HPV et lésions anales

HPV et lésions anales P. Bauer* intérêt et la difficulté des lésions anopérinéales induites par les Human papil- L lomavirus (HPV) résident : pour les lésions bénignes, dans leur extension locale souvent rapidement progressive et dans leurs taux de récidives élevés, malgré des traitements en principe adaptés ; dans la difficulté de chiffrer la fréquence des guérisons spontanées, de s assurer qu il s agit d une authentique guérison avec disparition du HPV ou d une simple régression des lésions devenant indétectables même à l anuscopie de haute résolution ; dans leurs risques de dégénérescence et donc dans les moyens de dépistage à mettre en œuvre dans les populations, très ciblées, à haut risque ; dans leurs traitements, tout particulièrement en cas de néoplasies anales intra-épithéliales (AIN : anal intraepithelial neoplasia) de haut grade. * Service de proctologie médico-chirurgicale, hôpital des Diaconesses, Paris. En cas de lésions périnéales ou périanales isolées, des contaminations non sexuelles sont possibles. Toute lésion génitale et/ou périnéale à HPV doit faire rechercher des lésions dans le canal anal, au niveau des organes génitaux externes, du col utérin, du méat urétral et de la cavité buccale. Après traitement chirurgical, le suivi proctologique doit être prolongé de 6 à 12 mois en cas de condylomes acuminés et de 5 ans en cas de maladie de Bowen. MANIFESTATIONS CLINIQUES ANO-PÉRINÉALES DU HPV Portage du HPV en l absence de lésions macroscopiques. Le virus peut être détecté par l analyse cytologique de frottis du canal anal (type test de Papanicolaou) (1, 2, 3), voire par PCR (2) ou hybridation in situ (3). Lésions infracliniques (c est-à-dire peu ou pas visibles à l œil nu). Elles sont détectables par l anuscopie de haute résolution en utilisant une loupe, un colposcope pour le canal anal, après application d acide acétique en solution aqueuse à 5 %. Examen complété au besoin par des biopsies dirigées, particulièrement en cas de macule acidophile sur base érythémateuse. Condylomes acuminés (papillomatose à HPV, crêtes de coq). Ils doivent être biopsiés en cas de papules pigmentées, d aspects blanchâtres leucoplasiques, de formes multiples, exubérantes ou géantes et, au moindre doute, dans certaines situations à risque (immunodépression iatrogène, portage du VIH). Lésions dysplasiques. Les lésions précédentes peuvent présenter une ou des zones de dysplasie (ou d AIN) plus ou moins sévères. L utilisation du terme de dysplasie doit être suivie par la qualification de bas ou haut grade, référant au risque faible ou élevé de survenue d'un cancer. La classification AIN de degré variable (AIN I, II, III) désigne la dysplasie du faible grade au cancer intra-épithélial ne dépassant pas la basale de l'épithélium. Le terme de maladie de Bowen doit être plutôt utilisé pour les néoplasies (épidermoïdes) intra-épithéliales en zone cutanée (périnée, marge anale, partie tout à fait inférieure du canal anal), tandis que le terme d AIN est plutôt à réserver aux néoplasies (épidermoïdes) intra-épithéliales du canal anal (4). Les HPV possèdent un tropisme particulier pour les kératinocytes des épithéliums malpighiens kératinisés ou non. La présence, au-dessus de la ligne pectinée, dans la partie haute du canal anal, de condylomes acuminés, d AIN et de carcinome épidermoïde s explique par l existence de muqueuse malpighienne dans la partie supérieure de la zone transitionnelle anale (5) ; la médiane du point le plus haut situé de cette muqueuse malpighienne étant 6,3 mm au-dessus de la ligne pectinée (6). Carcinomes épidermoïdes. Le risque de toutes les lésions précédentes consiste en l apparition d un carcinome épidermoïde invasif. Ces carcinomes épidermoïdes de l anus restent rares et à prédominance féminine : incidence annuelle par an et par million d habitants de 7 pour les femmes et de 4 pour les hommes, en Suède et au Danemark (7), de 9 pour les femmes et de 7 pour les hommes dans la population blanche aux États-Unis (8). Tumeur de Buschke-Lowenstein. Cette tumeur, ou condylome acuminé géant, est considérée par certains auteurs comme un carcinome verruqueux de la sphère ano-génitale associé à l infection par le HPV (9). Papulose bowenoïde. C est une MST à HPV considérée comme une néoplasie intra-épithéliale, dont la régression spontanée est possible. ÉPIDÉMIOLOGIE Pour l essentiel, les infections ano-périnéales à HPV sont sexuellement transmises, s observant plutôt chez l adulte jeune (condylomes acuminés ; papulose bowénoïde). L incubation varie de 3 semaines à 8 mois. 55

En cas de lésions purement périnéales et/ou péri-anales, des contaminations non sexuelles sont possibles : contamination à la naissance, par le partage de bains ou de linges souillés ; autocontamination à partir de verrues vulgaires (9, 12). Mais, en cas de lésions intracanalaires hautes, on peut estimer que le mode de contamination est sexuel : sodomie ; hétéro-inoculation manuelle à partir de papillomes génitaux et/ou périnéaux ; contact oro-anal ou génitooro-anal. La présence de HPV est relativement fréquente dans la cavité buccale (13) ; ce d autant que des HPV d origine génitale jouent un rôle dans l oncogenèse d un petit nombre de carcinomes épidermoïdes oro-pharyngés (8, 14). Toute lésion génitale et/ou périnéale à HPV implique la recherche de lésions dans le canal anal. Toute lésion anale et/ou périnéale à HPV implique la recherche d autres localisations : vulve, vagin, surtout col utérin ; pénis : en cas de lésion du méat urinaire, il faut rechercher des lésions de la fossette naviculaire et, en cas d atteinte de celle-ci, pratiquer une urétroscopie ; cavité buccale. Ces recherches sont d autant plus importantes qu il existe, en raison de mécanismes étiopathogéniques identiques, des risques de carcinome épidermoïde, aussi bien synchrones que métachrones, mais bien entendu d incidences annuelles (par million) très différentes : 6 (anus), 10 (vagin), 19 (vulve) et 101 (col utérin) (15). L infection par le HPV est nettement moins impliquée dans les carcinomes épidermoïdes du pénis (8). Toute découverte d une lésion ano-périnéale à HPV implique la recherche d autres MST, en particulier le VIH, et doit faire proposer l examen du(es) partenaire(s). ONCOGENÈSE ET FACTEURS DE DÉGÉNÉRESCENCE. CANCERS ÉPIDERMOÏDES INVASIFS Pour la presque totalité des carcinomes épidermoïdes de l anus, la filiation suivante, identique à celle du col utérin, est admise : infection par le HPV/condylome acuminé/néoplasie intra-épithéliale de faible puis de haut grade/carcinome invasif. Le risque de dégénérescence est lié : d une part, de façon quasi analogue au cancer du col utérin, aux types de HPV (16). Le pouvoir oncogène est surtout supporté par le type 16, plus rarement les 18 et 33, rarement le 31 (17) ; d autre part, au statut immunitaire. En cas d immunodépression iatrogène, les condylomes acuminés et les carcinomes épidermoïdes de l anus sont plus fréquents, en particulier chez les greffés rénaux qui en fait ont été les plus étudiés (1, 18). En revanche, dans les maladies auto-immunes, si la corticothérapie au long cours s accompagne d une fréquence accrue d infection persistante à HPV, il n y a pas d augmentation de l incidence du canal anal (1) ; de plus, à la co-infection par le VIH. Le VIH intervient peut-être par le biais de l immunodépression systémique induite, par le biais d une altération de l immunité locale de la muqueuse anale (baisse des lymphocytes T CD4 et des cellules de Langerhans) (19). Il intervient aussi peut-être par une interaction moléculaire VIH HPV, comme en témoigne la forte corrélation entre le portage du VIH et des risques élevés d infections anales à HPV : condylomes acuminés, risque accru de passage d une dysplasie de faible grade vers une dysplasie de haut grade ou carcinome invasif (1, 3, 19). Les taux de récidive des condylomes acuminés anaux traités et du passage d une dysplasie de faible grade à une de haut grade sont fortement corrélés à la charge virale du VIH (19) ; mais aussi à certaines modalités des pratiques sexuelles : premier rapport anal avant l âge de 30 ans chez la femme, multiplicité des partenaires de sexe opposé, association à d autres MST que les condylomes acuminés ; enfin, le tabac induit une augmentation du risque relatif de cancer anal d un facteur 2 à 5 indépendamment des pratiques sexuelles (1). Le carcinome épidermoïde de l anus est donc rare et à prédominance féminine. Toutefois son incidence a été, depuis 1957, multipliée au Danemark par 3 chez la femme et par 1,5 chez l homme ; pour l essentiel avant l apparition du sida (1). En revanche, dans la population blanche aux États-Unis, l augmentation annuelle de cette incidence, entre 1973 et 1996, est de 1,5 % chez la femme et 2,6 % chez l homme (8). Dans la série de 386 carcinomes épidermoïdes anaux de Frisch et al. (17), ceux du canal anal représentent 75 % des cas chez la femme, 56 % chez l homme et 100 % chez les homosexuels masculins. L association carcinome épidermoïde de l anus et les HPV oncogènes prédomine dans les cancers du canal anal : 95 % chez la femme, 83 % chez l homme et 100 % chez les homosexuels masculins (17). L association d un carcinome épidermoïde du canal anal avec les HPV oncogènes est d autant plus étroite que le cancer est plus haut situé dans le canal anal, est fait de cellules de moyenne ou de petite taille, présente peu ou pas de kératinisation, présente des traits de tumeur basaloïde (nécrose centrale éosinophile et/ou aspect en palissade en périphérie) (17). Un dépistage de masse paraît irréaliste eu égard à la rareté de ces cancers. En revanche, un examen systématique de l anus (marge anale, canal anal) comprenant une évaluation avec un colposcope après application d acide acétique, au besoin complétée par des biopsies, est nécessaire en cas de condylomes acuminés génitaux et/ou périnéaux et a fortiori de néoplasies intra-épithéliales ou de carcinomes épidermoïdes invasifs du col utérin, de cancers invasifs de la vulve, du vagin ou du pénis. Ce d autant plus qu il s agit de sujets immunodéprimés et/ou porteurs du VIH. Dans ce dernier cas, la charge virale élevée du VIH est plus élevée (19). Pour plusieurs équipes, chez les porteurs du VIH, il paraît souhaitable, en l absence de lésion anale macroscopiquement décelable, de pratiquer une cytologie du canal anal (type test de Papanicolaou) (1, 2, 3), voire une détection de l ADN du HPV par PCR (2) ou par hybridation in situ (3). CONDYLOMES ACUMINÉS (9, 12) Les aspects cliniques classiques, connus de tous les proctologues, ne seront pas détaillés de façon exhaustive. Les lésions visibles à l œil nu comprennent : les formes classiques exophytiques uniques ou multiples, plus ou moins pédiculées. Dans le canal anal, elles prédominent dans la région sous-pectinéale et sur la ligne pectinée, mais il faut savoir les rechercher avec attention audessus de la ligne pectinée en zone transitionnelle anale. En zone cutanée, elles peuvent prendre un aspect verrucoïde, plus ou moins pigmenté, relativement fréquent chez l enfant. Chez l adulte, elles peuvent faire discuter une kératose séborrhéique ; les lésions papuleuses (condylomes plans), pigmentées ou non, sont parfois difficiles à évaluer. Elles peuvent être suspectées à la palpation en raison d une discrète infiltration. Une lésion papuleuse pigmentée ou érythémateuse doit être biopsiée afin d éliminer une 56

papulose bowénoïde. Devant un aspect blanchâtre, leucoplasique, une biopsie doit éliminer une dysplasie de haut grade ; les lésions peu ou pas visibles à l œil nu concernent les lésions maculeuses, qui ne sont visibles que sous un bon éclairage à l aide d une loupe, d un colposcope après l application d acide acétique à 5 %. Il apparaît le signe quasi pathognomonique d une lésion à HPV : piqueté vasculaire au sein d une nappe blanche bien limitée. Ces points rouges correspondent aux sommets des axes vasculaires alimentant la papillomatose sous-jacente. Quand ces macules surviennent sur une base érythémateuse, elles doivent être biopsiées car elles sont plus volontiers liées à des HPV oncogènes. Le traitement des condylomes est difficile, car le taux de récidive est élevé. Il nécessite un suivi ultérieur régulier durant au moins 6 mois, de préférence 12 mois. Il repose sur la destruction locale des lésions. La conduite à tenir en cas de dysplasie de haut grade sera traitée au chapitre suivant. Les topiques locaux concernent les lésions cutanées en nombre restreint. L application locale de podophylline, de podophyllotoxine ou de 5-FU est souvent mal tolérée et d activité restreinte. L imiquimod est un agent immunomodulateur qui induit la synthèse locale d interféron α, de TNF α et autres cytokines. Plusieurs études ont montré une rémission complète supérieure au placebo (35 à 70 versus 0 à 11 %), un taux de récurrence faible (13 à 19 %), des réactions locales (prurit, brûlures) dans 50 % des cas (20). Il n a pas fait l objet d essai comparatif avec la podophyllotoxine (20). L emploi de l interféron par voie injectable intralésionnelle ou systémique est limité par son coût et ses effets secondaires (3, 20). Les topiques contenant de l interféron α ou β ne sont pas efficaces, sauf s ils sont associés à une exérèse par laser CO 2 (54 % de récidive versus 75 % dans le groupe placebo) (20). La chirurgie d exérèse est possible en cas de lésions cutanées étendues ; mais, elle n est pas raisonnable, en l absence de dysplasie de haut grade, dans les localisations intra-anales. Les méthodes instrumentales sont les plus efficaces : l exérèse aux ciseaux n est pas suffisante, car la destruction n est ni assez large, ni assez profonde (12) ; la photocoagulation par infrarouge dans le canal anal, la cryothérapie ou l application d azote liquide ne sont utilisables que pour des lésions très limitées ; l électrocoagulation, sous anesthésie locale ou générale, est la technique de référence (3, 12), sachant que le traitement des lésions étendues intra-anales présente un risque de sténose postopératoire. Le laser CO 2 donne des résultats équivalents (12). AIN OU DYSPLASIE DE HAUT GRADE ET MALADIE DE BOWEN Il est clair que la distinction entre ces deux états n est pas faite dans toutes les publications. La maladie de Bowen est une maladie dermatologique ubiquitaire dont la localisation anale est rare (12) ; elle se manifeste plutôt chez la femme, plutôt après la cinquantaine. Les AIN de haut grade (AIN III), par définition intracanalaires, se manifestent plus tôt dans la vie, avec une prédominance masculine et une plus forte proportion de sujets immunodéprimés. Dans sa localisation anale, la maladie de Bowen est liée dans 60 à 80 % des cas au HPV 16. L histoire naturelle de la maladie de Bowen anale et des AIN est mal connue ; les données sur les taux de passage à la malignité (carcinomes épidermoïdes invasifs) sont diverses, les études thérapeutiques publiées sont rarement prospectives. Les AIN, dont la sémiologie a été vue plus haut, présente en commun avec la maladie de Bowen la possibilité de découverte fortuite lors de l étude histologique de pièces opératoires de chirurgie proctologique. Les manifestations cliniques de la maladie de Bowen sont polymorphes (12) : plaque kératosique, bistre ou rosée, puis placard plus ou moins infiltré, plus ou moins saillant ; mais aussi lésions érythémateuses, hyperkératosiques, ulcérées. Les formes multifocales font discuter la papulose bowénoïde. Il existe de rares formes pigmentées (9). Sur le plan histologique, il s agit d une néoplasie, épidermoïde, intraépithéliale avec un bouleversement architectural épithélial, une hyperacanthose, une hyperkératose. Les cellules sont inégales, aux noyaux bourgeonnants et irréguliers, aux mitoses nombreuses et atypiques. À noter parfois la présence de koïlocytes. La membrane basale est intacte. Une dyskératose entraînant l apparition de cellules claires peut poser un problème diagnostique avec la maladie de Paget, cliniquement très proche, mais les cellules sont ici PAS négatif (12). Les AIN (I ou II) correspondant à une dysplasie de bas grade doivent être traitées et suivies comme les condylomes acuminés. Dans l état actuel des connaissances,avec quelques nuances, seule l exérèse chirurgicale devrait être conseillée. Elle est logique sur le plan carcinologique, permet de s assurer, sur le plan histologique, de l intégrité de la membrane basale et de celle des limites de l exérèse qui doivent passer en zone saine. En effet, dans l étude prospective de Brown et al. (21), il est rapporté 12 récidives, dans l année qui suit, chez 19 sujets ayant eu une exérèse incomplète sur le plan histologique avec toutefois 2 récidives, à 6 et 32 mois, malgré des limites d'exérèse saines chez 15 sujets. Ces auteurs conseillent donc de pratiquer au préalable, sous anesthésie, une cartographie des lésions par des biopsies circulaires et étagées sur la zone transitionnelle, la ligne pectinée, la zone sous-pectinéale et la marge anale ; c est-à-dire de 12 à 16 biopsies. Malgré cette attitude, Brown et al. (21) soulignent la difficulté de pratiquer une exérèse complète de l épithélium anormal. Les lésions étendues, a fortiori mal limitées et/ou plurifocales, nécessitent, pour passer en zone saine, des exérèses cutanées et/ou muqueuses importantes, voire complètes, suivies ou non d une greffe cutanée, d une plastie muqueuse, protégées ou non par une colostomie. Cette chirurgie large est grevée d une morbidité non négligeable faite d une incontinence et/ou d une sténose anale. Compte tenu de cette morbidité et de l histoire naturelle mal connue des AIN et de la maladie de Bowen anale, un simple suivi régulier avec des biopsies sur la moindre zone suspecte de malignité est maintenant préconisé mais non formellement validé. Les autres attitudes thérapeutiques ne sont pas non plus validées : destruction locale (laser, électrocoagulation, cryochirurgie), application locale de 5-FU. Dans tous les cas, le suivi ultérieur doit être prolongé, supérieur à 5 ans. 57

TUMEUR DE BUSCHKE- LÖWENSTEIN (9, 12, 22) Les atteintes anopérinéales et anorectales sont moins fréquentes que les atteintes génitales. Les HPV retrouvés sont surtout de type 6 et/ou 11. Il n existe pas de consensus concernant sa situation nosologique : en raison de l évolution térébrante locale et de la possibilité d atypies cytologiques focales, certains en font un carcinome verruqueux, d autres considèrent qu il s agit de deux entités différentes dans le cadre d un spectre continu allant de la bénignité à la malignité : condylomes acuminés, tumeur de Buschke-Löwenstein, carcinome verruqueux ; à chacun de ces stades, une transformation directe en carcinome épidermoïde invasif est possible. En cas de tumeur de Buschke-Löwenstein, un carcinome invasif se produit dans un tiers à la moitié des cas (22). Quoi qu il en soit, il existe une précession fréquente par des condylomes acuminés qui ont été négligés, ont résisté aux traitements usuels ou ont récidivé. La tumeur de Buschke- Löwenstein a l aspect d une prolifération papillomateuse, bourgeonnante, exubérante avec des anfractuosités souvent surinfectées et une évolution locale envahissante, très agressive. Elle présente souvent des trajets fistuleux (sous-cutanés, transsphinctériens, rectovaginaux) remplis, dans la moitié des cas, de condylomes. Sur le plan histologique, il s agit d une hyperpapillomatose, d une part exophytique, d autre part, endophytique qui refoule, comprime, détruit les plans tissulaires sousjacents en laissant la membrane basale intacte. L épithélium est massivement hyperplasique et bien différencié, régulier, sans anomalies cytonucléaires avec des cellules vacuolisées dans la couche granuleuse. Plusieurs biopsies superficielles et profondes en plusieurs sites sont indispensables pour s assurer de l absence de dysplasie épithéliale et de l intégrité de la membrane basale ; renseignements que seule l étude de la pièce opératoire peut en réalité obtenir. Le traitement est l exérèse chirurgicale large, malheureusement souvent mutilante, grevée d une morbidité importante liée à l importance de l extension de la tumeur et au degré de surinfection, à la présence ou non de fistules. La mortalité globale se situe entre 20 à 30 % des cas ; des récidives se produisent dans deux tiers des cas (22). Les autres approches thérapeutiques (chimiothérapie anticancéreuse de type bléomycine ; interféron ; rétinoïde de type acétrine) n ont fait l objet que de publications ponctuelles soit en association avec la chirurgie, soit à visée palliative. Il est difficile de situer la radiothérapie dans une stratégie thérapeutique, car elle a été accusée de rendre anaplasique des tumeurs de Buschke-Löwenstein ; à vrai dire, cela a surtout été observé dans les localisations orales (22). PAPULOSE BOWENOÏDE (9) Il s agit d une forme clinique rare de papulomatose sexuellement transmise due aux HPV principalement de type 16, parfois de types 18, 33 ou 31. Sur le plan histologique, les lésions sont analogues à celles de la maladie de Bowen avec la présence en principe constante de koïlocytes. Cette maladie, plutôt de l adulte jeune, faite de lésions multiples et dispersées, touche de préférence la sphère anogénitale. Les lésions sont surtout papuleuses, parfois planes, de 1 à 3 mm de diamètre, pigmentées, brun-violine sur le versant cutané, rouges sur le versant muqueux. Chez le sujet immunocompétent, la régression spontanée est possible ; l évolution vers le carcinome épidermoïde invasif est exceptionnelle. Toutefois, il paraît préférable de traiter ces lésions qui contiennent des virus potentiellement oncogènes pour les sujets atteints et pour leurs partenaires. Chez les sujets immunodéprimés, des formes agressives, extensives, sont susceptibles de se transformer en carcinome épidermoïde invasif. PERSPECTIVES Les progrès de la prise en charge des infections anales et périnéales à HPV nécessitent : d évaluer l effet des nouvelles thérapeutiques du sida sur les infections à HPV. La survie des malades se trouvant prolongée, la persistance potentielle d'une infection à HPV multiplie le risque de néoplasie, en particulier liée à la prévalence accrue des HPV oncogènes (3, 19) ; de développer l anuscopie de haute résolution par l utilisation d'un colposcope après application d acide acétique qui permet d apprécier l étendue et les limites des lésions, de pratiquer des biopsies dirigées, de préciser pour l avenir (comme pour le col utérin) l intérêt éventuel de l étude macroscopique de l angiogenèse dans la discrimination entre les dysplasies de bas et de haut grade ; en cas de muqueuse anale macroscopiquement normale, dans les populations à risque, d évaluer la sensibilité et la spécificité des techniques de dépistage des dysplasies : frottis avec analyse cytologique de type test de Papanicolaou, voire recherche de l ADN du HPV. d envisager l évaluation des méthodes de biopsie optique (spectroscopie de fluorescence, spectroscopie Raman, tomographie de cohérence...) ; d étudier les stratégies thérapeutiques en cas de dysplasie de haut grade ; dans un (proche) avenir, de trouver la place du vaccin contre le HPV dans une stratégie curatrice. 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