UN TAUX ELEVE DE CORTISOL LIBRE SERIQUE PREDIT LA MORTALITE A 12 MOIS CHEZ DES PATIENTS CIRRHOTIQUES STABLES Thévenot T 1, Dorin R 2, Qualls CR 3, Clerc B 1, Sapin R 4, Grandclément E 5, Cervoni JP 1, Alby B 6, Weil D 1, Degand T 1, Monnet E 1, Di Martino V 1, Kazlauskaite R 7. 1 Service d Hépatologie et de Soins Intensifs Digestifs, Besançon 2 Department of Medicine, New Mexico VA Medical Center and University of New Mexico Health Science Center, USA 3 Clinical Translational Science Center, University of New Mexico Health Science Center, USA 4 Service d Exploration Fonctionnelle par les Isotopes, Strasbourg Service de Biochimie Hormonale, Besançon 5 Service de Biochimie Hormonale, Besançon 6 Service d hépatogastroentérologie, Vesoul 7 Departments of Preventive Medicine and Internal Medicine, Rush University Medical Center, Chicago, USA La CRP et le cortisol = témoins d une inflammation systémique CRH + IL-6, TNFα La CRP et le cortisol = marqueurs pronostiques au cours de la cirrhose? ACTH Hypophyse + IL-6, TNFα Cortisol libre + IL-6, TNFα CRP IL-6 cirrhose Bactériémies et cytokines (IL-6) Bactéries dans les ganglions mésentériques HTP et ses complications Flore intestinale Pullulation microbienne augmentée chez le patient cirrhotique 1
Cortisol avant le test au synacthène à 25 µg selon le Child-Pugh 8 7 6 5 mg/l CBG 9 8 7 nm p=,3 NS 4 3 2 6 5 1 KW: p < 1-4 4 3 2 14 12 nm Cortisol libre sérique KW: p =,47 8 Cortisol total sérique basal 6 Child A B C Thevenot T, et al. Liver Int 211 4 2 KW: p = NS Rôle du cortisol dans l hypertension portale? 2
Introduction Le dosage du cortisol total sérique chez le cirrhotique surestime la prévalence de la dysfonction surrénale Seul le dosage du cortisol libre permet d évaluer la fonction surrénale en cas de baisse des protéines porteuses du cortisol Le cortisol libre sérique n étant pas disponible en routine, il existe deux estimateurs : La formule de Coolens La formule de Dorin La valeur pronostique du cortisol libre est inconnue OBJECTIFS Comparer les valeurs mesurées et estimées du cortisol libre sérique par la méthode de Bland- Altman Evaluer la valeur pronostique du cortisol libre sérique sur la survie sans transplantation à 12 mois Le dosage du cortisol libre sérique était réalisé par ultrafiltration centrifugale puis dosage de la fraction filtrée par une méthode radio-immunologique 3
«Design de l étude CORTICIR» 125 cirrhotiques 95 «stables» 34 CP-A, 29B, 32C Synacthène 1 µg Synacthène 25 µg Suivi à 12 mois T 3 min T (J1) (J2) T (J1) T 6 min (J2) CL sérique (gold standard) X x x x C total sérique x x x x CL salivaire x x x x CBG Albumine x x RESULTATS Child-Pugh A ( n = 34 ) Child-Pugh B ( n = 29 ) Child-Pugh C ( n = 32 ) Age (ans) 59 ± 8 61 ± 11 55 ± 9 Hommes (%) 73 69 62 Alcool (%) 88 76 84 MELD score 1 ± 3 15 ± 4 24 ± 6 Albumine (g/l) 37 ± 5 27 ± 5 24 ± 5 CBG (mg/l) 45 ± 12 37 ± 1 27 ± 1 5 patients transplantés du foie Suivi 9 non greffés avec un suivi moyen de : 15,9 ± 6,5 mois 17 décès (19%) en 3,6 ± 2,8 mois : Sepsis (n = 7), IHC (n = 4), RVO (n = 1), cancer oesophagien (n = 1), indéterminé (n = 4) 4
Les estimateurs du cortisol libre La formule de Coolens Coolens JL, et al. J Steroid Biochem 1987 U = Z 2 +,122 T - Z avec Z =,167 +,182 (G T) U = concentration molaire du [C] libre, T = concentration molaire du [C] total, G = concentration de la CBG La formule de Dorin Dorin R, et al. Clin Biochem 29 F 3 + pf 2 + qf + r = Les coefficients p, q et r utilisent les valeurs de albumine et de CBG cortisol total, des constantes d affinité du cortisol pour l albumine (K A ) et pour la CBG (K C ) Comparaison CLS estimé par la formule de Coolens vs CLS mesuré 2 CLS (mesuré) - CLS (estimé) (%) 15 5-5 - Biais = 45% (P <,1) 5 15 2 25 3 35 Valeurs moyennes du CLS mesuré et estimé chez 95 cirrhotiques 5
Comparaison CLS estimé par la formule de Dorin vs CLS mesuré (3) 2 CLS (mesuré) - CLS (estimé) (%) 15 5-5 - Biais = 4% (P =,14) 5 15 2 25 3 35 Valeurs moyennes du CLS mesuré et estimé chez 95 cirrhotiques VARIABLES ASSOCIEES A LA SURVIE Analyse univariée Survivants ( n = 73 ) Décédés ( n = 17 ) T 3 Cort. libre sérique (nm) 94 ± 41 129 ± 67,2 CBG (mg/l) 34 ± 14 29 ± 9,7 Albumine (g/l) 31 ± 7 23 ± 6 <,1 HDL cholestérol (g/l),39 ±,19,24 ±,8,1 MELD 14 ± 5,8 22,6 ± 7,9 <,1 P Analyse multivariée OR IC 95% P T 3 cortisol libre sérique 79 nm 9,47 1,1-8,8,4 Score de Child-Pugh 1,76 1,3-2,4,4 6
Un cortisol libre sérique élevé après stimulation (1 µg) est associé à un risque plus important de décès % T 3 cortisol libre sérique < 79 nm T 3 cortisol libre sérique 79 nm Survie Mois après évaluation surrénale La distribution en tertile du cortisol libre sérique (CLS) Survie cumulée selon les tertiles du CLS à T3 Survival (%) 8 6 4 2 Log-rank Chi-square P value test : 7.22.27 T 3 SFC 78 nmol/l T 3 SFC : 78-12 nmol/l T 3 SFC > 12 nmol/l Les sujets appartenant aux tertiles les plus élevés (T 3 CLS > 78 nmol/l) ont une survie diminuée Survival (%) 5 1 15 8 6 4 2 Log-rank Chi-square P value test : 5.41.1 5 1 15 Months Months T 3 SFC 78 nmol/l T 3 SFC > 78 nmol/l 7
CONCLUSIONS Chez le patient cirrhotique «stable» Le cortisol libre sérique à T ou à T 3 est plus élevé chez les sujets Child C, indépendamment des concentrations des protéines porteuses (CBG, albumine) Un cortisol libre sérique à T 3 est associé au risque de décès à 12 mois En l absence de dosage du CLS en routine, le seul estimateur valide pour calculer la concentration de CLS est la formule cubique proposée par Dorin et al. 8