Principes de base du traitement par ARV dans les PED M.Strobel, IFMT MS-IFMT-Sémin.VIH.Févr.2005 1
3 grands règles 1. Pas de traitement sans confirmation sérologique 2. Le traitement est double : 1. anti-infections opportunistes (IO) 2. anti-retroviral (ARV) 3. Pas de traitement sans organisation et sans suivi MS-IFMT-Sémin.VIH.Févr.2005 2
Critères pour débuter les ARV 1. SIDA * ou CD4 < 200 cell/mm 3 ET 3. Patient ayant compris et accepté les enjeux, c est à dire : traitement continu à vie ET 4. Assurance que la fourniture en ARV est garantie ET 5. Resources humaines et structures assurant cette fourniture MS-IFMT-Sémin.VIH.Févr.2005 3
Interaction Virus CD4 : base pour la compréhension du traitt ARV Le virus : 1 à 10 milliards de particules virales produites par jour Destruction progressive des CD4 et du système immunitaire Plus la charge virale est haute, plus la destruction lymphocytaire est forte, plus l évolution de l infection vers le sida et la mort est rapide MS-IFMT-Sémin.VIH.Févr.2005 4
Les infections opportunistes 1. Prophylaxie des IO a) Primaire prévenir l IO : sujet qui n a jamais eu d IO b) Secondaire prévenir les rechutes : IO déjà survenue(s) 2. Traitement curatif des IO MS-IFMT-Sémin.VIH.Févr.2005 5
Prophylaxie des IO Possible, efficace, bon marché (souvent ) 1 er pas historique dans le traitement du SIDA (avant les ARV) Distinguer prophlaxie I aire et P. II aire Quand? À qui? Dès qu il y a menace de l IO (niveau d exposition, de CD4..) CD4 atteignant 200/ mm3, Lympho totaux autour de 1200-1000 Limites : toute Io n a pas «son» traitement prophylactique MS-IFMT-Sémin.VIH.Févr.2005 6
Prophylaxie des IO (2) Exemples de Prophylaxies simples : Bactrim contre Pneumocystose (PCP) & Toxoplasmose (Toxo) a en outre l avantage de prévenir nombre d autres infections : pneumonies, diarrhée-dysenterie, choléra, paludisme. Antifungiques (fluconazole) contre Candidose Oesoph & Cryptococcose INH(ou RFP-PRZ) contre TB : documenté / argumenté mais peu appliqué MS-IFMT-Sémin.VIH.Févr.2005 7
Traitement curatif des IO La prophylaxie doit primer sur le traitt curatif + + + car doses prophyl. moins élevées meilleure tolérance Chaque IO a son traitementt spécifique (+ 1 ou 2 alternatives) doses curatives souvent élevées réactions aux médicaments + fréquentes et + graves (Lyell, cytopénies, hépatites) que chez le non VIH Exemple PCP : réf. : Bactrim 3 x dose «usuelle» alternative : disulone (dapsone) (bon marché) atovaquone (très cher) MS-IFMT-Sémin.VIH.Févr.2005 8
Traitement ARV: 10 principes 1. Toujours une association de plusieurs drogues, actuellement 3 drogues = trithérapie ou HAART* - sauf les cas particuliers de grossesse et nouveau né - 2. Durée indéfinie, à vie!! 3. Très coûteux et très complexe 4. Effets secondaires nombreux 5. Supprime la réplication, mais n éradique pas le VIH * HAART = highly active antiretroviral therapy MS-IFMT-Sémin.VIH.Févr.2005 9
Traitement ARV: 10 principes 6. ARV suppriment la réplication de façon prolongée, 7. Charge Virale (CV) : mesure objective de la réplication mais non disponible dans les pays end développement 8. Cette suppression est reversible suspension de la réplication : elle reprend dès l arrêt des ARV 9. Compliance / Résistance = 2 problèmes majeurs liés + + 10.Disponibilité!!! (hors recherche) : c est le problème majeur dans les PED + + + MS-IFMT-Sémin.VIH.Févr.2005 10
ARV : 3 grandes questions 1. Quand commencer? 2. Quel schéma (association de 3 drogues)? 3. Comment assurer le suivi de chaque patient? MS-IFMT-Sémin.VIH.Févr.2005 11
ARV : réponses aux 3 questions 1. Quand commencer? a) dès que le sujet présente des symptômes liés au VIH b) dès que CD4 < 200 : quand on peut les doser!! ou à défaut lymphocytes totaux < 1200 (plusieurs comptages) c) chez l enfant dès que infection VIH est confirmée d) chez toute femme enceinte infectée 2. Quel schéma? (de 3 drogues) (v + loin) 3. «quel suivi?» MS-IFMT-Sémin.VIH.Févr.2005 12
CD4 indisponible: 4 stades cliniques OMS Intérêt = pronostic et indication thérapeutique Stade 1. aucun signe / symptôme (S) ou seulement Lymphadénopathies généralisées Stade 2. S mineurs et absence d incapacité (activité normale) Perte poids < 10% S cutanés : prurigo, ulcér orales, zona, dermite séborrhéique Inf respiratoires récurrentes (sinusites) Stade 3. S non spécifiques (de SIDA) et incapacité < 50% Perte poids > 10% Diarrhée inexpliquée, ou fièvre inexpliquée > 1 mois Candidose orale ou leucoplasie orale chevelue TB pulmonaire (actuelle ou < 1 an) Infect bactériennes sévères (pneumonie, pyomyosite) Stade 4. S spécifiques de SIDA (cf p suivante) MS-IFMT-Sémin.VIH.Févr.2005 13
4 stades cliniques OMS (II) stade 4 : Infections majeures indicative de SIDA ET incapacité > 50% Wasting syndrome (slim disease, cachexie du SIDA) PCP Toxo Toute mycose profonde disséminée (hors de son site habituel) : candidose œsophage, pulmon / cryptococcose / penicilliose / histoplasmose / coccidioidomycose CMV Herpès (HSV) évoluant depuis > 1 mois TB extra-pulmonaire ; Mycobactérie atypique disséminée Septicémie à salmonella non typhi Kaposi Lymphome MS-IFMT-Sémin.VIH.Févr.2005 14
Combien de sujets nécessitent des ARV? (pays en développement) Total sujets VIH+ 100 Connaissant leur statut de VIH + 50 Accès aux soins 30 «estimations» Nécessitant ARV 20 Recevant ARV 7-8 MS-IFMT-Sémin.VIH.Févr.2005 15
Indication des ARV quand les CD4 sont indisponibles (enfants exclus) 1. l infection à VIH doit être certaine attestée par preuve sérologique fiable 2. stade 3 avec Ly totaux < 1200 3. stade 4 ( indépendamment des Ly ) 4.? [ sujet qui présente des signes de façon prolongée en l absence d autre diagnostic ] MS-IFMT-Sémin.VIH.Févr.2005 16
Les 4 familles d ARV Actuellement une vingtaine de drogues sur le marché Situation très évolutive (marché énorme) 1. Inhibiteurs de reverse transcriptase «nucléosidiques» dits «NRTI» ex. AZT (zidovudine), stavudine, lamivudine, abacavir.. 2. Inibit de RT «non nucléosidiques» dits «NNRTI» ex. nevirapine, effavirenz 3. Inibiteurs de protéase du VIH, dits «IP» ex. ritonavir, nelfinavir, etc. rarement accessibles dans les PED 4. Inhibiteurs de fusion (dernier né dit «T20») (= 52 $/jour!!) MS-IFMT-Sémin.VIH.Févr.2005 17
Principaux ARV (liste non exhaustive) NRTI Zidovudine (AZT) Lamivudie (3TC) Stavudine (D4T) Didanosine (DDI) Abacavir (ABC) NNRTI Nevirapine (NVP) Efavirenz (EFV) IP Indinavir (IDV) Ritonavir (RTV) Nelfinavir (NFV) Lopinavir (LPV) Saquinavir (SQV) Tenofovir (TFV) MS-IFMT-Sémin.VIH.Févr.2005 18
Ex. de qqs effets II aires des ARV Drogue ARV AZT DDI D4T TNF ABC et NVP Effet II aire anémie neuropathie, pancréatite neuropathie, lipodystrophie insuffisance rénale hypersensibilité Fréq / Gravité F+++/G+ F+/G+++ F+++/G++ F++/G++ EFV Association de NRTI troubles neuro-psy F+++/G+ acidose lactique F+/G++++ MS-IFMT-Sémin.VIH.Févr.2005 19
Choix de l association initiale (en PED) A. de préférence : pas de IP initialement B. 2 NRTI + 1 NNRTI C. ou 3 NRTI NB: options B et C + grande facilité de prise : 1 à 2 prises par jour nombre limité de comprimés idéal = 1 c matin et soir ou 3 c en 1 prise unique par jour Ex. B: AZT ou D4T // 3TC // NVP ou EFV ou TNF C: D4T / 3TC / ABC (ABC indisponioble dans PED) MS-IFMT-Sémin.VIH.Févr.2005 20
L association idéale la + simple possible : 1 seule prise / jour DOT la mieux tolérée possible (effets II aires ) la moins chère possible * la moins «désagréable» compliance et accessible indéfiniment! cette association idéale n existe pas même «sub-idéale» elle est un rêve dans PED!! MS-IFMT-Sémin.VIH.Févr.2005 21
Coût min. HAART en 2003 Europe : 1000$ / mois prix minimal (si IP, Inh. fusion, 4-8 4OOO$..) prix standard à charge de la société : gratuité, sécurité sociale... Thaïlande / Inde (autres?) : 10-30$ / mois prix non standardisés à charge du malade rarement de la collectivité (Bresil) MS-IFMT-Sémin.VIH.Févr.2005 22
ARV : surveillance en pays développés 1. surveillance clinique : poids, FR cardio-vasculaires, aspect corporel (lipodystrophies) 2. CD4 + Charge virale (coût > 180 $) 3. NFS (anémie) 4. transaminases 5. lipides (cholestérol, TG) 6. acide lactique 7. tests de résistance aux ARV (génotype: 320$) MS-IFMT-Sémin.VIH.Févr.2005 23
ARV : surveillance en PED 1. Clinique : tolérance, poids.. l effet des ARV est souvent spectaculaire en qqs mois Staging I IV (possible «upgrading») 2. NFS avec Nbre de Ly totaux 3. Transaminases 4. CD4 quelquefois accessibles (capitales) MS-IFMT-Sémin.VIH.Févr.2005 24
Exemple de la Thaïlande MS-IFMT-Sémin.VIH.Févr.2005 25
Natural Course of HIV Infection and Common OIs 1000 900 800 Plasma HIV-RNA CD4+ cell Count 700 600 500 400 Acute HIV infection syndrome CD4+ T cells asymptomatic TB HZV AIDS 300 200 100 0 TB OHL PPE OC CMV, MAC 0 1 2 3 4 5 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Months Years After HIV Infection PCP CM 26
When to start treating HIV-infected Patients Parameter U.S. HHS BHIVAThai Feb 2002 Mar 2001 May 2002 Symptomatic HIV treat treat treat CD4+ counts <200-350 a <200 <200 Plasma VL >55,000 b >30,000 >100,000 c a 200-350 offer HAART to the patient b bdna assay v3.0 or RT-PCR c consider individually and close FU MS-IFMT-Sémin.VIH.Févr.2005 27
Thailand : ARV Regimen in 2004 D4T, 3TC, Nevirapine (1,200 Baht/Month) D4T, 3TC, Efavirenz (3,000 Baht/month) D4T, 3TC, Boosted PI (Indinavir+ritronavir) (5,400 Baht /month) AZT can be substituted d4t MS-IFMT-Sémin.VIH.Févr.2005 28
GPO-VIR (d4t/3tc/nvp) MS-IFMT-Sémin.VIH.Févr.2005 29
Price of ARV (MOPH, Thailand) (40B = 1$) AZT ( GPO) 840 Baht 20$ d4t (GPO) 210 Baht 3TC (GPO) 600 Baht Nevirapine (GPO) 900 Baht Efavirenz(200) (MSD) 2,125 Baht Indinavir (400) (MSD) 600 Baht/42 (1800) Ritonavir (100)(Abbot) 2,736 Baht GPO Vir 1,200 Baht MS-IFMT-Sémin.VIH.Févr.2005 30