Nouvelles technologies dans la recherche sur le diagnostic et les prises en charge des Troubles du Spectre Autistique (TSA)

Nouvelles technologies dans la recherche sur le diagnostic et les prises en charge des Troubles du Spectre Autistique (TSA) Dr. V.HENRY v-henry@chu-montpellier.fr Journées nouvelles technologies, Montpellier, Mai 2015

Plan 1) Définition et généralités 2) Les principales «nouvelles technologies»actuelles dans le champ du diagnostic des TSA 1) IRM 2) EEG et ERP 3) Eye tracking 4) Génétique 3) Les nouvelles technologies, la recherche et les prises en charge 1) Jeux sérieux 2) Robots Journée nouvelles technologies, Montpellier, Mai 2015 2

Définition «Nouvelles technologies» + - High Tech Amélioration Futur Progrès Efficacité Précision Rapidité Economie Numérique Connecté Big data Complexification Coût / Bénéfice? Hyperspécialisation Dépendance Gadget? Mode? Deshumanisation Intérêt? Journée nouvelles technologies, Montpellier, Mai 2015 3

Définition (3) Définition du Larousse: «Nouvelle technologie» Moyens matériels et organisations structurelles qui mettent en œuvre les découvertes et les applications scientifiques les plus récentes. (On dit aussi haute(s) technologie(s), technologie(s) de pointe, technologie(s) avancée(s).)» Journée nouvelles technologies, Montpellier, Mai 2015 4

Nouvelles technologies D hier: Journée nouvelles technologies, Montpellier, Mai 2015 5

Nouvelles technologies (2) A aujourd hui: Journée nouvelles technologies, Montpellier, Mai 2015 6

Nouvelles technologies (3) Génétique: 1 er caryotype en 1956 par Tjio et Levan 1 er décryptage entier du génome humain en 2001 10ans de travail 3 milliards de dollars Aujourd hui,une analyse du génome entier prend quelques heures et coûte moins de 1000 dollars Journée nouvelles technologies, Montpellier, Mai 2015 7

Illustration concrète de l apport pour le diagnostic en médecine Journée nouvelles technologies, Montpellier, Mai 2015 8

Technologie et prise en charge Autres exemples thérapeutiques: 1 er cœur totalement artificiel implanté en décembre 2013 (CARMAT ) 20000 personnes souffrant d insuffisance cardiaque terminale en France Reading the mind to move the body Science, mai 2015 Implants cérébraux (cortex parietal posterieur) Journée nouvelles technologies, Montpellier, Mai 2015 9

Nouvelles technologies (4) «Machine learning»(apprentissage Automatique des machines): Champ de l intelligence artificielle Permettre aux machines d apprendre via (entre autre): de nouveaux types d algorithmes L utilisation d un nombre très important de données (big data) Ex: Age/Sexe/CSP/Heure dans la journée/dernier film vu/dernier magasin visité/dernier titre musical écouté>>> Film qui vous ferait plaisir ce soir Robot qui «apprend»àmarcher Journée nouvelles technologies, Montpellier, Mai 2015 10

Nouvelles technologies et trouble du spectre autistique Diagnostic Aide au diagnostic précoce Distinguer le trouble du spectre autistique d autres troubles du neurodéveloppement (pour pouvoir proposer une PEC spécifique) Thérapeutique Aide, outils dans l accompagnement et la prise en charge des sujets avec un trouble du spectre autistique Journée nouvelles technologies, Montpellier, Mai 2015 11

Nouvelles technologies et trouble du spectre autistique (2) 1) Aider au diagnostic précoce: La prise en charge précoce est essentielle >>Certaines nouvelles technologies pourraient permettre de mettre en évidence des marqueurs paracliniques, biologiques ou génétiques(biomarqueurs)évocateur de l apparition prochaine d un TSA. >> // avec la procédure de dépistageet les aspects de médecine préventive Journée nouvelles technologies, Montpellier, Mai 2015 12

Nouvelles technologies et trouble du spectre autistique (3) 2) Aide au diagnostic (diagnostic différentiel) il existe des diagnostics différentiels (comme la SCZ, l anxiété sociale ou la déficience intellectuelle par exemple) >>Trouver des marqueurs qui permettraient de discriminer ces troubles NB: A l heure actuelle, le diagnostic clinique doit être réalisépar équipe multidisciplinaire formée, avec l utilisation d outils cliniques (échelles, tests ) (HAS, 2005) Journée nouvelles technologies, Montpellier, Mai 2015 13

Nouvelles technologies et trouble du spectre autistique (4) IRM (structurelle et fonctionnelle) EEG et ERP Eye-tracking Génétique et biomarqueurs ((NIRS) Near-infrared spectroscopy) Journée nouvelles technologies, Montpellier, Mai 2015 14

IRM cérébrale Structurelle (Hazlett et al., 2012) Fonctionnelle (Schultz, 2005) Tenseur de diffusion Spectroscopie Journée nouvelles technologies, Montpellier, Mai 2015 15

IRM structurelle dans les TSA Structurelle (Courchesne et al., 2001; Hazlett et al., 2012) Macrocéphalie à 2ans Augmentation du volume cortical, sous cortical et de la substance blanche entre 0 et 3ans Hypercroissance cérébrale précoce, suivi d un ralentissement du développement du volume cérébral Journée nouvelles technologies, Montpellier, Mai 2015 16

IRM fonctionnelle dans les TSA Hypo ou hyperactivation de certaines zones cérébrales, en fonction d une tache, ou d une situation expérimentale Stimuli sociaux ++ (Visages, familiarité, scène sociale, mouvement biologiques) Emotions ++ Zones plus fréquemment étudiées Gyrus fusiforme Amygdale cérébrale Sillon temporal supérieur Cortex préfrontal Neurones miroirs Grand nombre d études >> résultats divergents et difficile à recouper. Depuis quelques années, analyse de l activation cérébrale au repos Journée nouvelles technologies, Montpellier, Mai 2015 17

IRM et diagnostic précoce 98 nouveaux nés àhaut risque d autisme vs 38 témoins Age moyen 6mois Pas de différence en terme d anatomie cérébrale entre les deux groupes Concordant, pour eux, avec la possibilitéque le processus d hypercroissance cérébrale soit essentiellement post-natal. Ils vont continuer le suivi longitudinal (sur ce groupe d enfant àhaut risque, quelle proportion va présenter un TSA?) Journée nouvelles technologies, Montpellier, Mai 2015 18

17 enfants TSA-sans déficience vs 17 enfants témoins (âge m=12ans) Réduction du volume cérébral total Diminution cortex fronto-striatal, pariétal, temporal ventral et temporal supérieur Diminution de la substance blanche au niveau des capsules et du cervelet Augmentation du volume de Liquide Céphalo-rachidien Journée nouvelles technologies, Montpellier, Mai 2015 19

Diagnostic assisté par imagerie cérébrale Basésur le principe de classement, de séparation en 2 catégories: i.e trouver des marqueurs qui permettent de discriminer deux populations (TSA et témoins) Journée nouvelles technologies, Montpellier, Mai 2015 20

Utilisation de «machines àvecteur de support» Plusieurs paramètres sont étudiées en même temps Recherche de paramètres discriminants Journée nouvelles technologies, Montpellier, Mai 2015 21

A partir de 5 paramètres morphologiques de l hémisphère gauche, la machine IRM discrimine les sujets comme appartenant au groupe témoin ou TSA Sensibilité = 90% Spécificité = 80% Corrélation entre les scores de l ADI et les paramètres étudiés L utilisation de cet algorithme ne permet pas de bien classer des sujets ayant une hyperactivité(tdah) >>> Il serait donc spécifique aux TSA. Journée nouvelles technologies, Montpellier, Mai 2015 22

Les limites Ce résultat n est pas généralisable +++ La création de l algorithme est basésur une population donnée, sélectionnée. Qu en est-il des populations comorbides (TSA+TDAH), ou àla frontière du spectre? Est-ce vraiment une aide au diagnostic? Quel est le profil clinique réel de ces sujets? (Le diagnostic clinique aurait-il été difficile à poser pour ces sujets?) Journée nouvelles technologies, Montpellier, Mai 2015 23

Mesure de l activitécérébrale au repos en IRMf chez 312 sujets TSA <20ans et 358 témoins (base de donnée internationale) Traitement des données de connectivitécérébrale via un algorithme statistique. >> L algorithme classe les sujets dans le bon groupe (témoin ou TSA) avec une spécificité de 87% et une sensibilité de 90% Chez les faux-négatifs, le score àl ADOS ne diffère pas des sujets TSA correctement classés (par contre QI>) Journée nouvelles technologies, Montpellier, Mai 2015 24

EEG, ERP et Neurofeedback Journée nouvelles technologies, Montpellier, Mai 2015 25

EEG et ERP EEG(Electroencéphalogramme) Enregistrement de l activitéélectrique du cerveau ERP (Event Related Potential, eq: Potentiel Evoqué cognitif) Organisation de l activitécérébrale (rythmes physiologiques) Bonne résolution temporelle ++ Mauvaise résolution spatiale Epilepsie ++ Journée nouvelles technologies, Montpellier, Mai 2015 26

Neurofeedback Journée nouvelles technologies, Montpellier, Mai 2015 27

28 enfants àhaut Risque (HR) familial vs 26 Low risk. (age m: 14mois) EEG haute densité(128 éléctrodes), pendant que les enfants regardent une vidéo Analyse rythme αet de la connectivitéentre les électrodes Suivi prospectif jusqu à3 ans (diagnostic de TSA ou non) Journée nouvelles technologies, Montpellier, Mai 2015 28

Résultats: A 14 mois, il existe une différence àl EEG (augmentation de la connectivité) entre les enfants àhaut Risque qui vont développer un TSA et ceux qui n en développeront pas Chez les sujets avec TSA, il existe une corrélation entre l intensitéde cette différence et l intensité des comportements répétitifs et stéréotypés (ADI) MAIS: Tous les enfants qui développeront un TSA n ont pas cette augmentation de la connectivité Résultats divergents avec d autres études Insuffisant, seul, pour être utilisé comme «biomarqueur» d un futur TSA Journée nouvelles technologies, Montpellier, Mai 2015 29

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Eye-Tracking Journée nouvelles technologies, Montpellier, Mai 2015 31

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Eye-tracking Concept: Enregistrement en temps réel de la position des yeux sur l écran ou dans l environnement Différentes mesures Saccades Temps /nombre de fixation Temps passé sur une aire bien précise (>> préférence visuelle) Journée nouvelles technologies, Montpellier, Mai 2015 33

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Eye-tracking et TSA Très nombreuses études Stratégies atypiques d exploration des visages (Pelphrey et al., 2002) Stratégies atypiques d exploration de scènes sociales Journée nouvelles technologies, Montpellier, Mai 2015 35

Autisme: des altérations précoces en neurophysiologie 110 enfants (témoins et «àrisque d autisme») De 12 à43 mois. Tâche de préférence visuelle sur Eye-tracking tous les 6 mois pendant 3ans. Journée nouvelles technologies, Montpellier, Mai 2015 36

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Résultats Les enfants ayant un TSA ou un développement évocateur de TSA (dès l âge de 14mois) passent significativement plus de temps àfixer les images géométriques que les autres groupes. Si un enfant passe plus de 69% du temps àregarder les images géométriques, alors la valeur prédictive positive àclasser ce sujet dans le groupe TSA est de 100% Journée nouvelles technologies, Montpellier, Mai 2015 38

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Génétique Journée nouvelles technologies, Montpellier, Mai 2015 40

Génétique Haute récurrence de l autisme chez des jumeaux monozygotes (92%) vs dizygotes (10%) (Goldani et al., 2014) De nombreux syndromes génétiques sont associés àun risque accru d autisme De nombreux loci (+de 500) sont associés àun risque plus élevéd autisme «Desautismes»>> des dizaines (centaines? milliers?) de mutations différentes peuvent être en jeu L impact de l épigénétique serait plus important que la part purement génétique (Héritabilité env 50%) (Hallmayer et al, 2011) Journée nouvelles technologies, Montpellier, Mai 2015 41

Génétique (2) Existe-t-il des biomarqueurs génétiques d autisme? i.e des anomalies génétiques qui pourraient prédire un risque majeur d autisme? Journée nouvelles technologies, Montpellier, Mai 2015 42

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Génétique (4) Journée nouvelles technologies, Montpellier, Mai 2015 44

Nouvelles technologies en génétique GWAS (genome-wide association studies) De nombreuses variations «de novo»(cnv) sont associées àun risque élevé d autisme: NRXN1, SHANK3,and SHANK2 >> fonctionnement des synapses 4 gènes (CDH9), cadherin 10 (CDH10), semaphorin 5A (SEMA5A), and taste receptor, type 2, member 1 (TAS2R1) >> croissance axonale et adhésion cellulaire Certains gènes sont liés à des dimensions de symptômes: Mutation de CNTN4 associéàun déficit d interactions sociales et une déficience intellectuelle Mutation de CNTNAP2 associée a un retard de langage, mutisme électif et anxiété The MTHFR 677T-variant allele is correlated with a 2.79-fold increased risk for autism MTRR 66A and SHMT 1420T alleles demonstrated protective roles against autism risk (Mohammad et al., 2009) Journée nouvelles technologies, Montpellier, Mai 2015 45

Les CNV de novo ont été retrouvés seulement chez 5 à 10% des sujets TSA inclus dans les recherches, et ne concernent donc qu une minorité de sujets. Cependant, il semble que les CNV importantes (>100Kb) et touchant plusieurs gènes, soient les indicateurs génétiques d un risque accru d autisme les plus efficients àce jour». (Goldani et al., 2014) Journée nouvelles technologies, Montpellier, Mai 2015 46

Autres marqueurs biologiques? Epigénétique Stress oxydatif Anomalies mitochondriales Méthylation Dysrégulation du système immunitaire Acides gras, acides aminées et neuropeptides Toxiques For most of these measures, it is not yet clear if the abnormal biomarker is a contributing factor to the development of ASD or a result of another underlying abnormality (i.e., causal or merely associated) Journée nouvelles technologies, Montpellier, Mai 2015 47

Nouvelles technologie dans la recherche liée aux prises en charge Journée nouvelles technologies, Montpellier, Mai 2015 48

les nouvelles technologie comme marqueur d efficacité? 48 enfants avec un TSA, âgés de 18 à30 mois. Randomisation: Groupe ESDM ou prise en charge «classique» Prise en charge pendant 2 ans Enregistrement ERP (visualisation de visages) àla fin de la prise en charge Inclusion d un groupe témoin Journée nouvelles technologies, Montpellier, Mai 2015 49

les nouvelles technologie comme marqueur d efficacité? Différence significative entre le groupe TSA ESDM et le groupe ayant eu une PEC classique Pas de différence groupe TSA-ESDM et Groupe témoin NB: on ne peut pas dire «la PEC»normalise l ERP des enfants TSA car pas de données ERP avant la prise en charge Journée nouvelles technologies, Montpellier, Mai 2015 50

http://www.michelangelo-project.eu/images/michelangelo/pdf/3_ouriel_charline.pdf Journée nouvelles technologies, Montpellier, Mai 2015 51

Les nouvelles technologies dans les prises en charge Les jeux sérieux (Serious games) Deux axes principaux: Prise en charge des difficultés socio-communicatives «Remédiation cognitive»(fonctions exécutives, Attention ) Journée nouvelles technologies, Montpellier, Mai 2015 52

Les nouvelles technologies dans les prises en charge Les robots Scassellati et al., 2012 Journée nouvelles technologies, Montpellier, Mai 2015 53

Les nouvelles technologies dans les prises en charge Les robots Scassellati et al., 2012 Journée nouvelles technologies, Montpellier, Mai 2015 54

Les «applis» pour l autisme «Autisme» dans l Applestore ou googleplay >>Plusieurs centaines d application (gratuite ou payantes) Comment choisir? Sur quels critères ont-elles étécrées? Ont-elles montré une efficacité? (études?) 3 sites ont crées des guides pour les applications (Regnaud, 2014) INS HEA (institut de formation des enseignants spécialisés ) www.application-autisme.com (fondation orange) Fédération québécoise de l autisme Autismspeaks (applications classés en fonction de leur «efficacité reconnue») https://www.autismspeaks.org/autism-apps Journée nouvelles technologies, Montpellier, Mai 2015 55

Merci de votre attention! V-henry@chu-montpellier.fr Références Cf diapositives. Conférence ITASD : technologies innovantes au service de l autisme, http://www.itasd.org/le-replay-116 Grynszpan, O., Weiss, P. L. T., Perez-Diaz, F., & Gal, E. (2014). Innovative technology-based interventions for autism spectrum disorders: a metaanalysis. Autism, 18(4), 346-361. Scassellati, B., Admoni, H., & Mataric, M. (2012). Robots for use in autism research. Annual Review of Biomedical Engineering, 14, 275-294. Journée nouvelles technologies, Montpellier, Mai 2015 56