Segmentation de la graisse en scanner : un outil pronostique majeur dans le cancer colo-rectal métastatique La graisse viscérale : 1 er facteur prédictif et pronostique à l Avastin Boris Guiu 1,2 Jean-Michel Petit 2,3 Franck Bonnetain 4 Sylvain Ladoire 2,5 Séverine Guiu 2,5 Jean-Pierre Cercueil 1 Denis Krausé 1 Patrick Hillon 2,6 Bruno Chauffert 2,5 François Ghiringhelli 2,5 1 Département d Imagerie Médicale C.H.U. Dijon 2 INSERM U866 «Lipides, Nutrition, Cancer» 3 Département d Endocrinologie C.H.U Dijon 4 Département de Biostatistiques C.G.F.L. Dijon 5 Département d Oncologie Médicale C.G.F.L. Dijon 6 Département d Hépatogastroentérologie C.H.U. Dijon Boris.guiu@chu-dijon.fr
Obésité et cancer colo-rectal Introduction (I) Obésité = facteur de risque de développement d un CCR Martinez ME., J Natl Cancer Inst. 1997 Calle EE., N Engl J Med 2003 Obésité = facteur de risque de récidive et de décès après chimio adjuvante Mécanismes?? IGFs? VEGF? Dignam JJ., J Natl Cancer Inst. 2006 Graisse viscérale (GV) et graisse sous-cutanée (GSC) mesurées sur 1 seule coupe de CT Secrètent des cytokines, différentes selon origine La GV secrète du VEGF Miyazawa-Hoshimoto S, Diabetologia 2003
Introduction (II) Le bevacizumab (Avastin ) = Anti-VEGF = standard en 1ère ligne métastatique L influence du BMI, de la GV, de la GSC sur le devenir des patients métastatiques n a jamais été étudiée Objectif : Etudier l influence du BMI, GV, GSC sur la réponse et la survie des patients traités en 1ère ligne métastatique
Matériel et Méthodes 120 patients traités en 1 ère ligne métastatique LV5FU2, FOLFOX, FOLFIRI ± bevacizumab 2 groupes Groupe Chimiothérapie+Bevacizumab (Avastin ) Groupe Chimiothérapie seule
Groupe Bevacizumab N = 80 Groupe Chimiothérapie N = 40 Nombre % Nombre % P Sexe Homme Femme WHO PS 0 1 2 3 Métastases Foie Extra-hépatiques Foie + autre(s) Chimio LV5FU2 FOLFOX FOLFIRI Réponse à 2 mois Réponse complète Réponse partielle Stabilisation Progression 34 46 36 32 12 0 23 19 38 6 39 35 6 30 31 13 42.5 57.5 45 40 15 0 28.75 23.75 47.5 7.5 48.75 43.75 7.5 37.5 38.75 16.25 21 19 21 11 6 2 26 5 9 0 9 31 3 13 11 13 52.5 47.5 52.5 27.5 15 5 65 12.5 22.5 0 22.5 77.5 7.5 32.5 27.5 32.5 0.300 0.169 0.001 0.001 0.232
Groupe Bevacizumab N = 80 Groupe Chimiothérapie N = 40 P Progression durant le ttt Oui Non Nombre % Nombre % 16 64 20 80 12 28 30 70 Décès Oui Non 58 22 72.5 27.5 18 22 45 55 Moyenne Médiane (min/max) Moyenne Médiane (min/max) Age (années) 62.6 62 (25 91) 66.0 67.5 (30 83) 0.026 Poids (kg) 68.1 65 (41 110) 68.5 67.5 (43 100) 0.747 BMI (kg/m2) 24.6 23.6 (16.9 41.4) 24.5 23.6 (16.8 39.1) 0.938 Aire de GSC (cm2) Aire de GV (cm2) 233.07 117.78 193.92 (11.05 1279.79) 117.58 (16.11 279.20) 216.73 122.465 212.60 (42.51 528.92) 116.83 (26.43 229.22) 0.987 0.597 ACE (ng/ml) 947.6 12 (0 53890) 732.7 22 (0 18380) 0.185
Mesure des aires de GSC et GV ImageJ software (http://rsb.info.nih.gov/ij/) Densités: -190 HU à -30 HU Yoshizumi T., Radiology 1999 Image non traitée GSC = 215.41 cm2 GV = 72.08 cm2
Suivi médian Résultats Groupe Bevacizumab : 24 mois [3 70] Groupe Chimiothérapie : 30 mois [4 84] Réponse au traitement Groupe Bevacizumab (Wilcoxon) BMIchez rép. vs. non-rép. : 23.1 vs. 25.8 kg/m 2, p=0.0022 GSCchez rép. vs. non-rép. : 175.18 vs. 280.45 cm 2, p=0.0023 GVchez rép. vs. non-rép. : 85.39 vs. 144.28 cm 2, p=0.00001 Groupe Chimiothérapie (Wilcoxon) BMIchez rép. vs. non-rép. : 25 vs. 24.2 kg/m 2, p=0.8360 GSC chez rép. vs. non-rép. : 212.71 vs. 219.41 cm 2, p=0.8684 GVchez rép. vs. non-rép. : 118.66 vs. 125 cm 2, p=0.8684
Réponse : Groupe Bevacizumab Le réponse à l avastin est moins bonne chez les patients ayant une graisse viscérale élevée Guiu B. et al, Gut (In Press)
Réponse (suite) Groupe Chimiothérapie Aucun facteur n est associé avec la réponse en univarié Pas d analyse multivariée Tests d interaction (population totale, n=120) Interaction ttt par Bevacizumab et BMI, p= 0.039 Interaction ttt par Bevacizumab et GSC, p=0.093 Interaction ttt par Bevacizumab et GV, p=0.005
TTP : Groupe Bevacizumab Le temps à progression est plus court chez les patients ayant une graisse viscérale élevée Guiu B. et al, Gut (In Press)
TTP (suite) Groupe Chimiothérapie Cox univarié WHO PS 1 : HR = 3.24 [1.25 8.40], p =0.016 WHO PS 2 : HR = 3.86 [1.33 11.14], p = 0.013 ACE : HR = 1.0002 [1.00002-1.0003], p = 0.028 BMI, GSC, GV négatifs Pas d analyse multivariée Tests d interaction (population totale, n=120) Interaction ttt par Bevacizumab et BMI, p= 0.117 Interaction ttt par Bevacizumab et GSC, p=0.236 Interaction ttt par Bevacizumab et GV, p=0.022 Le TTP n est influencé par la graisse viscérale que chez les patients traités par bevacizumab
BMI GSC GV P=0.0105 P=NS P=0.0008 BMI GSC GV P=NS P=NS P=NS Les courbes de survie (TTP) confirment l effet pronostique de la graisse viscérale Guiu B. et al, Gut (In Press)
Survie globale : Groupe Bevacizumab L effet pronostique de la graisse viscérale est vrai aussi pour la survie globale! Guiu B. et al, Gut (In Press)
Discussion L obésité est un facteur de risque connu de CCR BMI = meilleure mesure de l obésité?? Griggs JJ., J Clin Oncol 2008 Périmètre abdo = mieux mais Pischon T., J Natl Cancer Inst. 2006 Pas de distinction entre la graisse abdo et souscutanée Kuk JL., Am. J Clin. Nutrit. 2005 Intérêt du scanner : 1 seule coupe +++ Tokunaga K., Int. J. Obes. 1983
La graisse est considérée comme un organe endocrine et paracrine La graisse secrète des cytokines différentes selon l origine (GV ou GSC) Van Gaal LF., Nature 2006 La GV secrète du VEGF +++ Cao Y., J Clin Invest. 2007
Secrétion de VEGF par la graisse péritonéale surtout +++ Cao Y., J Clin Invest. 2007 Corrélation connue entre le VEGF sérique et la GV Miyazawa-Hoshimoto S., Diabetologia 2003 L accumulation de GV est associée avec la formation d adénomes avec la carcinogénèse colique avec le risque de développer un CCR avec la PFS des patients opérés Otake S., Clin Cancer Res. 2005 Cowey SL., Cancer 2005 Shoen RE., J Natl Cancer Inst. 1999 Moon HG., Ann Surg Oncol. 2008
Le Bevacizumab (Avastin ) est le traitement standard du CCR métastatique en 1ère ligne Hurwitz H., New Engl J Med. 2004 Le VEGF sérique est associé à la progression tumorale et au pronostic pronostic Hicklin DJ., J Clin Oncol. 2005 Aucun facteur pronostique validé à ce jour
Until now and despite extensive investigation, there are no known predictive biomarkers of VEGF-targeted therapy Conclusion Ellis LM., Nature reviews 2008 L aire de GV est le 1 er biomarqueur : - Prédictif de la réponse - Pronostique de la PFS (TTP) - Pronostique de la survie globale dans le Kc colorectal métastatique traité par Avastin
Perspectives Validation dans une série externe (en cours) Vérification des hypothèses physiopathologiques (dosage VEGF ) en prospectif sur un protocole multicentrique (projet en cours) Application à d autres cancers (en cours, 1 er résultats fin novembre 2009) Les solutions aux grands problèmes viennent toujours (souvent) de la radiologie * * Citation personnelle n engageant que le 1 er auteur