Exercice de la responsabilité pharmaceutique en France dans un contexte de globalisation ACADÉMIE NATIONALE DE PHARMACIE 1 ER AVRIL 2015 PATRICK TURLIER Pharmacien Responsable Glaxo Wellcome Production - Responsable Technique et Réglementaire
Quelques définitions: La GLOBALISATION fait disparaitre les frontières physiques, transformant la planète en village mondial, mais sans pour autant abolir les réglementations et législations applicables (nationales et/ou européennes). La RESPONSABILITÉ est le devoir de répondre de ses actes, toutes circonstances et conséquences comprises. Il devient donc incontournable de comprendre le contexte des choses construites et de leurs effets pour en assumer les conséquences (réparation / sanction) lorsque ceux-ci ne sont pas obtenus. Le projet (BPF) de l annexe 16 reprend par ailleurs le point suivant pour le QP It is recognised that the QP will need to rely on a quality management system. The QP should have on-going assurance that this reliance is well founded A savoir «Il est admis que le QP aura besoin de s appuyer sur un système de management de la qualité. Le QP devra avoir une assurance permanente que cette dépendance est bien fondée» 2
Le Droit applicable 1. Le Droit Communautaire par la Directive 2001/83/CE requiert que le détenteur de l autorisation de fabrication dispose de la présence permanente et continuement à sa disposition des services d au moins une personne qualifée (QP) 2. En France le Code de la Santé Publique décrit les différents types d activités couvertes par le statut pharmaceutique et nécessitant la présence d un Pharmacien Responsable dont les fonctions sont décrites à l article R5124-36 du Code. Il organise et surveille l ensemble des opérations pharmaceutiques de l entreprise ou de l organisme, et notamment la fabrication,. 3. Les BPF décrivent le champ couvert par le terme fabrication, lequel couvre les matières premières, les achats, la réception, le contrôle, la production des médicaments, l analyse, la libération, la distribution etc 3
A quoi peut ressembler une chaine globalisée? Médicaments fabriqués en plusieurs phases, à l intérieur ou hors des frontières européennes. Conditionnement sur un site, voire un 2ème site en back-up Analyse hors EU et intra EU / Echantillothèque Etudes de stabilité conduites dans un Hub d un pays européen. Libération pharmaceutique : délégation ou non Implication de sous-traitance(s) sur une ou plusieurs de ces étapes audits 4
A quoi peut ressembler une chaine globalisée? Principes actifs fabriqués en pays tiers sans MRA* et/ou sans reconnaissance du système d inspection équivalent à l Europe Excipients: matières non pharmaceutiques au départ mais utilisées dans la production de médicaments Excipients origine Fukushima pour illustrer comment une situation devient un problème. Produits d origine animale et la certification BSE/TSE * Mutual recognition agreement 5
Production globale multisites intra-europe 6
Production globale intercontinentale multisites 7
Chaîne d approvisionnement 8
Réglementations et systèmes à connaitre voire maîtriser! Guidelines Qualité QWP / Guidelines ICH BPF Européennes avec leurs annexes et leur transposition La législation européenne Dir 2001/83/CE et la FMD (Directive médicaments falsifiés) au minimum. Les Bonnes Pratiques de Distribution - BPD Les Questions &Réponses publiées par l EMA, la FDA, etc Les systèmes d audit en général Les systèmes associés aux suivis des changements, CAPAs, rapports annuels produits, réclamations, stabilités, validation de procédés, etc US 21CFR Mais aussi des réglementations plus récentes: Chine, Indes Etc 9
La fonction du QP intégrée dans celle du Pharmacien Responsable Comment se décrit le rôle d une Qualified Person au sens Européen dont les activités vont se fondre dans la fonction du Pharmacien Responsible en France? Comment l Europe voit elle cette responsabilité dans la proposition faite dans l Annexe 16 (projet)? Quel est l apport d ICHQ10 Management de la Qualité? 10
EU GMP - annexe 16 (Projet) Responsabilités opérationnelles qui doivent être accomplies personnellement par le QP préalablement à la certification d un lot en vue de sa libération 3.5.1 - La certification est autorisée selon le MIA* 3.5.2 - Toutes obligations supplémentaires ou exigences nationales sont remplies. 3.5.3 - La certification est enregistrée dans un registre ou un document équivalent Ainsi que les points suivants : * MIA marketing importation authorisation 11
Projet Annexe 16 PROJET Le QP a en plus les responsabilités suivantes qui peuvent être déléguées à du personnel formé ou à des tiers. Systèmes impliqués (liste largement non exhaustive) 3.5.4 Toutes les activités (production et analyse) sont conduites en accord avec les EU BPF. 3.5.5 La TOTALITE de la SUPPLY CHAIN est documentée et à disposition du QP. 3.5.6 Tous les sites impliqués sont compliants avec les termes de la MA pour le territoire considéré. BPF et Guidelines associés Traçabilité établie, analyse et management des risques Audits et certifications associées. Formation des auditeurs 3.5.7 Toutes les activités de production et analyse sont alignées avec les détails de la MA. 3.5.8 Source et spec. des startings materials et packagings compliants à la MA et un agrément est en place avec le fournisseur s assurant de la qualité livrée. Compliance, Réglementaire Robustesse des spécifications BPF Chapitre 5 Sous-traitance (BPF Chap.7) 3.5.9 Les substances actives sont BPF et BPD. Audit et rapport + QP déclaration. 3.5.10 Les excipients sont de la qualité requise. Audit et rapport 3.5.11 Le statut TSE de tous les composants utilisés est conforme. 3.5.12 Tous les enregistrements sont complets et signés, les IPC et leur vérification aussi. Tracabilité et déclaration RESPONSABILITE Compliance opérationnelle, audit
Projet Le QP a en plus les responsabilités suivantes qui peuvent être déléguées à du personnel formé ou à des tiers. ANNEXE 16 - PROJET Systèmes impliqués (liste largement non exhaustive) 3.5.13 Tous les procédés et méthodes d analyse restent dans un état validé et le personnel formé et qualifé. 3.5.14 Les données de controle qualité sont dans les spécifications approuvées ou sont décrites dans le programme de Real Time Release Testing. 3.5.15 Les engagements post marketing sont réalisés et les données de stabilité commerciales continuent de supporter la certification des produits. 3.5.16 L impact de tous les changements est évalué, tests additionnels réalisés et analyses terminées. 3.5.17 Toutes les investigations sont clôturées à un degré suffisant, inclus les OOS et hors tendance. Annexe 15 et Guideline Europe Réglementaire Guideline validation procédé Revues périodiques, CAPA Contrôles des changements Investigation, Analyse de risque et QP discretion. 3.5.18 Les réclamations en cours, investigations ou rappels n impactent pas la certification du lot en cours. EU Chapitre 8, CSP R 5124-55 3.5.19 Les agréments techniques sont en place EU Chapitre 7, audit 3.5.20 Le programme d auto-inspection est actif et à jour. EU Chapitre 9 3.5.21 Les conditions appropriées pour la distribution et l envoi sont en place. 3.5.22 La présence des dispositifs d inviolabilité a été vérifiée. Bonnes pratiques de Distribution Falsified Medicine Directive
La Qualité va s évaluer au travers des systèmes de mesure de l ensemble de ces points. Ils permettent l usage d outils communs. Mais cette diversité des activités va poser (1) la question au sens large de la «formation du personnel ou des tiers» car une dizaine de structures / personnes différentes vont intervenir dans la réalisation de ces travaux ainsi que (2) l acceptation de la responsabilité d autrui dans le champ de la responsabilité personnelle du Pharmacien Responsable pour lequel la traduction pratique de cette globalisation de la chaîne du médicament passe par la compréhension et la maitrise des points suivants: 14
1. La répartition des Responsabilités entre tous les acteurs, avec les processus qualité et outils actuels à leur disposition. 2. L établissement de la Traçabilité de la chaine d approvisionnement 3. La connaissance et la maitrise de la complexité réglementaire intra et extra Communautaire Ces 3 points dont l évaluation et la synthèse vont alimenter l analyse puis le management des risques Qualité tout en gardant à l esprit les limites de cette analyse. (exemples suivants) 15
Les Héparines en 2008, un cas international célèbre! Décès aux USA de patients en traitement de dialyse et sous traitement Héparine. Certains cas sont signalés où les patients décèdent pendant l injection! Contrefaçon de l héparine par certains vendeurs chinois qui intègrent de l OSCS (Over sulfate of chondroïtine sulfate), substance qui imite le comportement analytique de l héparine livrée. A partir d une certaine dose de contaminant, déclenchement de réactions allergiques importantes, voire mortelles. Or l Héparine sert également de matière première de base dans la production des héparines de bas poids moléculaire (HBPM). 16
Or l ensemble des Agences (sauf l Afssaps) demandent le retest de la totalité des échantillons d héparine ayant servi à la production des HBPM en dépit d une analyse de risque certifiant: - l absence de source chinoise, - l emploi d une technique analytique en identification qui détecte ce type de contamination, et - un procédé de transformation incompatible en présence de ce contaminant. - Certes l analyse de risque a permis de gérer la continuité de l approvisionnement des marchés par l Agence, mais elle a aussi montré ses limites avec les autres pays, asphyxiant litéralement les capacités analytiques pour faire de l analyse rétrospective au moment où la demande se renforcait. 17
ETAIT-CE PRÉVISIBLE? Sur ce qui s est publié à cette époque, la réponse est clairement oui car: - pas d identification faite à réception aux USA et prise des résultats directement sur le certificat d analyse. - insuffisance de la description de la supply chain et pas d analyse des risques associés. - quid du scope des audits faits à l époque? - monographies de contrôle pharmacopée incomplètes. 18
BPF Europe Partie III (analyse de risque) Les deux grands principes de la gestion du risque qualité sont : - L évaluation du risque qualité doit reposer sur la connaissance scientifique et, au final, est étroitement liée à la protection des patients, et - Le degré d effort, de formalisation et de documentation du processus de gestion du risque qualité doit être proportionné au niveau de risque considéré. 19
Malgré cette Globalisation, l objectif Qualité reste de répondre au(x) besoin(s) d approvisionnement du/des marché(s) pour éviter les ruptures dont la conséquence serait la mise en jeu du pronostic vital du patient (et)/ou une perte de chance de celui-ci. Prendre la Responsabilité pour un médicament de Qualité d origine Globalisée, c est orchestrer une partition qui combinera: la délégation de responsabilité (audits, analyses, production, systèmes qualité, etc ), la traçabilité de la chaine d approvisionnement le maximum de connaissance réglementaire la gestion des risques, et leur acceptation. 20
Néanmoins il faut faire une confiance raisonnée dans les systèmes, sans les idéaliser, et se rappeler que «LA CHANCE ET LE HASARD» n ont pas été recrutés dans les systèmes Qualité. En bref, savoir détecter les limites de ces systèmes dans les situations complexes, car ils sont opérés par des humains. 21
Conclusions Sur la base d une maîtrise raisonable des éléments cités, la responsabilité pharmaceutique en France peut continuer de s exercer dans un contexte de Globalisation, mais il me parait incontournable, avant tout, de rester pragmatique dans l usage des sytèmes développés tout en s appuyant sur notre formation SCIENTIFIQUE et notre EXPÉRIENCE. Il ne faut pas céder à la tentation de la rapidité, il faut prendre son temps dans ce monde interconnecté. Les systèmes Qualité ne doivent pas se substituer à la RESPONSABILITE! 22
Conclusions La délégation de Responsabilité est incontournable, mais elle doit passer par une phase de contrôle. Il faut également que la réglementation se stabilise, cesse de réinventer les choses et supporte les responsables dans leurs missions. 23