaux caractères biochimiques Providencia stuartii appartient au groupe des bactéries ONPG-négatives. fermentation des sucres : glucose + réduction des nitrates en nitrites + ONPG - H2S - urease variable TDA + VP - gélatinase - P. rettgeri est urease + 13.3 Résistance naturelle Providencia stuartii est naturellement résistante à la colistine. Providencia stuartii produit une beta-lactamase chromosomique de classe C inductible de type AmpC (exemple P. stuartii 2341). Les souches sauvages sont donc naturellement résistantes à l amoxicilline, à amoxicilline-clavula- 2003 Résistances aux β-lactamines - Wladimir Sougakoff et David Trystram 49/78

Providencia nate et à la céphalotine. Elles restent généralement sensibles aux autres beta-lactamines. 13.4 Résistance acquise Beta-lactamases chromosomiques de classe C : comme chez Citrobacter freundii, des mutations entraînant la production constitutive à haut niveau de la céphalosporinase chromosomique de type AmpC peuvent être responsable de la résistance acquise de P. stuartii à la ticarcilline, à ticarcillineclavulanate, au céfamandole, aux céphalosporines de troisième génération et à l aztréonam. Exceptionnellement, on peut isoler des souches ayant perdu la beta-lactamase chromosomique de classe C mais ayant acquis à la place une beta-lactamase de classe A inhibée par le clavulanate (exemple P. stuartii 812). 50/78 Résistances aux β-lactamines - Wladimir Sougakoff et David Trystram 2003

Pseudomonas Chapitre 14 Pseudomonas Famille des Pseudomonadaceae qui comprend de nombreuses espèces (Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas fluorescens, Burkholderia cepacia, Stenotrophomonas maltophilia). Bacilles à Gram négatif ne fermentant pas le glucose (comme Acinetobacter), largement présent dans l environnement (eau, sol, végétaux). 14.1 Pouvoir pathogène Pathogène opportuniste isolé essentiellement chez des patients présentant une immunodéficience locale ou générale (brulés, cancéreux, etc). Pseudomonas aeruginosa est très fréquemment impliquées dans les infections nosocomiales (infections pulmonaires, cutanées). 14.2 Principaux caractères biochimiques Pseudomonas aeruginosa appartient au groupe des non fermentants. Bactérie aérobie stricte, mobile, produisant de la pyocyanine, capable de se multipliere à 41C (contrairement à P. fluorescens et P. putida). réduction des nitrates en nitrites + oxydase + 14.3 Résistance naturelle Pseudomonas est naturellement résistant à un grand nombre d antibiotiques en raison (i) de la production d une beta-lactamase chromosomique inductible de classe C qui n est pas inhibée par le clavulanate et qui hydrolyse préférentiellement les céphalosporines de première génération, et (ii) d une mauvaise perméabilité membranaire. Pour la famille des beta-lactamines, les molécules qui restent actives sont la ticarcilline, la pipéracilline, la cefsulodine, l association ticarcilline + clavulanate, la ceftazidime, l aztréonam et l imipénème (exemple : P. aeruginosa 2003 Résistances aux β-lactamines - Wladimir Sougakoff et David Trystram 51/78

Pseudomonas 1746). P. aeruginosa est également généralement résistant à la kanamycine. 14.4 Résistance acquise La résistance aux beta-lactamines chez Pseudomonas pose souvent de sérieux problèmes car elle entraine souvent la résistance à la plupart des antibiotiques. Ce type de résistance est généralement lié à des mutations conduisant à une hyperexpression de la beta-lactamase chromosomique de classe C (exemple, P. aeruginosar 2307) et à une diminution de la perméabilité membranaire (déficite de la porine D2 spécifiquement associée à la résistance à l imipénème) (exemple, P. aeruginosar 1092).. De nombreuses beta-lactamases (Types TEM, OXA, PSE), conférant la résistance aux pénicillines, ont été identifiées chez P. aeruginosa. 14.4.1 Beta-lactamases de type BLSE La beta-lactamase PER-1, qui confère un phénotype de résistance de type BLSE, a été décrite dans une souche clinique de P. aeruginosa. Plus récemment, des variants de type TEM (TEM-42) et SHV-2 ont également été caractérisés. De nombreux mutants d oxacillinases (OXA-11, -13, -14, - 15, -18 par ex), conférant un haut niveau de résistance aux céphalosporines de troisième génération et inhibés par le clavulanate, ont été décrits ces dernières années. 14.4.2 Résistance à l imipénème (exemple P. aeruginosa 1092) Elle peut être non enzymatique. Elle résulte alors de la perte de la porine D2 qui entraînent une diminution spécifique de la perméabilité pour l imipénème. La résistance ne s exprime à haut niveau que si la perte de D2 est accompagnée d une hyperproduction de la céphalosporinase chromosomique. Elle peut être enzymatique. Elle est dans ce cas liée à la production de métallo-beta-lactamases de classe B (enzymes à zinc) qui présentent généralement un large spectre de substrat incluant les céphalosporines de troisième génération (sauf l aztréonam) et l imipénème. Ces enzymes sont inhibées par l EDTA. A l heure actuelle, on les trouve en situation plasmidique, ce qui fait craindre leur dissémination dans un avenir proche. 14.4.3 Résistance par modification des PLPs Des modifications de la PLP3 ont été décrites dans des souches résistantes à la cefsulodine. Une souche résistante à l imipénème présentait des modifications de la PLP4. 52/78 Résistances aux β-lactamines - Wladimir Sougakoff et David Trystram 2003

Pseudomonas 14.4.4 Résistance par mécanisme d efflux Chez P. aeruginosa, un système d efflux (MexAB-OprM) a été décrit. Une augmentation du niveau d expression de ces protéines peut entraîner une diminution de la sensibilité aux beta-lactamines. 14.5 Bibliographie 1. Céphalosporinase chromosomique : [70],[84], 2. Classe C et résistance aux carbapénèmes : [86],[34], 3. Classe B (metallo-beta-lactamases) : [133],[140],[139],[98], 4. Extended-spectrum beta-lactamases : [130],[148],[29],[156], 5. PSE-type beta-lactamases : [52],[100], 6. OXA-type beta-lactamases : [56],[111],[31],[30],[36], 7. Mutants D2 et porines : [43],[149], 8. Résistance par modification des PLPs : [8],[145],[63], 9. Efflux : [75]. 2003 Résistances aux β-lactamines - Wladimir Sougakoff et David Trystram 53/78

Pseudomonas 54/78 Résistances aux β-lactamines - Wladimir Sougakoff et David Trystram 2003

Serratia marcescens Chapitre 15 Serratia marcescens Famille des Enterobacteriaceae, qui peut produire des pigments. 15.1 Pouvoir pathogène Les souches de Serratia marcescens sont souvent retrouvées lors d infections nosocomiales. 15.2 Principaux caractères biochimiques Serratia marcescens appartient au groupe des bactéries ONPG-positives, VP-positive. fermentation des sucres : glucose + réduction des nitrates en nitrites + métabolisme du tryptophane en indole - ONPG + H2S - urease - TDA - VP + 15.3 Résistance naturelle S. marcescens est naturellement résistant à l amoxicilline, à amoxicilline-clavulanate, à la céfalotine et au céfamandole par production d une beta- lactamase chromosomique de classe C inductible AmpC (exemple : S. marcescens 1825). Les souches sauvages présentent une résistance de niveau intermédiaire à la céfoxitine mais restent sensibles à la ticarcilline, à ticarcilline-clavulanate et à la pipéracilline. La séquence du gène codant pour AmpC a été déterminée (dans la souche SR50). Elle présente environ 40 % d identité avec les séquences des autres gènes ampc connues chez E. coli, C. freundii et P. aeruginosa. L enzyme se caractérise par une faible activité pour les céphalospo- 2003 Résistances aux β-lactamines - Wladimir Sougakoff et David Trystram 55/78

Serratia marcescens rines de troisième génération, en particulier la ceftazidime et l aztréonam. 15.4 Résistance acquise 1. beta-lactamases de classe A à spectre étendu (BLSE) : des variants de type TEM et SHV ont été décrits (par exemple, SHV-5a). Un nouveau mutant de type TEM a également été caractérisé dans une souche de S. marcescens. L enzyme présente un nombre inhabituel de mutations (positions 42 à 44, 145, 146, 178, et 238, plus une déletion de l acide glutamique 212). Ce variant a une activité d hydrolyse élevée pour la ceftazidime et l aztréonam, et il est peu sensible à l action inhibitrice de l acide clavulanique. D autres enzymes à spectre étendu ont été décrites, par exemple la BLSE de classe A CKH-1 de pi 8,2. 2. mutants de céphalosporinases de classe C : on a récemment décrit une beta-lactamase chromosomique, appelée SRT-1, dans une souche de S. marcescens résistante aux céphalosporines de troisième génération, en particulier à la ceftazidime et au céfuroxime. L enzyme, de pi 8,6, est 96 % identique à l enzyme chromosomique décrite dans S. marcescens SR50. Elle se caractérise par une activité d hydrolyse élevée vis-à-vis des oxyimino-céphalosporines. Cette activité serait liée à la présence d un résidu lysine à la position 213 (motif DAKS) au lieu d un acide glutamique (DAES) présent dans l enzyme chromosomique sauvage de SR50. 3. carbapénèmases de classe A : une enzyme de classe A, Sme- 1, capable de conférer la résistance aux carbapénèmes, a été décrite chez S. marcescens. L expression de cette enzyme est contrôlée par un gène régulateur Sme-R (activateur positif). 4. métallo-beta-lactamases : en 1994, une métallo-beta- lactamase à zinc, IMP-1, a été décrite chez une souche de S. marcescens isolée au Japon. L enzyme présente une masse moléculaire de 30 000 et un pi de 8,7. Elle est caractérisée par une activité d hydrolyse élevée des carbapénèmes, et est inhibée par le mercure, l EDTA. Sa séquence peptidique est proche de celles des métallo- beta-lactamases de Bacteroides fragilis, Bacillus cereus, et Aeromonas hydrophila. Le site actif possède le motif His-95, His-97, Asp-99, Cys-176, et His-215 impliqué dans la fixation de l atome de zinc. Le gène de l enzyme IMP-1 est maintenant trouvé en position plasmidique, sur un intégron de type inti3, ce qui facilite considérablement sa dissémination (il a été retrouvé chez P. aeruginosa, S. marcescens, K. pneumoniae et P. putida au Japon). 5. Autres mécanismes de résistance : la résistance par hyperproduction constitutive de la céphalosporinase chromosomique AmpC a été décrite (exemple, S. marcescens 451). Ce mécanisme peut être trouvé en association avec la production d une autre beta-lactamase, par exemple une pénicillinase (S. marcescens 897). Des mutants de porines ont également été décrits dans des souches hyperproductrices de la beta-lactamase chromosomique de classe C. 15.5 Bibliographie 1. Généralités : [45], 56/78 Résistances aux β-lactamines - Wladimir Sougakoff et David Trystram 2003

Serratia marcescens 2. Beta-lactamases chromosomiques de classe C : [147],[137],[138], 3. Beta-lactamases à spectre de substrat étendu (BLSE) : [37],[35],[49],[89],[95], 4. Carbapénèmases de classe A : [110],[109],[150], 5. Métallo-beta-lactamases : [104],[93],[90],[97],[76],[159], 6. Résistance par imperméabilité : [103],[96]. 2003 Résistances aux β-lactamines - Wladimir Sougakoff et David Trystram 57/78

Serratia marcescens 58/78 Résistances aux β-lactamines - Wladimir Sougakoff et David Trystram 2003

Stenotrophomonas maltophilia (Xanthomonas) Chapitre 16 Stenotrophomonas maltophilia (Xanthomonas) Le genre Stenotrophomonas (anciennement Xanthomonas ou encore Pseudomonas) appartient à la famille des Pseudomonadaceae, c est à dire au groupe important des bactéries ne fermentant pas le glucose (comme Acinetobacter, par exemple). Bacille à Gram-négatif répandu dans l environnement, opportuniste. 16.1 Pouvoir pathogène Infections nosocomiales variées et septicémies, souvent graves et difficiles à traiter en raison de la résistance multiple de Stenotrophomonas. 16.2 Principaux caractères biochimiques Ne fermente pas le glucose Oxydase généralement négative (réaction trop faible pour être détectée) Réduction des nitrates en nitrites négative Gélatinase positive Lysine décarboxylase (LDC) positive 16.3 Résistance naturelle Résistance naturelle à la plupart des bêta-lactamines, sauf le moxolactame, par production d une métallo-bêta- lactamase (L1) de classe B et d une bêta-lactamase à sérine active (L2) de classe A hydrolysant les pénicillines et les céphalosporines, en particulier le céfotaxime. La bêta-lactamase L2 est inductible et inhibée par l acide clavulanique, ce qui explique la sensibilité de S. maltophilia à l association ticarcilline-acide clavulanique. 2003 Résistances aux β-lactamines - Wladimir Sougakoff et David Trystram 59/78

Stenotrophomonas maltophilia (Xanthomonas) 16.4 Résistance acquise Des plasmides associés à la résistance aux bêta-lactamines ont été décrit chez S. maltophilia. Leur rôle dans la résistance acquise n a pas été clairement démontré, et les enzymes correspondantes ne sont pas encore connues. 16.5 Bibliographie 1. Enzymes chromosomiques L1 et L2 : [142], 2. Metallo-beta-lactamases L1 : [120],[48], 3. Beta-lactamase à sérine L2 : [121], 4. Divers : [65]. 60/78 Résistances aux β-lactamines - Wladimir Sougakoff et David Trystram 2003

Salmonella Chapitre 17 Salmonella Famille des Enterobacteriaceae. Bactéries pathogènes, à transmission oro-fécale, agents des fièvres typhoïde et paratyphoïde, et d infections intestinales. Bacille mobiles aéro-anaérobie, à Gram négatif, oxydase négatif, nitrate positif et qui fermente le glucose. 17.1 Pouvoir pathogène Il est différent pour les salmonelles majeures (que l on ne trouve que chez l homme) et les salmonelles mineures (ubiquistes). Salmonella majeures : Salmonella Typhi, S. Paratyphi, respectivement responsables des fièvres typhoïdes et paratyphoïdiques. La transmission se fait par les selles des malades. Après infection, l hémoculture se positive avant la coproculture (passage dans le sang, puis retour dans l intestin grêle). Salmonella mineures : Salmonella, responsables de gastroentérites (bactéries entéropathogènes invasives). Ces germes sont portés par l homme et l animal. Les salmonelles mineures sont impliquées dans 30 à 60 % des infections alimentaires. Un manque d hygiène est très souvent à l origine de la transmission. 17.2 Principaux caractères biochimiques fermentation des sucres : glucose+ lactose- réduction des nitrates en nitrites : NO3+ métabolisme du tryptophane en indole : ind- H2S+ urease- TDA- Il existe trois types d antigènes, urilisés pour le diagnostic : 1. l antigène de paroi «somatique» (O) 2. l antigène flagellaire (H) 2003 Résistances aux β-lactamines - Wladimir Sougakoff et David Trystram 61/78

Salmonella 3. l antigène d enveloppe (Vi) 17.3 Résistance naturelle Souches sensibles à toutes les beta-lactamines (pas de céphalosporinase chromosomique de classe C, exemple : Salmonella xxxx). 17.4 Résistance acquise Mécanismes identiques à ceux décrits pour E. coli. 1. beta-lactamase de classe A haut niveau (pénicillinase) : Exemple : Salmonella 1409, S. Typhi 5886. 2. résistance aux inhibiteurs des beta-lactamases : l hyperproduction de beta-lactamase TEM a été décrite. 3. beta-lactamases de classe A à spectre étendu (BLSE) : TEM-27, plasmidique et associée à un haut niveau de résistance à la ceftazidime et à l aztréonam. PER-1, qui n appartient pas à la famille des enzymes TEM/SHV et qui a été détectée lors d une épidémie en Turquie. 4. beta-lactamases plasmidiques de classe C (céphalosporinases) : a. CMY-2, plasmidique, homologue à AmpC de C. freundii. b. DHA-1, plasmidique et conférant la résistance aux céphalosporines et aux céphamycines. 62/78 Résistances aux β-lactamines - Wladimir Sougakoff et David Trystram 2003

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