Anxiolytiques et hypnotiques M. Polosan Département de Psychiatrie CHU GRENOBLE
Prévalence des troubles anxieux dans la population générale Anxiété généralisée 4-7% Attaque de panique 3% Agoraphobie 3% Trouble panique 1% Phobie sociale 1% Trouble obsessionnel compulsif 1% Etat de stress post-traumatique < 1% Phobie simple? Complications : thymiques, addictives (OH, médicaments), TS
GABA Synthèse : Glutamate GAD GABA neurotransmetteur inhibiteur localisation : cerveau +++ 40% des synapses SNC 2 types de R : distribution différente GABA-A A (effecteur = canal Chlore) - cortex, thalamus, hippocampe, cervelet GABA-B B (effecteur = adenylate cyclase + canal Ca, K?)
Troubles anxieux et système endocrinien Modifications des catécholamines plasmatiques / anxiété Noradrénaline = SN sympathique; stress physique, agressivité, activité motrice Adrénaline = Médullosurrénale; tension, anxiété, stress psychologique, réponses comportementales passives Fonction thyroïdienne anomalies - test au TRH
Trouble panique Tt mdm si évolution du trouble = chronique handicap socio-professionnel = important comorbidité psychiatrique = fréquente structures anatomiques - systèmes biologiques système limbique - répercussion émotionnelle du stimulus système septo-hippocampique - rôle dans l état d anxiété; afférences NA et 5HT locus coeruleus - faisceaux NA -> septo-hippocampe système endocrinien (HPA, thyroïdien) épilepsies (T, limbique) ) = + anxiété psychochirurgie des structures limbiques => réduction de l anxiété
TP amygdale ypothalamus ISRS => n. raphé => (-)( ) LC => cortex F, amygdal hypothalamus donc NA, CRF (axe HPA), normalisat
TP Spectre normal des récepteurs Spectre des récepteurs BZD
TOC Boucle cortico- striato-pallido pallido-thalamo-corticale (frontale) oyau caudé ortex orbitof Effets ISRS
Phobie sociale activité: : amygdale, cingulum activité: : ganglions de la base Effets des ISRS: normalisation de l activité
TAG activité amygdale, cortex préfrontal ISRS : normalisation de l activité
Anxiolytiques sérotoninergiques Anxiolytiques noradrénergiques Neurones GABA-ergiques et BZD anxiolytiques Autres tt anxiolytiques TP - AD: ADTC, IMAO, ISRS, BZD; clonidine, béta- bloquants, anticalciques (nimodipine( nimodipine)
Agoniste partiel 5HT1A => hypersensibilisation des autor
Hyperréactivité NA => anxiété + SNA symptômes
Agoniste α2 2 / autor => NA => anxiolyse
Hyperréactivité R β postsynaptique => anxiété
Blocage R β postsynaptique => anxiété
Récepteur GABA A sites modulateurs
Récepteur GABA A ligands BZD
Agoniste inverse du site BZD - GABA
Spectre des agonistes dans l anxiété
Antagoniste bloque les effets de l agoniste total
L antagoniste bloque les effets de l agoniste inverse
Action sur la médiation neuronale 5HT NA Dopamine BZD - - - Buspirone - + +
Effets latéraux BZD 1. Effets liés aux propriétés thérapeutiques: a. Somnolence résiduelle b. Amnésie c. Cmpt paradoxaux agressivité, hallucinose (zolpidem( zolpidem) d. Rebond (anxiété, insomnie) 2. Effets latéraux somatiques - dépression respiratoire, passage transplacentaire - r allergique, photosensibilisation, tr c-vc 3. Grossesse et allaitement - Tératogénicité discutée - Floppy infant syndrome (sd( enfant mou): pb respir,, hypothermie, hypotonie, difficultés succion, tr conscience Nné (si adm BZD à la fin grossesse) - Bili - Allaitement = CI relative
Pharmacodépendance (1) Gravité sd sevrage aux BZD Forme mineure Manifestations Anxiété, appréhension, tr sommeil, vertiges, anorexie Forme intermédiaire Forme majeure (rare) Idem + agitation, tremblement, myoclonies,, douleurs erratiques, courbatures, sueurs profuses, hypersb sensorielle, saveur métallique Idem + convulsions, épisodes psychotiques, hypert (rare)
Pharmacodépendance (2) Sevrage en carbamates - manifestations type delirium, 1 sem après arrêt tt : confusion, obnubilation, myoclonies,, voire convulsions Sevrage en hydroxyzine à la naissance si la mère >600 mg/j pdt toute sa grossesse Traitement - doses dégressives - Gardénal, Buspar, Catapressan- controversés - Anexate efficace, mais voie injectable obligatoires - Thymorégulateurs down-regulation des R GABA B B (contrôle affects)
Utilisation des anxiolytiques BZD Action immédiate Efficacité ~cste~ cste. Sédation (si recherchée) Sédation Tr mnésiques éventuels Risque de dépendance Azapirones (buspirone) Carbamates (méprobamate) Antihistaminiques (hydroxyzine) Pas de dépendence Pas de tr mnésiques Pas de sédation Action immédiate Efficacité ~cste~ cste. Sédation (si recherchée) Risque de dépendance Pas de dépendance Sédation (si recherchée) Délai d action pls jours Efficacité moins cste. Sédation Toxicité si TS Induction enzymatique Sédation Efficacité moins cste.
Les hypnotiques
PLACE DU TRAITEMENT HYPNOTIQUE DANS L INSOMNIE Dans les insomnies à court terme < 3 semaines, souvent réactionnelles, la prescription est licite, voire conseillée Dans les insomnies chroniques le traitement hypnotique ne «soigne» pas, c est un palliatif. Il a plus d inconvénients que d avantages
QUE TRAITE-T ON? Ou les paradoxes de l insomniaque Il existe des différences entre la réalité polysomnographique du sommeil et la plainte du patient Non traité Surestimation de l endormissement, sous-estimation du temps de sommeil total et des éveils Agnosie du sommeil Traité Surestimation de la qualité du sommeil sous traitement (effet amnésiant?)
QUE FAIRE DEVANT UNE INSOMNIE REACTIONNELLE? Evaluer la sévérité (durée, fréquence) Evaluer le retentissement dans la journée Rechercher une cause curable: douleur... Prescrire un hypnotique si nécessaire Pour une durée brève et une dose faible Annoncer la fin du traitement Prévoir une diminution progressive si besoin Arrêté du 7 Octobre 1991: prescription limitée à 28 jours, renouvelable
QUE FAIRE DEVANT UNE INSOMNIE CHRONIQUE Rechercher une pathologie anxieuse ou dépressive Rechercher une pathologie spécifique du sommeil Rechercher une pathologie médicale susceptible de provoquer, d aggraver ou d entretenir l insomnie Rechercher les traitements à risque... Rechercher les habitudes de vie inappropriées
COMMENT ET QUAND PRESCRIRE? Quand le retentissement est très sévère En attendant l effet d une thérapie non-pharmacologique (ex TCC) Pour casser un cercle vicieux: peur de l insomnie, anxiété, aggravation de l insomnie... A la dose la plus faible et pour la durée la plus courte
LE REBOND D INSOMNIE ou comment chroniciser une insomnie transitoire Prise d hypnotique durant plusieurs semaines Augmentation des doses pour maintenir l efficacité (l insomnie persiste) Ou bien le sommeil reste bon (l insomnie a disparu?) Si arrêt brutal: rebond d insomnie Dépendance pharmacologique: Reprise du traitement puisque l insomnie persiste Dépendance psychologique avant un nouvel essai d arrêt: appréhension du retour de l insomnie, perte de confiance dans le sommeil Nouvelle tentative d arrêt, nouvel échec...
LE REBOND D INSOMNIE (suite) Réapparition de l insomnie à un niveau pire qu avant le traitement Durée: fonction de l ancienneté de la prise (1 mois /6 mois, 3 mois /12 mois) Rebond d anxiété associé possible Diminution progressive par 1/4 de cp par semaine Sevrage sous paroxétine (F.Goldenberg Goldenberg) ) ou AD sédatif Les patients à surconsommation d hypnotiques sont souvent déprimés
QUE FAIRE QUAND LE TRAITEMENT SE PERENNISE? Un traitement séquentiel (à la demande, pro re nata): quelques jours par semaine selon le souhait du patient Un traitement symbolique: : résultat d une diminution progressive réussie mais incomplète (2 à 3 gouttes) Situation bloquée: : le patient dort bien et ne veut pas arrêter. Savoir attendre le moment favorable Situation qui se dégrade: : les doses usuelles ne suffisent plus: réévaluation complète de la situation
CARACTERISTIQUES DE L HYPNOTIQUE IDEAL Induit rapidement le sommeil Maintient le sommeil jusqu au lever Evite les éveils et/ou permet un réendormissement rapide Respecte l architecture et la composition du sommeil N induit pas de dépendance pharmacologique Ne provoque pas de rebond à l arrêt Conserve son efficacité à long terme (tolérance)
L HYPNOTIQUE IDEAL (suite) Pas d effets résiduels diurnes sur la vigilance Pas de perturbation des fonctions cognitives en particulier mnésiques Pas de toxicité à fortes doses pas d aggravation du SAS et des BPCO Pas d interactions médicamenteuses Bonne tolérance clinique
ZOPICLONE (Imovane( + génériques) 7,5 mg Cyclopyrrolone se fixe sur les récepteurs BZD de façon non spécifique absorption rapide (0,5 à1,5h) un métabolite actif (N-oxy oxy-z) demi-vie d élimination 3,5 à 6h architecture de sommeil peu modifiée (SP) SOL augmenté la première nuit moindre rebond à l arrêt qu avec les BZD moins d effets résiduels sur la vigilance diurne laisse parfois un goût désagréable
ZOLPIDEM (Stilnox( Stilnox) ) 10mg Imidazopyridine Grande affinité in vitro pour les BZD1 Absorption plus lente (2,5h) Pas de métabolite actif Demi-vie d élimination courte (2,5 à 3h) Peu d effets résiduels
LES BENZODIAZEPINES Se fixent sur la sous unité alpha du récepteur à GABA du complexe ionophore GABA-chloride alpha1: anxiolytique et sédatif alpha2: myorelaxant, anticonvulsivant alpha3: périphériques
BENZODIAZEPINES «NON HYPNOTIQUES» Effet anxiolytique, y compris diurne bromazepam (Lexomil), lorazepam (Temesta) oxazépam (Seresta ) clonazepam (Rivotril)
BENZODIAZEPINES HYPNOTIQUES triazolam Halcion 0,125 mg 2h-6h loprazolam Havlane 1 mg 8h lormetazepam Noctamide 2 mg 9,9h temazepam Normison 10 mg -20 mg 10-20h estazolam Nuctalon 2 mg 14h flunitrazepam nitrazepam Rohypnol Mogadon Mog 1 mg 5mg 9h-21h 23h
EFFETS INDESIRABLES DES BZD Effets résiduels sur la vigilance diurne Altérations mnésiques Ataxie et chutes chez le sujet âgé (mortalité?)
EFFETS INDESIRABLES DES BZD Rebond d insomnie ou d anxiété à l arrêt (cauchemars, réveil prématuré pour les demi-vie courtes) Sevrage: (irritabilité, céphalées, nausées, crises convulsives, hyperesthésie sensorielle...) - immédiat, retardé (3 à 8 jours) ou absent
ANTIDEPRESSEURS Dans l insomnie non dépressive, petites doses de produits sédatifs Avantage? pas de dépendance? pas de tolérance? Effet à long terme? Effet à long terme? Quel effet? -anti H1 -anti 5 HT2 -anxiolytique -mélatonine?
ANTIDEPRESSEURS SEDATIFS ricycliques trimipramine (Surmontil) amitryptline (Laroxyl) doxépine (Quitaxon) IRS fluvoxamine (Floxyfral) paroxétine (Déroxat) venlafaxine (Effexor) utres miansérine (Athymil) mirtazapine (Norset) amoxapine (Défanyl)
ANTIHISTAMINIQUES Moins de troubles mnésiques Faible dépendance Altération résiduelle de la vigilance possible Effets anticholinergiques (troubles cognitifs, confusion) HYDROXYZINE (Atarax) effet rémanent à 3 mois Peu d effets sur les fonctions cognitives Bon effet subjectif
PHENOTHIAZINES DOXYLAMINE (Donormyl) sans ordonnance ALIMEMAZINE (Théralène) NIAPRAZINE (Nopron) PROMETHAZINE (Phénergan)) pas de modification du SOL, effet modéré sur le SP ACEPROMETAZINE Noctran 10 (+acépromazine + clorazépate =tranxène) Mépronizine (+méprobamate)
LES PLANTES (passiflore, valériane, aubépine...) AVEC PHENOBARBITAL (10 à 20 mg) Neuropax Nuidor Sérénol Sympathyl Sympaneurol Sédatonyl Spasmidénal (60 mg) SANS PHENOBARBITAL Craetegol Euphytose Lénicalm Sympavagol