Regel der guten Herstellungpraxis für Arzneimittel in kleinen Mengen/ Règles de bonnes pratiques de fabrication de médicaments en petites quantités (Règles BPF) Jean-Blaise Montandon, Dr pharm Pharmacien cantonal Neuchâtel Montandon J.-B / juin 2007
Plan Cette présentation traite: du contexte juridique et d un peu d histoire de quelques éléments du contenu des règles BPF du point de vue du pharmacien cantonal (Le tout est parfois mélangé) Montandon J.-B / juin 2007
LPTh du 15 décembre 2000 La LPTh entre en vigueur le 1er janvier 2002 La fabrication est soumise aux règles GMP/BPF (art 7 LPTh) Le CF précise les règles GMP / Ancrage dans la pharmacopée basé sur l article 1 de l ordonnance sur la pharmacopée définition et contenu. (préparation, examen fabrication des médicaments) Montandon J.-B / juin 2007
Autorisation de fabrication / Herstellungsbewilligung Autorisation de SWISSMEDIC (art 5, alinéa 1 LPTh) Autorisation cantonale (art. 5, alinéa 2, LPTh, art 6 Oamed): médicaments fabriqués d après une formule magistrale, une formule officinale, une formule propre selon définition art 9, al. 2, let a, b, c et art 14, al. 1, let c. Montandon J.-B / juin 2007
AMM / Zulassung, art 9 LPTH/HMG Principe: tous les médicaments doivent avoir une AMM de SWISSMEDIC (alinéa 1) Exceptions (alinéa 2, let a, b, c): formules magistrales, officinales, formules propres, fabriquées en petites quantités (=1000 emballages ou 30 000 doses journalières / an) Montandon J.-B / juin 2007
Constat en 2000 Il n existe pas de BPF reconnues internationalement pour la fabrication en officines ou à l hôpital. L application des GMP industrielles à la fabrication en petites quantités n est pas raisonnable. Une adaptation des règles est nécessaire Montandon J.-B / juin 2007
Quelles GMP/BPF pour quels médicaments Médicaments soumis à AMM, fabriqués industriellement: GMP PIC/UE, normes internationales Médicaments fabriqués en petites quantités par une pharmacie ou une droguerie, non soumis à AMM ou soumis à AMM cantonale: BPF en petites quantités. Montandon J.-B / juin 2007
En résumé AMM SWISSMEDIC PIC/UE GMP Autorisation de fabrication SWISSMEDIC Sans AMM ou autorisation cantonale BPF petites quantités Canton (pharmacies ou drogueries) Montandon J.-B / juin 2007
Élaboration des BPF en petites quantités 1ère étape Un groupe de travail avec des représentants de SWISSMEDIC, de la SSPH, de la GSASA, des droguistes, et des pharmaciens cantonaux se met au travail: le fascicule paraît en septembre 2002 pour une période d essai de 2 ans. Montandon J.-B / juin 2007
Élaboration des BPF en petites quantités 2ème étape En 2004, le groupe de travail est réactivé. Il a pour mission de rédiger les règles BPF définitives. Les milieux intéressés sont invités à faire part de leurs observations suite aux 2 années de mise à l essai. De nouveaux besoins sont identifiés: fabrications aseptiques des cytostatiques et fabrications aseptiques TPN selon GMP (nouvelles positions du tarif LMT obtenues par la GSASA). Montandon J.-B / juin 2007
Règles BPF en petites quantités définitives Publiées une première fois en juillet 2005 dans le supplément 4 de la PH. HELV 9 Annexe «cytostatiques» publiée en juillet 2006 dans la PH. HELV 10 Montandon J.-B / juin 2007
Suites Élaboration d une annexe sur la fabrication stérile et aseptique en général? Chapitre sur l évaluation des risques? Modifications ou autres annexes en fonction des observations des utilisateurs et des progrès technologiques? Montandon J.-B / juin 2007
Quelques points qui ont fait l objet de vives discussions dans le GT.. Fabrications individuelles de tisanes devant le client. Qualification des opérateurs en fabrication, notamment pour les formules magistrales Identification des matières premières Montandon J.-B / juin 2007
Les points qui ont fait l objet de vives discussions.. Identification des matières premières (MP): Atténuation des exigences par rapport à la première version (analyse pharmacopée). Toutefois, ce thème pose encore problème, comment évaluer le risque de la MP et comment valider la méthode. Solution: fournisseur agréé par SWISSMEDIC selon 20.1.6.4, alinéa 3 Montandon J.-B / juin 2007
BPF en petites quantités Chapitres principaux (règles et commentaires sont séparés) Gestion de la qualité Personnel Locaux et équipements Documentation Production Contrôle de qualité Fabrication en sous-traitance Réclamations et retrait des produits Auto-inspection Annexe cytostatiques
BPF en petites quantités Les commentaires illustrent par des exemples concrets les exigences posées dans les règles. Les commentaires sont indissociables des règles pour une mise en pratique pragmatique
BPF en petites quantités Personnel Il y a un responsable technique, le pharmacien et des collaborateurs qualifiés. On établit un cahier des charges précis pour chacun La formation de base et la formation continue doivent porter sur l assurance de qualité en plus des connaissances techniques et sur l hygiène. Lavage des mains, et désinfection des mains (solution hydro-alcoolique) doivent devenir un réflexe avant toute opération de fabrication Habillement: blouse dédiée, couvre-chef (voir plan d hygiène dans l annexe 1 des commentaires)
BPF en petites quantités Personnel: un formation adéquate et un équipement performant sont des gages de réussite
BPF en petites quantités Locaux Zone de fabrication: pas d accès direct pour la clientèle (idéal: laboratoire séparé) Zone de stockage (contrôle de la température, n est pas forcément séparée de la zone de fabrication) Zone de contrôle de qualité (n est pas forcément séparée de la zone de fabrication) Toilettes!!!!: ne doivent pas ouvrir directement sur la zone de fabrication Pas d insectes, ni d animaux
BPF en petites quantités Matériel et équipements Le matériel et les équipements doivent être facilement nettoyables, propres, bien entretenus et conservés à l abri de la poussière. Les instruments de mesure (ex.: balances, thermomètres) doivent avoir la précision nécessaire, ils doivent être étalonnés et leur fonctionnement doit être contrôlé régulièrement (journal de laboratoire). Le matériel défectueux est identifié comme tel ou retiré de la zone.
Matériel et équipements Entretien Contrôle de fonctionnement étalonnage
BPF en petites quantités Documentation Spécifications: exigences pour les matières premières, conditionnements, produits finis. Instructions de fabrication et de conditionnement: ce sont les méthodes de travail. Comptes rendus de fabrication (Fertigungsprotokoll): traçabilité de la fabrication de chaque lot (voir annexe des commentaires). Procédures (SOP) et autres documents, ex: procédure de nettoyage, d hygiène, entretien, réception marchandise, etc.. Simplification des exigences pour les fabrications extemporanées (ad-hoc)
BPF en petites quantités Production Prévention des contaminations croisées. Validation (adéquation de l équipement, du matériel, des procédures, des locaux). Matières premières. Opérations de fabrication. Articles de conditionnement. Opérations de conditionnement. Produits et articles refusé, récupérés et retournés.
BPF en petites quantités Production, quelques points importants Tous les produits doivent être étiquetés à tout moment de la production. Les matières premières sont conservées dans l emballage original. La place de travail doit être propre. Il faut éviter les contaminations croisées. Une validation des procédés est demandée pour la fabrication de médicaments à haut risque de même qu une qualification des équipements (et une requalification en cas de réparation).
BPF en petites quantités Fabrication aseptique = fabrication à haut risque
BPF en petites quantités Contrôle de qualité Il faut des équipements appropriés!... Et des comptes rendus. Le responsable technique répond de la qualité des matières premières et des produits finis. Produits finis Echantillonnage: des échantillons de référence seront conservés seulement si le produit fini est soumis à un contrôle analytique final. Le responsable technique peut renoncer à un contrôle analytique final sur la base d une analyse de risque.
BPF en petites quantités Contrôle de qualité Matières premières Certificat d analyse du fournisseur. Examen administratif et contrôle de l identité selon méthode pharmacopée ou autre méthode appropriée. Le responsable technique peut simplifier l examen sur la base d une analyse de risque documentée. On peut renoncer à l examen d identité si le fournisseur peut la garantir (autorisation de Swissmedic indispensable).
BPF en petites quantités Fabrication en sous-trairance Elle est possible sur la base d un contrat BPF écrit entre le mandant et le mandataire. Ce dernier doit être autorisé à fabriquer par le canton ou par Swissmedic. La libération finale du produit reste en mains du mandant. Pour des fabrications ad hoc occasionnelles, un contrat écrit n est pas nécessaire (indiquer dans l ordonnancier le nom du mandataire).
BPF en petites quantités Réclamations, retraits de produits À documenter Auto-Inspection (audit interne) A documenter
Quelles sont les difficultés rencontrées dans la pratique 1. Locaux, environnement, matériel 2. Hygiène et habillement 3. Documentation 4. Contrôle de qualité (matières premières et produits finis) 5. Formation 6. Évaluation des risques Montandon J.-B / juin 2007
Quelles sont les difficultés rencontrées dans la pratique 1. Locaux, environnement, matériels La zone de production se trouve dans le magasin, le pharmacien veut pouvoir «surveiller» son officine. Le droguiste veut mélanger les tisanes devant ses clients. Les WC, les vestiaires ou la porte du personnel ouvrent sur la zone de production. La zone de production est utilisée pour le déballage des colis, comme zone de repos pour le personnel. matériel parfois inadapté, ancien, entretien déficient (rouille), instruments de mesure non recalibrés (thermomètres).
L environnement idéal Montandon J.-B / juin 2007
Laboratoire avec accès direct à la zone de vente, sans porte
Zone de remplissage dans un EMS
Un laboratoire de la pharmacie des HUG
Quelles sont les difficultés rencontrées dans la pratique 2. Hygiène et habillement La blouse dédiée, les gants, la charlotte (couvre chef) sont encore exotiques. Les locaux sont quelques fois anciens et mériteraient d être rénovés. Le nettoyage n est pas toujours optimum.
Le port de gants en cas de contact direct avec le produit.
Quelles sont les difficultés rencontrées dans la pratique 3. Documentation Spécifications quasi inexistantes. Formules de fabrication sont encore souvent écrites à la main, non datées, ni signées. Comptes rendus sont souvent absents ou incomplets. Procédures générales (nettoyage, entretien, etc..) sont quasi inexistantes, considérées comme superflues parce que «l on connaît le métier, on a toujours fait comme cela». Montandon J.-B / juin 2007
SOS! SOP Nettoyage? Montandon J.-B / juin 2007
Quelles sont les difficultés rencontrées dans la pratique 4. Contrôle de qualité matières premières: examens organoleptiques, quelques fois, tests rapides d identification (point de fusion, indice de réfraction). produits finis: examens organoleptiques, analyses quantitatives plutôt dans les hôpitaux d une certaine importance.
Quelles sont les difficultés rencontrées dans la pratique 5. Formation En général, peu de formation continue spécifique sauf chez les pharmaciens qui ont développé une prestation supplémentaire (ex.: cytostatiques, remplissage aseptique) Le personnel est formé sur le tas. Montandon J.-B / juin 2007
La formation peut être utile, il suffit de trouver les bons arguments Montandon J.-B / juin 2007
Offres de formation Initiatives locales, par petits groupes Articles dédiés dans la presse professionnelle (ex.: Journal Pharma Suisse, série GMP dans la pharmacie): stockage et remise locaux de production contrôle de la température du réfrigérateur compte rendu de fabrication hygiène du personnel fabrication en officine: hygiène du travail balances et procédure de pesage
Conclusions (1) Ces règles ont été adaptées aux conditions de la fabrication en petites séries. Elles ne sont certainement pas «idéales», c est un compromis entre le trop et le trop peu. Elles ne sont certainement pas statiques, elles évolueront. Montandon J.-B / juin 2007
Conclusion (2) Je retiens 3 mots-clés Traçabilité (documentation) Hygiène (personnel locaux) Entretien (matériel, appareils de mesure, locaux). Montandon J.-B / juin 2007
Ouf, c est fini Merci de votre attention Et bonne chance!!!!