Approche analytique globale dans la lutte contre les produits de santé falsifiés Expérience des laboratoires de l Denis Chauvey 03 juin 2015 Académie Nationale de Pharmacie
: structure matricielle 1
Depuis mai 2012 : Agence Nationale de Sécurité du Médicament et autres produits de santé (médicaments chimiques et biologiques, dispositifs médicaux, ) Evaluer le rapport bénéfice/risque des produits de santé Assurer la surveillance des produits de santé Conduire les inspections des établissements pharmaceutiques Réaliser les contrôles en laboratoire Fournir un support règlementaire Informer les professionnels de santé et patients Superviser la publicité Encourager la recherche Participer aux actions de la France en Europe et dans le monde 2
Direction des Contrôles 3
Sites de la Direction des Contrôles Saint-Denis (environ 65 agents) Produits biologiques, plantes, Pharmacopée Lyon (environ 50 agents) Vaccins Montpellier-Vendargues (environ 90 agents) Médicaments chimiques, autres produits de santé 4
Médicaments falsifiés Quelques chiffres : 10% du marché global des médicaments (FDA), 30% en Afrique (entre 20 et 90% des anti-malariques en Afrique, OMS), 50% sur Internet (sans adresse physique) seraient falsifiés (OMS) environ 25% des compléments alimentaires seraient contaminés Risque de santé publique pour les patients/consommateurs dû à : déficit/absence de substance active, contamination chimique (substance active non déclarée, contaminant industriel) ou biologique (bactéries, virus, champignons, levures et moisissures, toxines) 5
Definitions Contrefaçons / Médicaments falsifiés : vocabulaire OMS : Les contrefaçons sont des médicaments délibérément et frauduleusement étiquetés pour tromper sur leur identité et/ou sur leur origine Médicaments faux/faussement étiquetés/falsifiés/contrefaits IMPACT: Le terme produit médical contrefait décrit un produit avec une fausse présentation de son identité ou son origine. Les violations et litiges concernant les brevets ne doit pas être confondu avec la contrefaçon des produits médicaux. MEDICRIME : une contrefaçon est un produit qui est délibérément présenté de façon trompeuse, en termes par exemple d étiquetage ou de conditionnement, avec une information fausse et frauduleuse concernant son identité et/ou sa source FDA: La loi Américaine définit les médicaments contrefaits comme ceux vendus sous un nom sans l autorisation du propriétaire. La contrefaçon peut s appliquer à des produits de marque ou génériques, lorsque l identité de l origine sont indiquées de façon à suggérer que le produit est un authentique produit approuvé.. 6
Définitions Plusieurs termes et définitions mais : Le terme contrefaçon est généralement associé à une atteinte aux droits relatifs à un brevet, à un nom de marque, propriété intellectuelle. Définition générale : la contrefaçon est la pratique qui consiste à fabrique des produits, souvent de qualité inférieure, et de les vendre sous un nom de marque sans l autorisation du propriétaire de la marque (INTA) pas légalement habilitée à conclure sur ce terme Le terme Falsifié est utilisé et comprend les produits frauduleux, illégaux, faux Les produits concernés sont des médicaments, des compléments alimentaires, des dispositifs médicaux, des cosmétiques A distinguer de sous-standard La principale question à laquelle nous répondons est : Le produit est-il dangereux pour le patient/consommateur et est-il autorisé (AMM, substances vénéneuses ) 7
Analyse de produits falsifiés par l : contexte Demande externe Douanes, services de police (enquêtes judiciaires) Services de santé (si effets secondaires) Enquêtes internes (notamment avec la Direction de l Inspection) Internet Importation Parallèle Cadre de travail du Réseau franco-africain avec l OMS Origine des échantillons Fabricants, grossistes, titulaires, Pharmacies Internet Autres pays 8
Analyse de produits falsifiés par l : contexte Requêtes Classification des échantillons comme médicaments (ex : compléments alimentaires ou autres) Statut légal des médicaments Composition qualitative et quantitative Evaluation du risque pour le patient/consommateur : Présence d ingrédients déclarés ou non Teneur en substances actives (médicaments) Pureté (chimique) Propreté microbienne Classification des échantillons en médicaments Evaluation du risque pour les patients/consommateurs 9
Approche analytique globale Concept : combinaison selon un logigramme de techniques simples et sophistiquées pour caractériser un échantillon suspect AMM Sans AMM Méthodes internes Méthodes internes Méthodes selon dossier AMM 10
Différentes étapes de l approche analytique globale 11
Exemple de médicaments chimiques avec AMM Analyse selon approche globale Exemple 1 : Glivec (venant des Douanes) 1. Identification de l imatinib (substance active déclarée) Screening par LC/MS GC/MS 2. Analyse comparative non destructive par rapport à l échantillon authentique (même lot) Masse moyenne, analyse d image, NIR, Raman PASSE ECHEC 3. Analyse destructive comparative à l échantillon authentique (même lot) Dosage substance active, impuretés ECHEC 12
Exemple de médicaments chimiques avec AMM Analyse selon approche globale Réponse de l : Échantillon suspecté différent de l échantillon authentique et de qualité inférieure 13
Exemple de médicaments chimiques avec AMM Analyse selon approche globale Exemple 2 : Cialis (provenant d une inspection) 1. Identification du tadalafil (substance active déclarée) Screening par LC/MS GC/MS 2. Analyse comparative non destructive par rapport à l échantillon authentique (même lot) Masse moyenne, analyse d image, NIR, Raman 3. Analyse destructive comparative à l échantilllon authentique (même lot) Dosage substance active, impuretés PASSE PASSE PASSE Réponse de l : Pas de différence mise en évidence entre l échantillon suspect et l échantillon authentique, qualité comparable 14
Exemple de complément alimentaire Analyse selon approche globale Exemple 1 : complément alimentaire (origine Internet via Direction Inspection) Composition annoncée : plantes; Indication : perte poids 15
Exemple de complément alimentaire Analyse selon approche globale 1. Aucune substance chimique détectée Screening par LC/MS GC/MS PASSE 2. Analyses microbiologiques (selon Ph. Eur.) DGAT : 550 000 UFC/g (critère acceptation < 100 000 UFC/g) identification de Bacillus spp. DMLT : 54 000 UFC/g (critère acceptation < 10 000 UFC/g) identification de Aspergillus et Penicillium ECHEC Matsuzawa et al., 2014 Grassi et al., 2006 Faille et al., 2014 16
Exemple de complément alimentaire Produit déjà analysé par des Laboratoires Nationaux (détection de substance active à visée amaigrissante) Inconstance de la qualité de production Et/ou copie d authentique produit falsifié? Lequel est authentique/falsifié? Lequel est le plus dangereux? Réponse : Échantillon potentiellement dangereux pour le consommateur 17
Exemple de complément alimentaire Analyse selon approche globale Exemple 2 : complément alimentaire (provenant des services de police) 1. Identification d analogues de sildenafil et tadalafil (substances non déclarées) Screening par LC/MS GC/MS ECHEC 2. Dosage : uniformité de teneur (10 unités) Analogue de sildenafil : moyenne de 39 mg/unité avec valeurs de 30 to 53 mg Analogue de tadalafil : seulement dans 3/10 unités ; moyenne de 7 mg/unité Réponse de l : ECHEC Echantillons classifiés comme médicaments sur la base de la présence d ipde5 Echantillons potentiellement dangereux pour les consommateurs (possible interactions, absence d études de toxicité ) 18
Analyse de médicaments falsifiés : approche analytique globale D autres techniques plus ou moins sophistiquées peuvent être utilisées : RMN Spectrométrie de masse (QTOF) Ratio isotopique : IRMS Microscopie et palynologie Débris divers dont charbon Pollen d Acacia avec dépôt de charbon Pollen de pin (Pinus) Nymphe d acarien (Dermatophagoides) 19 Newton PN, Fernandez FM, Plancon A, Mildenhall DC, Green MD, et al. (2008) A collaborative epidemiological investigation into the criminal fake artesunate trade in South East Asia. PLoS Med 5(2): e32. doi:10.1371/journal.pmed.0050032
Actions Par la justice ou l : Poursuites judiciaires pour les revendeurs, importateurs, détaillants... Possible fermeture de sites internet (si hébergés en France) Saisie, retrait de produits, fermeture de sociétés/boutiques Information des partenaires (OMCLs, EDQM, HMA, EMA, inspecteurs ) Information des consommateurs 20
Conclusion Les produits de santé falsifiés tuent des centaines de milliers de personnes chaque année dans le monde (700 000 pour le paludisme et la tuberculose seuls, International Policy Network) En Europe (bien que moins exposée), des cas sont signalés dans le circuit légal mais les principaux risques restent liés à l Internet et les circuits dérégulés L approche analytique globale permet d évaluer les risques pour le patient et d identifier des produits falsifiés en se basant sur un faisceau de résultats La collaboration reste essentielle dans cette lutte : entre services de l Etat et avec les Laboratoires Nationaux Européens (OMCLs), l objectif commun étant la lutte contre les produits de moindre qualité : par l échange de méthodes, d approche analytique, les communications rapides des saisies et alertes, des inspections, des formations 21
Avertissement Lien d intérêt : personnel salarié de l (opérateur de l Etat). La présente intervention s inscrit dans un strict respect d indépendance et d impartialité de l vis-à-vis des autres intervenants. Toute utilisation du matériel présenté, doit être soumise à l'approbation préalable de l. Warning Link of interest: employee of (State operator). This speech is made under strict compliance with the independence and impartiality of as regards other speakers. Any further use of this material must be submitted to prior approval.