Les essais cliniques en ligne

Les essais cliniques en ligne! L. Alexandre*, N. de Saint-Jorre* RÉSUMÉ. Les essais cliniques via l Internet nécessitent l utilisation d un système informatique validé, qui respecte les contraintes techniques et législatives exigées par les instances réglementaires. Les trois grandes zones industrialisées que sont l Union européenne, les États-Unis et le Japon mettent en place des politiques harmonisées visant à faciliter les échanges transfrontaliers de demande de mise sur le marché, notamment grâce à l utilisation massive des nouvelles technologies. L adoption de la notion de dossier patient électronique devrait encore accélérer l utilisation quotidienne de l informatique dans le monde de la santé, au plus grand bénéfice de la recherche biomédicale. Mots-clés : Essais cliniques en ligne - Electronic Case Report Form (ecrf) - Signature électronique. L évaluation thérapeutique est une activité humaine complexe qui requiert l intervention d acteurs aussi divers que complémentaires (les praticiens, les responsables du développement de l industrie pharmaceutique, les responsables réglementaires et juridiques, les biostatisticiens). De la recherche et développement jusqu à la mise sur le marché des molécules ou produits, en passant par les quatre phases cliniques, la recherche biomédicale s inscrit aujourd hui dans un processus quasi industriel. Mondialisation aidant, cette industrialisation est soumise à des pressions économiques de plus en plus fortes, nécessitant un besoin d harmonisation pour améliorer la qualité et l efficacité du processus tout en augmentant la productivité. L informatique est dès lors l outil idéal, car fonctionnant sur un mode systématique, qui reproduit toujours le même schéma. Paradoxalement, alors que l industrie pharmaceutique est un secteur d activité dont le ressort est la perpétuelle innovation, les essais cliniques utilisent encore massivement un support traditionnel de recueil des données : le papier! Le niveau d équipement et de connaissance informatique du corps médical ainsi que la prudence légitime des pouvoirs réglementaires ont ralenti cette évolution. Depuis peu, plusieurs laboratoires pharmaceutiques se sont lancés dans l évaluation de nouvelles solutions informatiques, et notamment l intégration des outils sur Internet pour accélérer le recueil des données, principalement dans les phases 3 et 4. * Medcost, 75016 Paris. ASPECTS TECHNIQUES DU ecrf EN LIGNE Hébergement de la plate-forme de recueil de données L émergence des technologies Internet, et plus particulièrement la disponibilité d interfaçage dynamique entre un serveur Web et une base de données (qui contient l ensemble des données cliniques), a permis la mise à disponibilité d un nouveau support pour les essais cliniques : le cahier d observation électronique, ou electronic Case Report Form (ecrf). Deux technologies principales répondent aujourd hui à ce problème : les ASP (Active Server Pages) de Microsoft et le PHP du monde Linux. Ces deux environnements permettent de fabriquer dynamiquement des pages Internet (en html : hypertext markup language) qui seront lues par le navigateur Internet du client (encadré 1). Il est indispensable, pour des questions de sécurité, que cette architecture soit installée dans une salle qui lui est réservée, avec un accès physique et un accès logique contrôlés et restreints. Cette sécurité physique s accompagne d une sauvegarde quotidienne des données de la base sur bande magnétique qui autorise une récupération du système en cas de problème (une copie de cette bande doit être stockée dans un coffre blindé, implanté sur un lieu géographique distinct). Les serveurs doivent être protégés par des pare-feu informatiques (firewall) qui vérifient que toutes les connexions réalisées entre l extérieur et le site de recueil de données sont bien autorisées. Ce type de protection participe activement à la lutte contre les intrusions. La sécurité d un site de recueil de données peut nécessiter la mise en place d un cryptage des échanges sur le réseau Internet par certificat serveur 128 bits (comme, par exemple, la technologie SSL 3.0). Une authentification par identifiant/mot de passe conformément aux recommandations de la CNIL (mot de passe sur huit caractères alphanumériques au minimum) permet d accéder au site Web de recueil de données. Le niveau de droit d utilisation du site (droit en lecture, en écriture, en modification) est fonction de cette identification préalable. La Lettre du Pharmacologue - Volume 15 - n os 7-8 - septembre-octobre 2001 143

Encadré 1. Circuit de création dynamique de page Internet. Internet (protocole crypté) Plate-forme d'hébergement Ligne haut débit Pare-feu Serveur HTTP (Web) Pare-feu SGBD Utilisateur (navigateur Internet) Base de données et conception du ecrf Le système de gestion de base de données doit correspondre au volume de données et à la fréquence d accès envisagée, en sachant que la base est alimentée via le cahier d observation électronique (ecrf). Le ecrf est défini en fonction du protocole de l étude et du cahier d observation papier (s il est disponible). Cependant, il convient d optimiser la conception du ecrf, en tenant compte des contraintes spécifiques de l Internet actuel : question sur les points indispensables, pages de 10 à 15 items pour un chargement rapide, contextualisation des questions (par exemple, pas de questions sur la contraception lorsqu il s agit d un patient masculin). Il faut absolument prendre en compte la notion d affichage des pages sur des configurations d écran standard (en 800 points par 600 au minimum). Tout développement doit être suivi d une période de tests dans des conditions normales d utilisation auprès d un panel d utilisateurs types. Cette phase permet d améliorer le service dans sa globalité et de finaliser un livret d aide pour l ensemble des utilisateurs du site. De façon à garantir un parfait transfert des données, il est indispensable d utiliser les capacités transactionnelles des bases de données. (C est le principe des cartes de crédit : l opération de retrait d argent est découpée en opérations basiques. Toutes les opérations unitaires doivent avoir lieu pour que la transaction se fasse, sinon l opération est annulée) (encadré 2). ecrf ET CONTRAINTES RÉGLEMENTAIRES Encadré 2. Les sept étapes clés. " 1 re étape : l utilisateur demande dans son navigateur Internet la page Inclusion.asp?patnb=1002 " 2 e étape : la page étant disponible sur le serveur Web, il la charge en mémoire (1 re lecture) " 3 e étape : le serveur reconnaît l extension asp du fichier et demande au moteur ASP de lire une première fois le fichier en se connectant via une requête SQL à la base de données pour extraction d information pour le patient 1002 (correspondant au paramètre envoyé par le client Web) " 4 e étape : le moteur de la base de données interprète la requête SQL et renvoie le résultat au serveur Web " 5 e étape : le serveur Web reprend la page ASP en replaçant dans le code les informations issues de la base de données (2 e lecture) " 6 e étape : la page Inclusion.asp, qui ne contient plus que du html, est envoyée au client " 7 e étape : la page s affiche dans le navigateur avec les données du patient 1002 La standardisation des activités répétitives permet d améliorer non seulement l efficacité des essais cliniques, mais aussi le rendement et la qualité. Partant de ce constat, des représentants des instances réglementaires et des industriels du secteur pharmaceutique des trois grandes zones que sont l Union européenne, le Japon et les États-Unis ont créé, en avril 1990, la Conférence internationale d harmonisation des conditions techniques d enregistrement des médicaments (ICH) (1). L ambition de cette organisation est de faire converger les procédures d enregistrement des nouveaux médicaments de ces trois grandes zones, afin d internationaliser le marché pharmaceutique en réduisant les coûts de développement. Réglementation aux États-Unis La Food and Drug Administration (FDA) donne sur son site Internet (Title 21 CFR Part 11) (2), depuis mars 1997, l ensemble des critères réglementaires à suivre pour qu un essai clinique en ligne soit mis en place et accepté. Les enregistrements informatiques (combinaison de textes, de graphiques, de données, de sons, d images, etc.) et la signature électronique sont reconnus, fiables, et sont équivalents aux documents papiers et à la signature classique. Cette reconnaissance exige 144 La Lettre du Pharmacologue - Volume 15 - n os 7-8 - septembre-octobre 2001

que le laboratoire responsable de l essai puisse apporter la preuve que toutes les mesures mises en place garantissent la véracité des enregistrements, leur intégrité et leur confidentialité (notamment par le biais de la mise en place d un accès limité au site Web, avec l utilisation d un encryptage des données). Il est indispensable que le système de recueil soit validé et que la traçabilité des modifications apportées au système comme aux données (historique de la saisie) soit totale. Toute information électronique doit pouvoir être imprimable, notamment lorsque le document électronique ne correspond pas clairement à une des rubriques standard (tableau I). Tableau I. Electronic Record - Electronic Signatures 21 CFR Part 11 Guidance Documents Dockets Established - Topics for Guidance Development. Subject Docket Number - Dockets Management Branch Archiving 00N-1539 Audit trails 00N-1541 Electronic copies for FDA 00N-1540 Glossary 00N-1543 Time stamps 00N-1542 Validation 00N-1538 The contents of dockets may be reviewed at the Dockets Management Branch (HFA-305), Food and Drug Administration, 5630 Fishers Lane, room 1061, Rockville, MD 20852. The office is open to the public between 9 a.m. and 4 p.m., Monday through Friday. Issued October, 2000 tc. Réglementation en Europe L Agence européenne pour l évaluation des médicaments (EMEA) (3) diffuse dans la rubrique Human Medicine les recommandations ICH, régissant notamment les essais cliniques. Les États membres sont en charge de l intégration de ces recommandations dans leur droit interne. Le référentiel ICH E2B(M) Clinical safety data management : data elements for transmission of individual case safety reports est disponible depuis novembre 2000. Ce document indique les règles à suivre pour pouvoir transmettre de façon standard les rapports individuels de sécurité, pour une réaction médicamenteuse ou un événement indésirable (pré- et post-période de mise sur le marché). Avec ce document, il est possible de mettre en place, sur un site Web de recueil de données cliniques, une structure respectant les indications de développement et de mise en page. Ainsi, la transmission du rapport de sécurité peut avoir lieu dans les meilleurs délais et avec une standardisation complète. L EMEA travaille également en partenariat avec l Organisation mondiale de la santé (OMS) sur le développement d un système de demande d enregistrement pour les médicaments assisté par ordinateur : le projet Siamed 2000. Une version opérationnelle devrait être disponible en juin 2001. Cet outil permettra à l EMEA et aux autorités réglementaires nationales de partager une seule et identique information. En parallèle à ce travail important, l ICH est en train de mettre au point le Document technique commun (CTD), la nouvelle Bible de l enregistrement des médicaments. Il sera utilisé à partir de juillet 2001 (de façon volontaire), puis de façon obligatoire un an plus tard, pour toute demande d enregistrement d un nouveau produit auprès des autorités compétentes. Il sera également utilisé pour les échanges transfrontaliers entre les différentes agences du médicament de l Union européenne, du Japon et des États-Unis. Ce guide propose une organisation de l information devant être fournie dans le cadre d une demande d enregistrement des nouveaux produits pharmaceutiques (incluant les produits dérivés des biotechnologies). Avec cet outil, les informations doivent être transparentes et non ambiguës afin de faciliter la revue des données et pour aider le lecteur. Toutefois, il est important de noter que la situation des trois zones ICH (États-Unis, Japon et Union européenne) n est pas encore homogène, notamment en matière de protection des personnes. L Union européenne dispose de lois en matière de protection des personnes qui n existent pas aux États-Unis, et auxquelles le Japon n a même pas encore pensé. En ce qui concerne le recueil de données via un serveur Web, la réglementation est la même que pour un essai clinique classique, avec une obligation supplémentaire de respecter la loi Informatique et liberté [voir le site de la CNIL (4)]. La loi n 78-17 du 6 janvier 1978 relative à l informatique, aux fichiers et aux libertés, complétée par la loi n 94-548 du 1 er juillet 1994 relative au traitement de données nominatives ayant pour fin la recherche dans le domaine de la santé, définit la notion de donnée directement (nom, prénom) ou indirectement (initiales, numéro de téléphone, date et lieu de naissance) nominative des essais cliniques. Les projets de recherche clinique qui nécessitent le recueil et la transmission de données directement ou indirectement nominatives avec, d autre part, le recours à des moyens informatiques pour le traitement des données doivent donc déposer une demande d avis auprès du Comité consultatif sur le traitement de l information en matière de recherche dans le domaine de la santé ainsi qu une demande d autorisation auprès de la CNIL (article 25.8 et article 25.15 du décret du 9 mai 1995). Le comité consultatif dispose d un délai d un mois pour notifier son avis. La CNIL dispose, elle, d un délai de deux mois, éventuellement renouvelable une fois, pour notifier son autorisation. Passé ces délais, l avis et l autorisation sont réputés acquis. Pour les recherches biomédicales relevant de la loi Huriet- Sérusclat du 20 décembre 1988, il est possible de présenter à la CNIL des demandes d avis et d autorisation de traitements informatiques sous une forme groupée (dossier de procédure simplifiée disponible auprès de la CNIL : Guide de demande d avis et d autorisation des traitements informatiques réalisés dans le cadre de recherches biomédicales en application de la loi n 94-548 du 1 er juillet 1994 ). À l issue de ces notifications, la commission met à la disposition du public la liste des traitements, qui précise pour chacun d eux la loi ou l acte réglementaire décidant de sa création ou la date de sa déclaration, sa dénomination et sa finalité, le service auprès duquel est exercé le droit d accès (chapitre V de la loi n 78-17), les catégories d informations nominatives (directement ou indirecte- La Lettre du Pharmacologue - Volume 15 - n os 7-8 - septembre-octobre 2001 145

ment) enregistrées et les destinataires habilités à recevoir communication de ces informations. Ainsi, il convient de préciser dans la lettre d information remise au patient, ainsi que sur son consentement, la mention légale autorisant toute personne physique à s opposer, pour des raisons légitimes, à ce que des informations nominatives la concernant fassent l objet d un traitement informatique. Il faut également préciser le caractère obligatoire ou facultatif des réponses (avec les conséquences suite à un défaut de réponse), la liste des personnes physiques ou morales destinataires des informations ainsi que l existence d un droit d accès aux données et un droit de rectification. AVANTAGES ET INCONVÉNIENTS DU ecrf Le ecrf est une solution universelle L avantage principal d un système de recueil de données cliniques via l Internet réside dans le fait que la saisie des données dans des formulaires électroniques se fait directement au cabinet du médecin investigateur, à l aide d un simple navigateur et d une connexion Internet. Ces données, après transfert vers une base de données centrale, sont immédiatement disponibles pour les autres utilisateurs (tels que les assistants de recherche clinique [ARC]), qui peuvent faire une première revue des données bien plus rapidement que dans un essai clinique sur papier. Le travail de l ARC évolue comme le montre la figure 1 : il a la possibilité de gérer plus de dossiers patients que dans un essai papier (car un essai en ligne nécessite en moyenne moins de déplacements sur site et allège la charge administrative de l ARC). Le temps économisé permet une meilleure préparation des visites, en se concentrant notamment sur les données problématiques (en sachant qu environ 90 % des erreurs sont directement repérées par le système au moment de la saisie de l investigateur). Les visites de monitoring restent indispensables. En outre, la traçabilité d un ecrf est totale : chaque utilisateur doit être authentifié pour pouvoir accéder au site Web. Toutes les modifications apportées aux données cliniques par les investigateurs sont tracées par un audit trail, avec la date, l heure et la raison expliquant le changement. De son côté, l Arc dispose d un écran lui permettant de visualiser et de valider les données cliniques saisies par les investigateurs (avec un historique de la saisie via l audit trail). Une fois validées, les données cliniques sont gelées, et ne peuvent donc plus être modifiées par l investigateur. De nombreux contrôles (respect des bornes, cohérence inter- et intravisites) peuvent être directement programmés sur le cahier d observation électronique. Le nombre de demandes de correction diminue de moitié par rapport à un essai papier : la qualité des données, au final, est supérieure à un essai papier (il y a moins de données manquantes, il n y a pas d erreur de saisie, la plupart des incohérences sont traitées directement au moment de la saisie). Le promoteur a une vision en temps réel de son essai (en termes de rythme d inclusion, dans le cadre du suivi du critère principal de l essai, dans le suivi des événements indésirables et des événements indésirables graves, etc.). En effet, l informatique permet une automatisation d un certain nombre de processus comme la déclaration des événements indésirables graves. Il est possible de déclencher dans les plus brefs délais l envoi d un e-mail vers les personnes en charge de la déclaration de ces événements auprès des autorités compétentes (en général, le service de pharmacovigilance). L ordinateur : une formidable machine à calculer Un ecrf se doit de proposer des services à valeur ajoutée car ils sont attendus. Le sondage de la société WebSurveyMd nous le prouve (encadré 3). Ainsi, le site Web d un essai doit permettre une visualisation de l état d avancement des patients dans des tableaux de suivi, dynamiquement alimentés par la base de données (et donc en temps réel). Avec la date de la première visite du patient, il est possible de calculer les dates des visites suivantes et de relier ce système à un programme qui génère tous les mois un e-mail au secrétariat de l investigateur, lui don- Essai classique Essai en ligne 10 % 30 % 20 % 15 % 20 % 30 % 30 % 45 % Déplacement Monitoring Gestion de l'étude Formation Figure 1. Comparaison de la répartition de la charge de travail d un ARC entre un essai classique et un essai en ligne. 146 La Lettre du Pharmacologue - Volume 15 - n os 7-8 - septembre-octobre 2001

nant la liste des patients à reconvoquer dans le mois à venir. De même, il est possible d obtenir des visualisations globales de chaque visite (pour tous les examens) ainsi que des pages de statistiques uniquement accessibles par les responsables du projet. Encadré 3. Résultats d un sondage récent de la Société WebSurveyMd (États-Unis) auprès de 257 médecins de famille et médecins hospitaliers sur leurs attentes dans l avenir face au Net. " 75 % aimeraient avoir de l information sur les médicaments " 45 % aimeraient avoir accès à des formations médicales continues (FMC) sur Internet " 20 % aimeraient échanger des e-mails avec leurs patients " 19 % aimeraient partager les données patients avec des confrères et échanger leurs avis " 16 % aimeraient participer à des essais cliniques en ligne Cependant, il est indispensable de sortir du schéma papier du cahier d observation, pour mettre à la disposition des utilisateurs du site de recueil de données des outils tels qu un espace réservé à la communication du promoteur (mise à la disposition d information sur le produit de l étude, suivi mensuel sur l étude, présentation des prochaines conférences, etc.). La gestion des unités médicamenteuses ainsi que le suivi du paiement des investigateurs sont un véritable avantage. Une solution en ligne nécessite une connaissance informatique minimale et une connexion Internet de bonne qualité Une solution en ligne sous-entend que les utilisateurs de l outil bénéficient d une connexion Internet de bonne qualité. Il faut au minimum un accès sur modem 56 K, en préférant une solution sur modem Numéris (accès à 64 K au minimum). Il existe aussi actuellement des solutions plus confortables du point de vue de l utilisation, comme l ADSL ou le câble, l idéal étant la liaison spécialisée (LS). Ce premier problème ne doit pas cacher le pire, à savoir la méconnaissance de l informatique bureautique et de l utilisation de l Internet. En effet, il est indispensable aujourd hui que l ensemble des utilisateurs d un système de recueil de données sur Internet ne soient pas des mulotphobes. Le début de l essai ne doit pas se faire au détriment d une phase d apprentissage. La meilleur façon de savoir si un investigateur est ou non un bon cyber-investigateur consiste à lui envoyer un e-mail et à voir combien de temps il lui faut pour répondre. Une réponse dans les vingt-quatre heures vous garantit une réactivité optimale, notamment dans le cadre d une demande de correction de l assistant de recherche clinique, ou pour la déclaration d un événement indésirable grave. LE DOSSIER PATIENT ÉLECTRONIQUE : C EST DÉJÀ DEMAIN La médecine et, beaucoup plus largement, la santé empruntent en ce début de millénaire les chemins de la modernité tracés par l utilisation des technologies de l information et de la communication. Aujourd hui, la législation, la technologie, les mentalités (des patients mais aussi de nombreux médecins) s orientent vers une numérisation de la donnée médicale. À l avenir, chaque individu devrait disposer d un dossier patient contenant l ensemble de l information médicale le concernant (une partie pédiatrique, une partie dentaire, ophtalmologique, cardiaque, neurologique, etc.). Ainsi, toute la partie courante du dossier (la démographie, les antécédents médicaux, les traitements, etc.), soit environ 60 % de l information demandée dans le cadre d un essai clinique classique, devient le dossier source. Le cahier d observation électronique d un patient participant à une recherche clinique devra simplement permettre une connexion dynamique à ce dossier source. Seule la partie consacrée au produit de l essai (soit environ 40 % de l information) fera l objet d un recueil de données via des formulaires électroniques. Ce besoin de communication oriente déjà le développement très spécifique du dossier patient électronique afin de garantir le même niveau de sécurité et de traçabilité que pour un cahier d observation électronique utilisé dans le cadre d un essai biomédical. Le processus de recherche sera grandement accéléré, et la vie sur terre encore meilleure... # R É F É R E N C E S B I B L I O G R A P H I Q U E S E T L I E N S I N T E R N E T 1. International Conference on Harmonisation : http://www.ifpma.org/ich1.html 2. Site de la FDA - Documentation sur les essais cliniques en ligne : http://www.fda.gov/ora/compliance_ref/part11/ 3. Site de l Agence européenne du médicament : http://www.emea.eu.int/ 4. Site de la CNIL : http://www.cnil.fr 5. Site de la société Medcost : http://www.medcost.fr Les articles publiés dans La Lettre du Pharmacologue le sont sous la seule responsabilité de leurs auteurs. Tous droits de reproduction, d'adaptation et de traduction par tous procédés réservés pour tous pays. février 1987 - EDIMARK S.A. Imprimé en France - Differdange S.A. - 95110 Sannois - Dépôt légal à parution La Lettre du Pharmacologue - Volume 15 - n os 7-8 - septembre-octobre 2001 147