1 PHARMACOCINÉTIQUE APPLIQUÉE DFGSM 2 année 2015-2016 MC Verdier-Lorne Laboratoire de Pharmacologie Biologique A quoi ça sert 2 Optimiser un schéma posologique 4 g x1/j??? 2 g x2/j??? 1 g x4/j??? Comprendre l inefficacité / la toxicité d un traitement Anticiper / gérer des interactions médicamenteuses 1
Rappels et définitions 3 Médicament Absorption Métabolisme Distribution Diffusion tissus/organes Elimination I- Absorption (= résorption) 4 2
I- Absorption (= résorption) 5 Concentrations (µg/ml) semaines de traitement * Bochner F, et al. Proc Aust Assoc Neurol 1973;9:165-70 I- Absorption (= résorption) 6 Du site d administration à la circulation générale 3
7 I- Absorption (= résorption) Biodisponibilité BIODISPONIBILITÉ (F) : fraction de la dose de principe actif administrée qui parvient sous forme inchangée dans la circulation générale. 2 phénomènes conjugués Absorption Effet de premier passage (= un médicament absorbé subit une transformation +/- importante avant son arrivée dans la circulation générale.) Hépatique, intestinal, pulmonaire Oui : Voie orale, voie rectale (en partie) Non : voie IV, IM, SC, sublinguale F% = Fabs x Ffirst-pass 8 I- Absorption (= résorption) Biodisponibilité Quantité disponible = qnté qui atteint la circulation qnté dans le comprimé Concentrations (µg/ml) semaines de traitement * Bochner F, et al. Proc Aust Assoc Neurol 1973;9:165-70 a, b, c : doses identiques, fractions biodisponibles différentes 4
9 I- Absorption (= résorption) Biodisponibilité Conséquences d une faible biodisponibilité absolue Exposition (AUC ou concentrations) I.V. VO Seuil toxique Seuil efficace Zone thérapeutique À dose égale : sous-exposition (échec thérapeutique, résistance) Dose A Nécessité changement de posologie 10 I- Absorption (= résorption) Biodisponibilité Plus F est faible plus la variabilité inter-individuelle est élevée 100 75 CV (%) 50 25 0 0 25 50 75 100 125 150 F% Hellriegel et al, 1996 Clin. Pharmacol. Ther 5
11 I- Absorption (= résorption) Biodisponibilité Notion de vitesse d absorption Les 3 AUC sont identiques Les vitesses d absorption sont différentes 12 I- Absorption (= résorption) Biodisponibilité Paramètres pharmacocinétiques correspondant Concentrations Cmax Cmax Tmax Tmax Temps 6
I- Absorption Biodisponibilité F évolution des concentrations selon la voie d administration : F = 100 % F x Dose AUC = ----------------- Clairance ASC (V.O.) : F = ----------------- x 100 ASC (I.V.) 14 I- Absorption (= résorption) Aspect de courbes PK Concentration µg/ml Absorption Cmax Tmax Administration par voie extravasculaire Absorption est prolongée et potentiellement partielle F 100% Temps 7
Rappels et définitions 15 Médicament Absorption Métabolisme Distribution Diffusion tissus/organes Elimination II- Distribution 16 = processus de répartition de la substance active dans l ensemble des tissus et organes 1/ transport sanguin 2/ diffusion dans les tissus Transport par les protéines plasmatiques. La fixation à ces protéines est : Réversible ( M + P M-P ) Variable selon les molécules Forme libre = pharmacologiquement active diffusible métabolisable et éliminable 8
II- Distribution 17 Diffusion tissulaire dépend de Liaison aux protéines plasmatiques et tissulaires Débit sanguin (++ cœur, poumons, cerveau -- os, peau ) Propriétés physico-chimiques de la molécule (lipophilie, pka) II- Distribution 18 Volume plasmatique 3 Litres [C] Volume de distribution : C est le volume fictif dans lequel le médicament devrait être dilué pour être partout à la même concentration que dans le plasma. 1 dose médicament = 1000 mg Si tout est dans le plasma [C] = 1000/3 = 333 mg/l Volume organes et tissus 9
II- Distribution 19 Volume plasmatique 3 Litres [C] Volume organes et tissus Volume de distribution : C est le volume fictif dans lequel le médicament devrait être dilué pour être partout à la même concentration que dans le plasma. 1 dose médicament = 1000 mg Après mesure : [C] = 25 mg/l. Quel volume est nécessaire pour diluer 1000 mg de façon à obtenir [C]=25 mg/l?? Volume = 1000/25 = 40 L 40 L = volume de distribution II- Distribution 20 Si forte fixation tissulaire : concentration plasmatique faible Vd élevé molécule peu dialysable Exemple : amiodarone : Vd > 70 L/kg 10
II- Distribution 21 Si faible fixation tissulaire : concentration plasmatique forte Vd faible molécule dialysable Exemple : ibuprofène : Vd 0,15 L/kg Estime le pouvoir de diffusion extravasculaire du PA Calcul du Vd: Clairance Vd = ----------------- Kel Dose Vd = ----------------- C0 22 II- Distribution Aspects des courbes PK Administration par voie extravasculaire Absorption Distribution 11
Cas n 1 23 Mme. Y. 36 ans, 54 kg, est hospitalisée en réanimation pour choc septique Vous êtes l interne de garde, il est 2h47, le sénior dort Dernière leçon du staff : «chaque heure de retard dans la prescription de l antibiothérapie augmente de 7,6 % la mortalité» (Kumar A & al. Duration of hypotension before initiation of effective antimicrobial therapy is the critical determinant of survival in human septic shock. Crit Care Med; 2006; 34(6):1589-96) Vous voulez donc débuter l antibiothérapie tout de suite mais hésitez sur la dose Dans docs : Vd= 0.5 l/kg, Concplasmatique cible Cmax= 10 mg/l Dose à administrer pour atteindre cette concentration cible? Cas n 1 24 Administration par voie intraveineuse 12 10 C 0 = Cmax = dose /Vd Concentration plasmatique 8 6 4 2 Dose= Concentration * Vd = 10 x 0,5 x 54 =270 mg 0 0 5 10 15 20 25 30 Temps 12
Rappels et définitions 25 Médicament Absorption Métabolisme Distribution Diffusion tissus/organes Elimination III- Métabolisme 26 = biotransformation du médicament Objectif : faciliter son élimination détoxification Comment : rendre les molécules plus hydrophiles Organes impliqués : foie++ 13
III- Métabolisme 27 Mécanismes : Phase I : fonctionnalisation (Oxydation, réduction, hydrolyse) Modifier, ajouter des groupes fonctionnels (hydroxyl, amines, carboxyl) Groupe d enzymes +++: CYTOCHROMES : monoxygénases Au niveau foie, intestin Nombreux médicaments substrats III- Métabolisme 28 Mécanismes : Phase II : conjugaisons Liaison covalente entre la molécule et une molécule endogène Glucuronoconjugaison ++ (UGT : UDP-glucuronyltransférases) Sulfoconjugaison Conjugaison au glutathion (paracétamol) Acétylation (N-acétyltransférase) = liaison de groupements polaires molécule plus hydrophile 14
Métabolisme du paracétamol Conjugaisons Conjugaisons du métabolite élimination CYP 2E1 et 1A2 29 III- Métabolisme 30 Conséquences M3 (éliminable) PA M2 (actif) M4 (toxique) M5 (éliminable) M1 (inactif, éliminable) 15
III- Métabolisme 31 Phénomènes d induction / inhibition variabilité inter/intra-individuelle interactions médicamenteuses Induction : Inhibition : Cas n 2 32 Vous rencontrez Mr L, 54 ans, transplanté rénal, pour traiter son infection à CMV. Son traitement par immunosuppresseurs était bien équilibré mais 2 jours après le début du traitement anti-cmv la concentration sanguine est multipliée par 3. Quelle est votre hypothèse? 16
Cas n 2 33 Quelle est votre hypothèse? nouveau médicament antiviral interaction médicamenteuse au niveau d une enzyme du métabolisme : il inhibe le métabolisme de l immunosuppresseur Quelle est la conduite à tenir pour éviter l apparition d effets indésirables? (T 1/2 = 15h) posologie plus faible en rapprochant la surveillance. IV- Elimination 34 = excrétion du principe actif et/ou de son (ses) métabolite(s) hors de l organisme. Voie rénale ++ (urine); voie hépatique (bile, fécès); toute autre sécrétion de l organisme (salive, lait, sperme); phanères; air expiré 17
35 IV- Elimination paramètres pharmacocinétiques Clairance = Volume de plasma épuré d une substance par unité de temps : vitesse d élimination Clairance = en ml/min ou L/h concentration Clairance totale = clairance hépatique + clairance rénale + autres clairances 36 IV- Elimination Aspects des courbes PK Concentration µg/ml Administration par voie extravasculaire Absorption Distribution Elimination = métabolisation + excrétion Heures 36 18
IV-Elimination 37 Même principe que pour les autres substances Filtration + sécrétion + réabsorption passive active active/passive 38 IV-Elimination Clairance rénale Fraction filtrée = fraction libre Fraction réabsorbée = fraction non ionisée (et liposoluble) utile en cas d intoxication : réabs dépend du ph urinaire (phenobarbital; aspirine) Si p.a filtré, non sécrété non réabs : Cl m = Cl créat = DFG 19
39 IV- Elimination l excrétion biliaire SANG FOIE BILE 1 p.a p.a p.a 2 métabolite 3 métabolite 1 : clairance biliaire p.a 2 : clairance métabolique du p.a 3 : clairance biliaire du métabolite 40 IV- Elimination l excrétion biliaire 20
Cas n 3 41 Mme Y que vous suivez en réanimation pour choc septique est traitée par 270 mg/j d antibiotique. Par précaution, le 3 ème jour vous mesurez la concentration plasmatique 20h après l injection. Cette concentration est très élevée. Pourquoi? Que faire? Cas n 3 42 La patiente a développé une insuffisance rénale aigue. Si antibiotique éliminé par voie rénale majoritaire : élimination plus lente accumulation Conduite à tenir : espacer les injections 21
V- Pharmacocinétique quantitative 43 18 16 14 Administration par voie orale Concentration plasmatique 12 10 8 6 4 2 0 0 5 10 15 20 25 30 Temps V- Pharmacocinétique quantitative 44 C 0 16 Hypothèse : la quantité éliminée à chaque instant dépend de la quantité restante (cinétique d ordre 1) Concentration plasmatique C 0/2 8 C 0/4 4 2 1 0.5 0.25 pente = - k el C (t) = C 0 e kel.t avec Kel = constante d élimination 0.125 0 5 10 15 20 25 T1/2 T1/2 Temps 22
V- Pharmacocinétique quantitative concentrations 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Cl totale = FxDose / AUC Cl = Kel x Vd 0 20 40 60 80 100 temps Cas n 4 Un patient reçoit des anticoagulants (T½=24h). Combien de temps avant une opération devezvous arrêter son traitement pour diminuer le risque hémorragique? 1. Le jour de son opération 2. La veille 3. 5 jours avant 4. 15 jours avant 46 46 23
Cas n 4 Un patient reçoit des anticoagulants (T½=24h). Combien de temps avant une opération devezvous arrêter son traitement? 3. 5 jours avant On considère qu il faut au moins 5 demi-vies pour que le médicament soit presque totalement éliminé de l organisme. 47 47 V- Pharmacocinétique quantitative 48 Evolution des concentrations plasmatiques d un médicament en fonction du temps, après administration intraveineuse. à 5 T1/2 : C = 1,25 mg/l soit 3,1 % de C0 T½ = 4,4 h T½ T½ T½ T½ 48 24
V- Pharmacocinétique quantitative 49 Nombre de ½ vies % de la valeur de C pss 0,5 29 1 50 2 75 3 88 3,3 90 4 94 5 97 6 98 7 99 49 V- Pharmacocinétique quantitative Chez sujet sain, la vitesse d élimination (t½ ) est fonction des propriétés physico-chimiques du principe actif. 50 Paramètre composite, qui dépend de : Vd (plus le médicament est distribué, plus il faudra de temps pour l élimination) Clairance (plus les capacités d épuration sont grandes, moins il faudra de temps pour éliminer) t ½ = Ln2. Vd Cl Lien entre T1/2 et posologie Medicament T1/2 posologie Paracetamol 2h 0,5 à 1 g x4 /j Amlodipine 40h 5 mg x1/j Amiodarone 20 à 100h 200 mg tous les 2j 25
V- Pharmacocinétique quantitative 51 Cas de la perfusion continue Cpss=40 µg/ml 97% de Cpss = 38,8 µg/ml À clairance constante : La valeur de Cpss ne dépend que de la vitesse de perfusion (donc de la dose journalière) Le délai pour atteindre Cpss ne dépend que de la T1/2. Il faudra 5 T1/2 pour atteindre 97% de Cpss V- Pharmacocinétique quantitative 52 Cas de la perfusion continue Si la vitesse de perfusion change, la Css varie mais pas le temps pour l atteindre Concentration plasmatique Vitesse rapide Vitesse lente Temps pour atteindre le steady state Temps 26
V- Pharmacocinétique quantitative 53 Cas de la perfusion continue Délai pour éliminer (presque) totalement le médicament après l arrêt de la perfusion : 5 x T 1/2 Perfusion continue 54 Cpss=40 µg/ml 3% de Cpss = 1,2 µg/ml T1/2 = 3,5 h 5 x T1/2 = 17,5 h 27
Cas n 5 55 J ai prescrit une perfusion continue d un médicament qui a une T 1/2 de 12h. Je veux vérifier si la posologie est suffisante. Le moment le plus intéressant sera : 1. Au début de la perfusion 2. Après quelques heures de traitement 3. Après 24h de traitement 4. Après 2 à 3 jours de traitement Cas n 5 56 4. Après 2 à 3 jours de traitement Pourquoi? L équilibre PK sera atteint en : T 1/2 = 12h 5 x 12 = 60h = 2,5 jours. Ça veut dire quoi? avec ce débit de perf, si l élimination ne change pas, j aurai atteint la concentration maximum possible après 2,5 jours de traitement. Donc : j attends d avoir obtenu la concentration max pour pouvoir interpréter le résultat et prendre la bonne décision. 28
V- Pharmacocinétique quantitative 57 Cas des administrations répétées 2 phases: Accumulation : Q apportée > Q éliminée entre 2 prises Stabilisation = équilibre = steady-state : Q apportée = Q éliminée C max C min Cp max ss Cp min ss Délai pour atteindre l équilibre = 5 x T1/2 Valeurs de Cmax et Cmin conditionnées par La dose par prise L intervalle entre 2 prises (T1/2) V- Pharmacocinétique quantitative 58 Cas des administrations répétées Le délai pour atteindre l équilibre et les valeurs de Cmax et Cmin augmentent avec la demi-vie 29
59 V- Pharmacocinétique quantitative Cas des administrations répétées A dose totale équivalente, l augmentation de l intervalle entre 2 administrations augmente Cmax, diminue Cmin, ne modifie pas Cmoy. Attention si marge thérapeutique étroite! Concentrations Intervalle 2 Dose x 2 Dose 2 Intervalle x 2 60 Temps 30
Cas n 6 61 J ai prescrit un médicament qui a une T 1/2 de 12h. Pour atteindre rapidement la concentration efficace, je : 1. Prescris une forte dose 2. Prescris un inhibiteur enzymatique associé 3. Prescris une dose de charge 4. Prescris le médicament 4 fois / jour au lieu de 2 62 Cas n 6 3. Je prescris une dose de charge Pourquoi? Si je prescris une forte dose : modifier la dose changera la concentration à l équilibre, avec le risque d atteindre une dose toxique. Si je prescris le médicament 4 fois /j au lieu de 2 : idem Si je prescris un inhibiteur : idem + aléatoire Si je prescris une dose de charge, j atteindrai rapidement la concentration d équilibre efficace, et je prends le relai avec la prescription habituelle pour la maintenir, sans la dépasser. 31
V- Pharmacocinétique quantitative 63 Cas de la dose de charge Objectif : obtenir une concentration = Cpss dès la première administration. (Cp = Cpss) Cp Cp ss Perfusion relai Dose de charge Temps V- Pharmacocinétique quantitative 64 Cpmax ss C1max Cpmin ss Q 0 C1min τ τ τ τ Q0 Q0 Q0 Q0 Q0 32
V- Pharmacocinétique quantitative 65 Q 0 * Q0 Q0 Q0 Q0 Q0 Cpmax ss Cpmax ss Cpmin ss C1max Cpmin ss Q 0 C1min τ τ τ τ Q0 ou Q0* Q0 Q0 Q0 Q0 Q0* = dose de charge Q0 = dose d entretien 66 33
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