Prise en charge des situations d'échec du traitement antirétroviral

Prise en charge des situations d'échec du traitement antirétroviral

Objectif opérationnel du traitement ARV = indétectabilité de la CVP CV indétectable = < 50 copies/ml (en avril 2010) L objectif d un traitement antirétroviral, quelle que soit la situation (première ligne, lignes ultérieures, y compris après multi-échecs) doit être l obtention et le maintien d une charge virale plasmatique < 50 copies/ml. Délai obtention suppression virologique maximale maximum = 6 mois fonction niveau CV pré-thérapeutique

Echec thérapeutique : définitions Echec clinique survenue manifestation SIDA : ne concerne que patients avec SIDA et/ou CD4 < 200/mm3 avant début du traitement. Pour les autres, précédé d un échec virologique et/ou immunologique IRIS : diagnostic différentiel avec vrai échec Evénement indésirable grave : toxicité vs événement sévère non SIDA. Echec immunologique Absence de remontée des CD4 sous traitement (conséquence de la suppression virologique) pas de critère absolu relatif ni en terme d échéance Sur un plan clinique CD4 < 200/mm3 : risque IO CD4 < 500/mm3 : risque événements cliniques et surmortalité Si discordance immuno-viro : CAT? Prévention échec clinique et immunologique = Traitement ARV adapté + succès virologique

Définitions échec virologique Traitement de première ligne : Réduction CV < 2 log 1-2 mois après initiation traitement CV > 50 c/ml (ou > 500 c/ml selon seuil détection utilisé), confirmé sur 2 prélévements consécutifs, au delà de 6 mois après l initiation du traitement Traitement prescrit dans une situation d échec virologique Réduction CV < 1 log 1-2 mois après initiation traitement CV > 50 c/ml (ou > 500 c/ml selon seuil détection utilisé), confirmé sur 2 prélévements consécutifs, au delà de 6 mois après l initiation du traitement

Diagnostic différentiel blip rupture observance et/ou arrêt de traitement

blip = «extrasystole virologique» Définition stricte : accident réplicatif isolé ET de faible amplitude (CV 50-400 c/ml puis < 50 c/ml au contrôle) Souvent conséquence d une baisse d observance, parfois d une infection intercurrente pas de conséquence (sur CD4, risque échec à 5 ans), donc pas d intervention Même attitude pour tout type de blip unique ou répété chez patient en 1 ère ligne ou n ème ligne Mais il faut s'assurer au plus vite (< 1 mois) du retour à l'indétectabilité (qui définit le blip)

Dynamique charge virale plasmatique du VIH sous traitement antirétroviral 1000000 100000 10000 1000 100 10 1 0.1 0.01 0.001 Limite de détection (50 copies/ml) Blips = mesure ARN VIH >50 copies/ml suivie de retour à valeur <50 copies/ml Blips 0 100 200 300 400 Durée traitement (jours)

Impact des blips sur la réponse à un 1er traitement Blips : CV > 50 et < 400 c/ml précédée et suivie par CV < 50 c/ml sans changement de traitement Gain médian (IQR) CD4/mois 30 25 20 15 10 5 0-5 -10-15 Non blipeurs Blipeurs N = Nombre année CV < 50 c/ml 0-1 1-2 2-3 3-4 4-5 Non blipeurs 319 192 126 85 46 Blipeurs 108 64 31 19 10 (25 %) (25 %) (20 %) (18 %) (18 %) Conclusion : à long terme, pas d impact des blips sur la réponse virologique : taux d échec virologique non différent sur le gain de CD4 Nebbia G., EACS 2005, Abs. PS3/5

Virémies intermittentes répétées et petites virémies persistantes = DANGER CV > 50 c/ml de façon répétée sur mesures consécutives Doit être considéré comme échec Risque baisse CD4 Risque majoré rebond ultérieur Accumulation résistances, quel que soit niveau réplication résiduelle Risque augmentation transmission + transmission virus-r Même si CV reste basse et n augmente pas, et CD4 stables, il est nécessaire d'intervenir et de se poser des questions Observance et éducation thérapeutique au 1er plan Dosages et interactions médicamenteuses? Changement de traitement? Questions en suspens risque à temporiser pour CV basses? Génotypage: à quel seuil?

le meilleur de CROI 2010 Virémies VIH-1 de faible niveau : signification clinique (1) Cohorte canadienne de 1 674 patients sous traitement ARV entre 2000 et 2008 Suivi après 2 CV consécutives < 400 c/ml. Etude de la prédictivité des virémies de faible niveau (CV comprises entre 50 c/ml et 1 000 c/ml) Probabilité de survie 1 0,8 0,6 0,4 Virémies de bas niveau transitoires 0,2 Virémies de bas niveau persistantes 0 24 36 48 60 72 84 Délai de survenue du décès (mois) Virémies transitoires : CV < 50 c/ml pendant > 75 % du suivi initial de 24 mois Virémies persistantes : CV < 50 c/ml pendant 25 % à 75 % du suivi initial de 24 mois Les patients avec des virémies à bas niveau persistantes ont un plus grand risque de rebond virologique et de mortalité par rapport aux patients avec des virémies transitoires ou contrôlées de manière permanente Hull M, CROI 2010, Abs. 504

le meilleur de CROI 2010 Virémies VIH-1 de faible niveau : signification clinique (2) Etude de 1 247 patients traités par ARV avec CV < 50 c/ml Analyse rétrospective de l échec virologique selon le niveau des virémies Risque de survenue de l échec virologique avec différentes définitions 1 0,8 Survenue d une seule CV > 50 c/ml 1 0,8 CV > 50 c/ml confirmée Mesure initiale CV : 40-49 c/ml 0,6 0,4 0,2 0,6 0,4 0,2 ARN détectable < 40 c/ml ARN non détectable 0 0 1 0,8 0,6 0 3 6 9 12 15 18 Mois CV > 400 c/ml confirmée 1 0,8 0,6 0 3 6 9 12 15 18 Mois CV > 400 c/ml confirmée ou une seule CV > 400 c/ml suivie d un changement de traitement 0,4 0,4 0,2 0,2 0 0 0 3 6 9 12 15 18 0 3 6 9 12 15 18 Mois Mois Geretti AM, CROI 2010, Abs. 505

Conséquences de l'échec virologique Risque baisse CD4 Surtout si CV > 10 000 c/ml Risque événements cliniques "mineurs" : infections bactériennes, candidoses, Surtout si CD4 < 250-300/mm 3 Risque d'accumulation de résistances si réplication persistante sous ARV, indépendamment du niveau de CVP perte de chance, diminution du nombre de molécules potentiellement actives, sélection dans sanctuaires (LCR, sécrétions génitales)

Lien entre la virémie et l évolution de la maladie Charge virale indétectable Charge virale détectable Aucune accumulation de résistance Charge virale élevée Charge virale faible Pas de progression de l infection à VIH Rapide Accumulation de résistance Lente Réduction des CD4 et évolution de l infection par VIH

Maintenir un schéma thérapeutique inefficace peut restreindre les options thérapeutiques futures Après une médiane de 14 mois, 75 % des patients présentaient de nouvelles mutations de résistance et avaient une sensibilité génotypique (GSS) significativement moins élevée Paramètre 1 er point, médiane 2 e point, médiane p CD4 (cellules/mm 3 ) 336 339 0,8 Charge virale (log 10 copies/ml) 3,7 4,0 0,002 Nombre total de mutations de résistance 8 10 < 0,001 GSS 0,5 0,3 < 0,001 Nb de molécules restant actives 7,7 7,1 < 0,001 Kantor R et al. AIDS 2004; 18:1503 1511

Evolution de la résistance sous traitement suboptimal (EuroSIDA) (1) 110 patients stables sous au moins 3 ARV avec CV > 400 c/ml Durée médiane de traitement = 45 mois Nombre médian d ARV reçus auparavant = 5 85 % des patients sont sous IP pendant l étude 2 tests génotypiques disponibles distants de 6 mois en médiane (T0 et T1) sous le même traitement Mutations à T0 TAMs : 74,6 % Au moins 1 mutation majeure aux IP : 58,2 % Au moins 1 mutation mineure aux IP : 89,1 % Cozzi-Lepri A., EACS 2005, Abs. PE17.4/2

Evolution de la résistance sous traitement suboptimal (EuroSIDA) (2) Acquisition de mutations entre T0 et T1 Mutations IAS du traitement suboptimal Au moins 1 mutation IAS acquise chez 85/110 patients (77 %) TAMS : 24,6 % Mutation(s) INNTI : 11,8 % Mutations IP mineures : 46,4 % et majeures : 36,4 % T0 T1 Nombre de mutations IAS Evolution (T1-T0) sur 6 mois (DS) Résistant 12,00 (3,66) 13,36 (4,08) +1,43 (1,71) Intermédiaire 8,29 (4,65) 10,33 (5,13) +2,07 (2,34) Sensible 3,56 (2,47) 5,80 (2,90) +2,13 (2,34) Conclusions Le maintien d un traitement ARV suboptimal (CV > 400 c/ml) sur une durée médiane de 6 mois conduit à l accumulation d un nombre de mutations de résistance non négligeable La perte potentielle d options thérapeutiques est plus importante pour des patients porteurs de virus peu résistants que pour des patients porteurs de virus déjà très résistants Cozzi-Lepri A., EACS 2005, Abs. PE17.4/2

Répercussion différée de la résistance sur l évolution clinique Mutations de résistance Augmentation de la charge virale Réduction des CD4 Évolution clinique Temps (années)

Conséquences d'une virémie sous ARV Accumulation de mutations de R Virémie sous ARV Augmentation de la CV Décroissance des CD4 Moins d'options thérapeutiques ultérieuses Risque de progression clinique Sélection de virus non-r5 En cas d'échec virologique confirmé, l'attentisme n'est pas recommandé

Echec virologique : analyse de la situation Evaluation de l observance Effets indésirables Recherche interactions médicamenteuses Dosage plasmatique des concentrations résiduelles INNTI et/ou IP Historique complet des ARV pris par le patient Niveau de la CV plasmatique Génotype de résistance

Echec virologique : analyse de la situation Evaluation de l observance facteurs associés à des difficultés d observance : syndrome dépressif, alcoolisme, conditions sociales précaires, troubles des fonctions cognitives, etc.. Effets indésirables troubles digestifs, une asthénie, des modifications corporelles, fréquemment associés à une rupture d observance, Recherche de possibles interactions médicamenteuses en particulier les modificateurs du ph gastrique avec certains IP/r Dosage plasmatique des concentrations résiduelles d INNTI et/ou d IP, (défaut d observance, interaction médicamenteuse, intolérance?).

Echec virologique : analyse de la situation Historique complet des ARV pris par le patient évolution CV et CD4 intolérances graves Niveau de la CV plasmatique La probabilité d obtenir une CV < 50 c/ml avec le nouveau traitement est d autant plus élevée que la CV lors du changement est faible Génotype de résistance réalisé sous le traitement sous lequel l échec virologique est survenu possible dès que CV > 500 c/ml interprété selon le dernier algorithme de l'ac11 de l ANRS (http://www.hivfrenchresistance.org) Prise en compte des données de l ensemble des génotypes de résistance réalisés chez le patient (archivage des mutations de résistance) Si antécédent d échec virologique sous EFV/NVP : considérer qu il existe une résistance à EFV/NVP, même si le génotype actuel ne montre pas de mutations de résistance en l'absence de génotype à l'échec sous INNTI Réalisation d un génotype sur un (des) échantillon(s) de plasma stocké(s) Les génotypes antérieurs doivent être réinterprétés à l'aide de l algorithme le plus récent

"Historic" Resistance Profile Helps Predict PI and Overall Salvage Failure Class-wide resistance proved consistently more common in the historic genotype than in the current genotype Class-wide Resistance Historic genotype Current genotype to 1 class 20,3 % 19,8 % to 2 classes 37,9 % 27,1 % to 3 classes 29,4 % 13 % to NRTI 74 % 49,7 % to NNRTI 71,2 % 39 % to PI 39 % 24,3 % Zaccarelli M. 6th European HIV Drug Resistance Workshop. 2008. Budapest. Abstract 42

Changement de traitement pour résistance documentée Principes généraux La modification de traitement doit être faite rapidement afin de minimiser le risque d accumulation de mutations Si le traitement comporte un INNTI (EFV/NVP) ou un INI (RAL) de 1ère génération, cet ARV doit être arrêté dans les meilleurs délais pour minimiser le risque de résistance croisée avec les produits de 2 ème génération. Les interruptions thérapeutiques ne sont pas recommandées, quelle que soit la situation immunovirologique Une réunion multidisciplinaire avec au moins clinicien(s), virologue(s), et pharmacologue(s) est souhaitable Après changement de traitement, un contrôle à 1 mois de la CVP et de la tolérance du nouveau trt sont nécessaires Le nouveau schéma doit comporter idéalement 3 médicaments actifs, sur la base de l historique thérapeutique et du génotype cumulé Peut être considéré comme actif un ARV appartenant à une classe non encore utilisée appartenant à une classe déjà utilisée mais et pour lequel le(s) génotype(s) de résistance actuel (et cumulé) montre(nt) l absence de résistance à cet ARV

New class in new regimen doubles chance of virological success PBO + OBR MVC + OBR MVC + new ENF + OBR 19 47 62 MOTIVATE-1 % pvl < 50 c/ml W48 PBO + DRV/r ENF + DRV/r RGV + ENF RGV + DRV/r RGV + ENF + DRV/r 49 70 72 69 87 BENCHMRK % pvl < 50 c/ml W16 DRV/r + no ENF DRV/r + new ENF 37 58 POWER % pvl < 50 c/ml W48 TPV/r + no new ENF TPV/r + new ENF 18 35 RESIST % pvl < 50 c/ml W96 LPV/r + no ENF LPV/r + ENF 24 55 TORO % pvl < 400 c/ml W48 OBR + EFV exp OBR + new EFV 16 43 0 20 40 60 80 100 ACTG398 % pvl < 200 c/ml W24 * http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/07/slides/2007-4314s1-00-index.htm

Recent randomized clinical trials : Le taux de succès (CV < 50 c/ml) après un échec est assez proche de celui qu'on peut obtenir chez des patients naïfs Proportion with VL <50 copies/ml Week 48 (ITT) Naïve Trials Experienced Trials Gemini 64-65% Benchmrk 64% KLEAN 65-66% Victor E1 (Wk 24) 64% ACTG 5142 (Wk 96) 77-89% Motivate 42-47% Artemis 78-84% Power 46% Merit 65-69% Duet 60-61% MK 004 87% TITAN 61-70% Castle 76-78% Walmsley EACS, 2007, Eron, Lancet, 2007; Ridler, WAC, 2006; Clumeck, EACS, 2007; Saag, IAS, 2007; Markowitz, 8,JAIDS, 2007; Molina, CROI, 2008; Smith CROI, 2008, Cooper, CROI 2008, Steigbigel, CROI 2008, Zingman, CROI 2008; Lalezari ICAAC 2007, Falkenheuer, EACS, 2007; Lazzarin, Lancet, 2007; Haubrich, CROI, 2008; Johnson CROI 2008; Madruga Lancet, 2007 Walmsley S, CROI 2008, Abs. 113

. En particulier lorsque le nouveau médicament est associé à au moins 2 ARV actifs Proportion with VL <50 copies/ml wk 48 (ITT) Experienced Trials (overall) 2 or more active agents Benchmrk 65% 75% Victor E1 (Wk 24) 56% 67-72% Motivate 52-56% 52-61% Power 46% 73% Duet 60-61% 66-80% TITAN 61-70% 60-80% Cooper, CROI 2008, Steigbigel, CROI 2008, Zingman, CROI 2008; Lalezari ICAAC 2007, Falkenheuer, EACS, 2007; Lazzarin, Lancet, 2007; Haubrich, CROI, 2008; Johnson CROI 2008; Madruga Lancet, 200 Walmsley S, CROI 2008, Abs. 113

Arsenal ARV 2010 ZDV ddi ddc NVP d4t 3TC DLV ABC EFV TDF FTC RAL ETR 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 00 01 02 03 04 05 06 07 08 INTI SQV NFV LPV/r ATV INNTI IP Inhibiteur fusion Inhibiteur Intégrase RTV IDV APV FPV ENF TPV DRV MVC Inhibiteur CCR5 25 ARV différents appartenant à 6 classes thérapeutiques

Choix de l IP/r Un IP/r doit faire partie de l'association dans un échec avec R documentée à au moins 1 classe Le choix se fait en pratique entre : IP de 1 ère génération : ATV/r (Reyataz) ou LPV/r (Kaletra) IP de 2 ème génération : DRV/r (Prezista) ou TPV/r (Aptivus) Echec virologique avec > 1 mutation primaire PRO: DRV/r ou TPV/r + 2 autres molécules actives Prezista /r = (2 gélules à 600 mg + 1 gélule rtv 100 mg ) x 2/j Aptivus /r = (2 gélules à 250 mg = 2 gélules rtv 100 mg) x 2/j) Résistance croisée avec autres IPs très faible pour TPV DRV et APV (FPV) +++

le meilleur de l IAS 2007 Etude TITAN : DRV/r versus LPV/r chez des patients prétraités, naïfs de LPV/r Résultats à S48 (1) 65 Etude randomisée, ouverte Critères inclusion : prétraitement par ARV avec CV 1 000 c/ml et naïfs de LPV/r, traitement ARV en cours stable depuis 12 semaines ou interrompu depuis 4 semaines 785 patients screenés, 595 randomisés : DRV/r 600/100 mg bid + Traitement Optimisé (TO) LPV/r 400/100 mg bid + Traitement Optimisé (TO) TO = 2 ou 3 ARVs choisis uniquement parmi INTIs et/ou INNTIs commercialisés (ENF et autres classes non autorisés) LPV/r SGC utilisé avec possibilité de passage aux cps si disponibles Objectif principal : démontrer la non-infériorité du DRV/r par rapport au LPV/r pour le pourcentage de CV confirmée < 400 c/ml à S48 Valdez-Madruga J, IAS 2007, Abs. TUAB101

le meilleur de l IAS 2007 100 75 CV < 400 c/ml à S48 (ITT, TLOVR) 77 % Etude TITAN : DRV/r versus LPV/r chez des patients prétraités, naïfs de LPV/r Résultats à S48 (3) p = 0,008 67 % 100 75 CV < 50 c/ml à S48 (ITT, TLOVR) 71 % p = 0,005 60 % 100 75 Δ médian CD4 à S48 (ITT, NC=E) 88 81 67 p = 0,33 % 50 % 50 mm 3 50 25 25 25 n = 298 n = 297 n = 298 n = 297 n = 298 n = 297 DRV/r LPV/r réponse = 10 % (IC 95 % : 2, 17) Non-infériorité démontrée DRV/r LPV/r réponse = 11 % (IC 95 % : 3, 19) DRV/r LPV/r L estimation de la différence entre les 2 bras prend en compte le traitement reçu et les facteurs de stratification (CV inclusion et INNTI dans TO) Valdez-Madruga J, IAS 2007, Abs. TUAB101

DRV/r vs LPV/r chez des patients prétraités, naïfs de LPV/r (Etude TITAN à S48) Réponse virologique (ITT-TLOVR) en fonction des mutations de résistance présentes à J0 % 100 80 60 84 76 CV < 50 c/ml 88 78 58 60 DRV/r + TO LPV/r + TO % 100 80 60 83 CV < 50 c/ml 76 83 40 27 36 40 34 20 20 N mutations DRV/r 0 0 1 2 > 3 N mutations LPV/r 0 < 6 > 6 Nombre de patients 200 211 32 19 9 11 10 11 Nombre de patients 222 220 29 32 Mutations IAS (Sept 2006) 3 4 10 8 11 11 13 12 Mutations IAS (Sept 2006) 4 4 12 12 TO = 2-3 INTIs e/ou INNTI (ENF non autorisé) De Meyer S, IAS 2007, Abs. WEPEB038

le meilleur de I ICAAC/IDSA 2008 et de l HIV9 2008 Essai TITAN : DRV/r versus LPV/r chez des patients prétraités, naïfs de LPV/r : résultats à S96 116 595 patients randomisés : DRV/r 600/100 mg bid + TO vs LPV/r 400/100 mg bid + TO [TO = 2 ou 3 ARV parmi INTI et/ou INNTI commercialisés] 100 % CV < 400 c/ml (IC 95 %) (ITT-TLOVR) 80 60 67 % 59 % 40 20 Différence estimée de réponse versus LPV/r pour la non-infériorité Analyse en PP = 8,7 % (IC 95 % : 0,7-16,8) ; p < 0,001 Différence estimée de réponse versus LPV/r pour la supériorité Analyse en ITT = 8,7 % (IC 95 % : 0,7-16,7) ; p = 0,034 DRV/r (n = 298) LPV/r (n = 297) 0 0 Semaines 12 24 12 48 60 72 84 96 Chez les patients ayant reçu 1 IP ou ayant à l inclusion 1 mutation primaire de résistance aux IP : DRV/r > LPV/r Banhegyi, HIV9 2008, Abs. P22

le meilleur de I ICAAC/IDSA 2008 et de l HIV9 2008 Nombre d échecs virologiques (EV) 80 70 60 50 40 30 20 10 0 41 (14 %) DRV/r (n = 298) p < 0,001 Essai TITAN : caractérisation des échecs virologiques à S96 (1) 76 (26 %) LPV/r (n = 297) CV jamais < 400 c/ml après S16 Rebonds (CV > 400 c/ml) 25 20 15 10 5 0 Sélection des mutations à l EV 6 Mutations primaires IP Mutations INTI Perte de sensibilité aux ARV à l EV 20 15 10 5 0 24 p < 0,05 p < 0,05 DRV/r (n = 36) LPV/r (n = 55) IP 17 DRV/r (n = 39) LPV/r (n = 72) 3 p < 0,05 p < 0,05 3 4 19 20 117 INTI De Meyer S, HIV9 2008, Abs. 0424

le meilleur de I ICAAC/IDSA 2008 et de l HIV9 2008 Essai TITAN : caractérisation des échecs virologiques à S96 (2) Sensibilité aux différents IP lors de l échec virologique 118 % 100 80 Echec virologique à DRV/r Echec virologique à LPV/r 60 40 20 0 DRV APV ATV IDV LPV SQV TPV Résistance aux IP évalués par phénotype (Antivirogram ) La sensibilité aux autres IP était conservée à l échec virologique, de manière plus fréquente dans le bras DRV/r que dans le bras LPV/r De Meyer S, HIV9 2008, Abs. 0424

More cross resistance between DRV and fapv than vs other PIs Post-hoc analysis of POWER 1, 2 & 3 pvl < 50 c/ml at W48 on DRV according to BL phenotypic R to other PIs R at BL to n pvl < 50 c/ml ATV 261 40 % fapv 276 31 % LPV 295 40 % SQV 206 39 % TPV 126 40 % Virologic response to DRV at W48, observed and predicted according to phenotypic susceptibility to fapv (multivariate model) Δ pvl W48 (vs BL), log 10 c/ml pvl < 50 c/ml at W48 FC fapv % observed % predicted > 11.4-1.30 31 % 34 % 11,4-2.24 66 % 62 % Conclusion : Resistance to fapv (FC >11.4) has more impact than R to other PIs on the virologic response to DRV/r De Meyer S, XVI IHDRW 2007, Abs. 80

Triple class experienced patients Using FUZEON plus an active PI/r % of patients achieving response 100 80 60 40 20 0 New agent: TORO RESIST POWER 55% 24% 70% 37% 67% 37% LPV/r TPV/r TMC114/r (<400 c/ml, (>1 log 10, (<50 c/ml 48 weeks) 1 24 weeks) 2 24 weeks) 3 1 Miralles and DeMasi. IDSA 2004. Abstract 921 2 Cooper et al. CROI 2005. Abstract 560 3 Katlama et al. CROI 2005. Abstract 164LB With FUZEON (naïve) No FUZEON

Etudes DUET-1 et DUET-2 : étravirine (ETV) versus placebo chez des patients prétraités Analyse principale S24 600 patients dans chaque étude Randomisation 1:1 ETV 200 mg bid + TO (n = 300 par étude) Placebo + TO (n = 300 par étude) TO = DRV/r + INTIs optimisés ± ENF Critères de sélection : CV > 5000 c/ml Traitement ARV stable 8 semaines, non modifié jusqu à J0 3 mutations primaires IP à la visite de sélection 1 mutation INNTI à la visite de sélection ou sur génotype antérieur Critère de jugement principal = % CV < 50 c/ml lorsque tous les patients ont atteints S24 ou arrêté l étude Mills A, IAS 2007, Abs. WESS204-1; Katlama C, AS 2007, Abs. WESS204-2

Etudes DUET-1 et DUET-2 : réponse virologique (CV < 50 c/ml, ITT-TLOVR) à S24 et selon le nombre de molécules actives du TO ETV + TO Placebo + TO Ensemble des patients CV < 50 c/ml à S24 selon nombre de molécules actives 41 % 59 % p < 0,0001 CV < 50 c/ml à S24 selon utilisation ENF Ensemble des patients 41 % 59 % p < 0,0001 Nombre d ARV actifs du TO (SSP) 0 1 2 2 8 % 30 % 45 % 60 % 74 % 67 % 0 20 40 60 80 100 Réutilisation ENF ou pas d ENF ENF de novo ENF de novo (analyse ajustée sur sensibilité au DRV/r) 34 % 56 % 67 % 62 % 62 % 0 20 40 60 80 73 % SSP = Score de Sensibilité Phénotypique. Le darunavir et l enfuvirtide étaient comptées comme des molécules actives si FC < 10 ou utilisé de novo, respectivement Cahn PC, ICAAC 2007, Abs H-717

Raltégravir: 1er inhibiteur de l intégrase du VIH-1 Inhibiteur de transfert de brins Activité antirétrovirale in vitro (Hydroxypyrimidinone carboxamide) (1) CI 95 : 33 nm (en présence de 50 % de sérum humain) Activités sur grande variété de souches, y compris R aux autres ARV Additif ou synergique avec autres ARV commercialisés Pas de génototoxicité in vitro et chez l animal Métabolisme Pas d effet significatif de la prise alimentaire sur absorption digestive (2) Diminution des taux plasmatiques biphasique : t1/2~ 1h puis t1/2 terminale = 7-12h (2) Glucuronidation (médiée par UGT1A1) = principal mécanisme de clairance (3) Pas d effet sur enzymes Cytochrome P450 (3) Pas d effet du ritonavir sur PK de MK-0518 (4) N O N O H N N O N O - O K + H N F 1. Miller M et al, IAC 2006, Abs.THAA0302; 2. Petry AS, ICAAC 2006, Abs. A-376;. 3. Kassahun K, ICAAC 2006, Abs. A-372; 4. Iwamoto M, ICAAC 2006, Abs. A-373

Cooper DA, CROI 2008, Abs. 788 ; Steigbigel R, CROI 2008, Abs. 789 BENCHMRK-1 (n = 350) BENCHMRK-2 (n = 349) Essais BENCHMRK : raltegravir chez les patients prétraités TO* + raltegravir (400 mg bid) * Traitement optimisé (TO) pouvant comporter des ARV en développement TO* + placebo Critères inclusion ARN VIH > 1 000 c/ml Résistance documentée (génotype/phénotype) à au moins 1 molécule de chacune des 3 classes (INTI, INNTI, IP) Randomisation 2:1 Échec virologique 1) Diminution CV < 1 log 10 c/ml ET > 400 c/ml à S16 OU 2) Rebond après CV < 400 c/ml ou remontée CV > 1 log 10 c/ml au dessus du nadir

% 100 80 60 40 20 0 n Darunavir Enfuvirtide BENCHMRK 1-2 - W48 Results HIV-1 RNA < 50 c/ml (ITT, NC = F) pvl < 50 c/ml by ARVs in OT 60 20 + 20 % + 16 % 69 47 80 191 90 75 47 45 23 44 22 443 228 - + - + Total - - + + Raltegravir + TO Placebo + TO 57 + : first use - : not used 89 68 64 34 % 80 76 60 40 20 n 0 % 80 60 40 20 0 n GSS 44 75 pvl < 50 c/ml by GSS of OT 59 67 37 45 158 68 166 92 112 65 443 228 2 1 0 67 39 50 20 3 64 34 Total pvl < 50 c/ml by BL CD4 and VL 136 71 167 82 139 75 287 152 156 76 443 228 > 200 50-200 50 5 log 10 > 5 log 10 Total 73 43 48 16 64 34 GSS = Genotypic Sensitivity Score BL CD4/mm 3 BL HIV-1 RNA (c/ml) Cooper DA, CROI 2008, Abs. 788 ; Steigbigel R, CROI 2008, Abs. 789

Prévalence du tropisme du corécepteur Etude Population n Tropisme R5 pur Tropisme Dual/Mixte Tropisme X4 pur Demarest (1) Naïfs 325 88 % 12 % 0 % HOMER (2) Naïfs 979 82 % 18 % 0,1 % Moyle (3) Naïfs 402 81 % 19 % < 1 % Demarest (1) Prétraités 117 67 % 28 % 5 % Moyle (3) Prétraités 125 78 % 22 % < 1 % Melby (4) Wilkin (5) Nelson, Lalezari (6,7) Lourdement prétraités Lourdement prétraités Lourdement prétraités 724 50 % 48 % 2 % 391 49 % 47 % 4 % 2560 56 % 41 % 3 % 1. Demarest J, ICAAC 2004, Abs. H-1136. 2. Brumme ZL, J Infect Dis 2005: 466-74. 3. Moyle GJ, J Infect Dis 2005: 866-72 4. Melby T, J Infect Dis 2006: 238-46. 5. Wilkin T, Clin Infect Di. 2007: 591-5. 6. Nelson M, CROI 2007. Abs.104aLB 7. Lalezari J, CROI 2007. Abs.104bLB

Essais MOTIVATE 1 et 2 : maraviroc chez les patients prétraités avec VIH à tropisme R5 Résultats à S48 100 TO* + maraviroc (150 mg qd**) MOTIVATE 1 (n = 601) MOTIVATE 2 (n = 475) TO* + maraviroc (150 mg bid**) TO* + placebo Critères d inclusion : ARN VIH > 5 000 c/ml Virus CCR5 et absence de mise en évidence de virus CXCR4 > 6 mois de traitement ET/OU résistance à au moins une molécule de 3 classes d ARV ( 2 pour les IP) Randomisation 2:2:1, stratifiée sur CV et utilisation d enfuvirtide Etude de supériorité, puissance > 98 % de détecter différence CV de 0,5 log 10 c/ml * TO = 3 à 6 ARV (RTV booster non considéré comme ARV) ** MVC 150 mg si association à IP/r (sauf TPV/r) ou delavirdine ; 300 mg dans les autres cas S48 Nelson M, CROI 2007, Abs. 104aLB ; Lalezari J, CROI 2007, Abs. 104bLB

Essais MOTIVATE 1 et 2 : maraviroc en optimisation chez les patients prétraités avec virus R5 % de patients avec CV < 50 c/ml 100 90 80 70 60 50 40 30 MOTIVATE 1 48,5 %* 42,2 % # 46,8 %* 41,8%* 100 90 80 70 60 50 40 30 MOTIVATE 2 MVC bid + TO MVC qd + TO Placebo + TO 46 %* 41 % # 45 %* 45 %* 20 10 0 24,6 % *p < 0,0001 versus TO seul # p < 0,0006 versus TO seul 16,1 % 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 20 10 0 Semaines 21 % 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 18 % Lalezari J, ICAAC 2007, Abs. H718a Fätkenheuer G, EACS 2007, Abs. PS3/5

Etudes MOTIVATE : moindre réponse CD4 si changement de tropisme à l échec Réponse CD4 selon le tropisme du virus à l échec virologique Placebo + TO n = 209 Modification moyenne CD4 (/mm 3 ) entre J0 et l échec virologique MVC QD + TO n = 414 MVC BID + TO n = 426 R5 R5 + 15 (n = 80) + 61 (n = 18) + 138 (n = 17) R5 Dual/Mixte ou X4 + 67 (n = 4) + 37 (n = 31) + 56 (n = 32) Près de deux tiers des patients en échec virologique sous MVC ont une émergence de virus dual/mixte ou X4 Lorsque le tropisme du virus est non-r5 exclusif au moment de l échec virologique, la réponse CD4 sous maraviroc est moindre. La réponse CD4 reste toutefois supérieure, chez ces patients, à celle observée chez l ensemble des patients en échec du groupe placebo (du fait du plus grand bénéfice virologique du MVC vs placebo) Nelson M, CROI 2007, Abs. 104aLB ; Lalezari J, CROI 2007, Abs. 104bLB

le meilleur de IAC 2008 Essai TRIO : excellente efficacité de raltégravir + étravirine + darunavir/r chez les patients en multi-échec Résultats à 24 semaines (1) 129 Critères d'inclusion CV > 1000 c/ml sous ARVs, sans contrainte sur CD4 pas d'exposition à raltégravir, étravirine et darunavir infection à VIH-1 multi-résistant 3 mutations majeures pour IP (IAS 2006) mais sensibilité conservée à darunavir ( 3 mutations parmi V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L/M, G73S, L76V, I84V et L89V) 3 mutations pour INTI (IAS 2006) antécédent d'échec sous INNTI mais sensibilité conservée à étravirine (< 3 mutations parmi A98G, L100I, K101Q/P/E, K103H/N/S/T, V106A/M, V108I, E138G/K/Q, V179D/E/F/G/I, Y181C/I/V/C/H/L, Y188C/H/L, G190A/C/E/Q/S, P225H, F227C/L, M230I/L, P236L, K238N/T et Y318F) 103 patients inclus Analyse à S24 Suivi prévu jusqu'à S96 Y. Yazdanpanah, IAC 2008, Abs. THAB0406

le meilleur de IAC 2008 130 Essai TRIO : excellente efficacité de raltégravir + etravirine + darunavir/r chez les patients en multi-échec Résultats à 24 semaines (2) Caractéristiques des patients à l'inclusion Age, années, médiane (IQR) 45 (41 52) Hommes, % 88 ARN VIH log 10, c/ml, médiane (IQR) 4,0 (3,6 4,6) CD4/mm 3, médiane (IQR) 255 (132 350) Nadir CD4/mm 3, médiane (IQR) 79 (25 169) Années de traitement ARV, médiane (IQR) 13 (11 15) Mutations J0, médiane (IQR) IP 4(3 5) INTI 5 (4 6) INNTI 1 (0 2) % patients avec 0 / 1 / 2 / 3 mutations DRV 4 % / 31 % / 30 % / 35 % ETR 34 % / 31 % / 31 % / 3 % Y. Yazdanpanah, IAC 2008, Abs. THAB0406

le meilleur de IAC 2008 Essai TRIO : excellente efficacité de raltégravir + etravirine + darunavir/r chez les patients en multi-échec Résultats à 24 semaines (3) 131 100 90 80 70 60 50 40 30 Proportion de patients avec CV < 50 c/ml (ITT, M = E) 20 IC 95 % 10 0 0 2 4 8 12 16 20 24 Semaines Y. Yazdanpanah, IAC 2008, Abs. THAB0406

le meilleur de IAC 2008 132 Essai TRIO : excellente efficacité de raltégravir + etravirine + darunavir/r chez les patients en multi-échec Résultats à 24 semaines (4) Analyse des échecs au traitement Patient Charge virale (c/ml) J0 S20 S24 S32 1 43 530 ND 26 553 Perdu de vue 2 29 228 102 320 ND ARV arrêtés (EIG) 3 4 808 34 393 30 523 4 610 000 1 800 1 200 CV > 400 c/ml 5 69 600 2 997 432 6 200 000 < 50 240 7 68 184 53 60 50 < CV< 400 c/ml 8 3 548 < 50 60 < 50 9 11 859 < 50 52 < 50 Echec non confirmé à S32 10 5 141 < 50 50 < 50 Y. Yazdanpanah, IAC 2008, Abs. THAB0406

le meilleur de CROI 2010 Etude ANRS 139-TRIO : analyse de la résistance 120 Essai ouvert, DRV/r + ETR + RAL + autres ARV chez 103 patients prétraités Echec virologique (CV > 50 c/ml à S24 ou 2 mesures consécutives > 50 c/ml entre S24 et S48) : 14 patients CV médiane à l échec = 90 c/ml (IQR : 60-783) Taux plasmatiques des 3 ARV détectables chez 12/14 patients Sélection de mutations de résistance : à DRV : 1 patient (I50V à S16 remplacée par L76V à S24) à ETR : 3 patients (V179I, V90I, Y181C, 1 patient pour chacune) à RAL : aucune mutation de résistance détectée à J0 ou à l échec, y compris avec une analyse clonale pour 3 patients Aucun impact du polymorphisme de l intégrase à J0 sur la réponse virologique Roquebert B, CROI 2010, Abs. 593

le meilleur de l IAS 2009 Essai TRIO : raltégravir + etravirine + darunavir/r chez des patients en multi-échec - Résultats à S48 93 Essai ANRS139, multicentrique non comparatif 103 patients, médiane CD4 à J0 : 255/mm 3, médiane CV à J0 : 4 log 10 c/ml (IQR : 3,6-4,6) 83 % des patients reçoivent également des INTI, 12 % ENF 14 % reçoivent uniquement la trithérapie RAL + ETR + DRV/r (sans autre ARV) % 100 CV < 50 c/ml (ITT, M = E) 80 60 40 20 90 % 86 % 4 % de rebonds entre S24 et S48 Pas de différence significative de réponse selon l existence ou non d ARV associés ou le GSS du TO 0 0 8 16 24 32 40 48 Semaines Gain médian de CD4 à S48 : 108/mm 3 Fagard C, IAS 2009, Abs. TUPDB204

Choix du nouveau traitement 1. Dans l'idéal Le nouveau schéma thérapeutique doit comporter 1 IP/r sélectionné au vu du génotype actuel et des antériorités thérapeutiques et génotypiques (le plus souvent DRV/r ou TPV/r) Et 2 ARV pleinement actifs à choisir parmi Etravirine, cet INNTI restant fréquemment actif malgré une résistance à EFV et/ou NVP Raltégravir (pleinement actif si pas d'exposition antérieure, à utiliser "obligatoirement" avec 2 autres ARV pleinement actifs) Maraviroc, à condition qu un test de tropisme démontre l absence de virus de tropisme X4 ou dual/mixte sur l échantillon testé à l occasion de l échec virologique Enfuvirtide. Bien que pleinement actif chez tous les patients naïfs, l inconvénient de l administration sous-cutanée biquotidienne de cet antirétroviral conduit à le proposer uniquement dans les situations où il n y a pas possibilité d avoir, par ailleurs, 3 molécules pleinement actives

le meilleur de CROI 2009 Essai EASIER : substitution de l enfuvirtide par le raltégravir chez des patients lourdement prétraités, contrôlés virologiquement (1) 72 Essai ANRS138, multicentrique (39 sites en France), randomisé ouvert, de non infériorité Adultes VIH-1+ sous HAART avec ENF CV < 400 c/ml > 3 mois Antécédents d échec ou d intolérance avec INTI, INNTI, IP Switch ENF RAL Randomisation Screening 1:1 Maintien ENF RAL S-4 S-1 S0 S24 S48 Critère principal : pourcentage cumulé de patients en échec virologique (CV confirmée > 400 c/ml) 170 patients randomisés 52 % au stade C du CDC durée médiane de traitement antirétroviral : 13,6 ans durée médiane ENF : 2,3 ans médiane des CD4 à l inclusion : 393/mm 3, médiane de nadir de CD4 : 44/mm 3 tous les patients (sauf 1 du bras RAL) recevaient un IP/r : 30 % DRV, 39 % TPV De Castro N, CROI 2009, Abs. 572

le meilleur de CROI 2009 Essai EASIER : substitution de l enfuvirtide par le raltégravir chez des patients lourdement prétraités, contrôlés virologiquement (2) 73 À 24 semaines, un seul échec virologique (CV > 400 c/ml) constaté dans chaque bras (1,2 %) 100 90 88 % CV < 50 c/ml (%) 89 % 80 70 10 85 % 88 % 0 ENF RAL S0 S4 S8 S16 S24 85 84 85 84 85 84 85 84 84 84 Pas de modification des CD4 sur 24 semaines dans les 2 bras Aucun événement sida ou décès Incidences des événements cliniques et biologiques de grade 3 et 4 non significativement différentes (11 versus 19 % ; p = 0,12 ; 6 versus 12 % ; p = 0,17) De Castro N, CROI 2009, Abs. 572

Faut-il conserver un ou plusieurs INTI? En cas de multirésistance aux INTI (M184V + 4 TAMs), le maintien d 1 ou plusieurs INTIs (notamment 3TC ou FTC, abacavir, tenofovir) pourrait apporter un bénéfice en terme de réduction de la capacité réplicative et/ou de maintien d une certaine activité antivirale résiduelle. Toutefois, le maintien d INTIs en cas de multirésistance à cette classe d ARV ne se justifie probablement pas si d autres ARV pleinement actifs sont disponibles. Compte tenu de leur excellente tolérance et facilité d utilisation, le maintien de 3TC ou FTC, en présence de la mutation M184V, peut être envisagé, non pas dans un but de renforcement de l activité antivirale du nouveau traitement, mais de maintien d une capacité réplicative virale diminuée.

le meilleur de l IAS 2009 Doit-on utiliser les INTI inactifs dans les associations de sauvetage? (1) 96 Évaluation de l impact des INTI sur la réponse virologique (CV < 50 c/ml à M6) dans les associations de sauvetage Étude canadienne sur une cohorte observationnelle de 116 patients ayant reçu au moins 1 nouvel ARV (ETR [55 %], RAL [54 %], MVC [15 %], 2 nouveaux ARV [24 %]) en association avec TO 92 % des patients recevaient un ou des INTI (77 % > 2 INTI) 88 % des patients n avaient pas d INTI actif (R génotypique) Recherche des déterminants de la réponse virologique, par régression logistique multiple, en fonction du nombre d ARV prescrits, d ARV actifs et des INTI dans le TO Trottier B, IAS 2009, Abs. TUPDB205

le meilleur de l IAS 2009 Doit-on utiliser les INTI inactifs dans les associations de sauvetage? (2) 97 CV < 50 c/ml après 6 mois d association de sauvetage Selon le nombre d INTI prescrits Selon le nombre d ARV prescrits et le nombre d ARV actifs % 100 80 60 100 % 89 % 76 % % 100 80 60 100 % 100 % 100% 93 % 80 % 76 % 60 % 71% 1 ARV actif 2 ARV actifs 3 ARV actifs 40 40 % 40 33% 20 20 0 0 1 2 3 Nombre d INTI prescrits 0 3 ARV prescrits 4 ARV prescrits > 5 ARV prescrits Nombre d ARV prescrits En analyse multivariée, la réponse virologique est d autant meilleure que le nombre d ARV actifs est élevé et que la CV avant l introduction du traitement de sauvetage est basse Trottier B, IAS 2009, Abs. TUPDB205

Choix du nouveau traitement 2. en situation "dégradée" Dans les situations de multi-échec chez des patients largement prétraités et/ou de résistance à au moins 1 molécule de chacune des "3 classes" ET 2 molécules actives recours à un médecin senior d un centre de référence. consultations de «prise en charge du multiéchec» par médecins seniors expérimentés

Si 1 molécule active Si CD4 > 200/mm 3 : éviter d utiliser la seule molécule active restante même si elle appartient à une nouvelle classe non encore utilisée. Si 100 < CD4 < 200/mm 3, avec risque de progression clinique, le maximum doit être fait pour essayer d optimiser le traitement : considérer l ensemble des molécules déjà utilisées ou supposées d activité limitée, en tenant compte des problèmes de toxicité et d interaction, en maintenant les molécules ayant une activité résiduelle ou diminuant la capacité réplicative (3TC, FTC, ddi), en essayant d augmenter les posologies, notamment des IP boostés par le ritonavir, sous couvert de contrôles pharmacologiques et dans la limite des concentrations considérées comme pouvant garder une activité sur des souches multi-mutées (concept de GIQ). Chez ces patients, le maintien d une CV< 10 000 c/ml est associée à un moindre risque de progression ou de décès, ou de chute des CD4. Une telle attitude peut permettre chez la majorité des patients de «gagner du temps» pour ultérieurement leur permettre de bénéficier d un nouveau schéma thérapeutique comportant 2 molécules actives, dont au moins 1 de classe nouvelle, si leur développement se fait dans les délais prévisibles Si CD4 < 100/mm 3, le risque de progression clinique est élevé, l addition d une seule molécule réduit ce risque