HEPATITES VIRALES Pr Pascal Crenn APHP-UVSQ pascal.crenn@aphp.fr Introduction Hépatites aiguës Vaccination Hépatites chroniques Hépatite B Hépatite C Plan Etiologie Conséquences / incidences Mécanisme d apparition Caractéristiques du processus Axes thérapeutiques PATHOLOGIE Examen clinique (signes) Diagnostic Examens complémentaires 1
Introduction Hépatite: inflammation aigue ou chronique du foie ( > après le début de l infection) Peut être d origine: Virale Alcoolique Médicamenteuse Auto-immune Evolution : guérison, cancer, cirrhose, forme grave fulminante Peut entrainer le décès Hépatite virale: définition Infection virale se développant au dépend du tissu hépatique Une fois dans l organisme le virus infecte préférentiellement (ou pas) les hépatocytes contraints à participer au métabolisme virale: dupliquer le virus jusqu'à explosion entrainant la libération d enzymes hépatiques (ALAT et ASAT) Mode de contamination des hépatites virales Virus A : féco-orale Virus B : par voie sexuelle et par voie parentérale (toxicomanie intraveineuse) transmission mère-enfant importante Virus C: par transfusion (avant Mars 1990) par toxicomanie intra-veineuse. Mode inconnu dans un tiers des cas environ contamination par voie sexuelle et transmission mère-enfant faibles (0-5 %) (fonction de la charge virale) Virus delta: contamination essentiellement par toxicomanie IV Virus E: contamination féco-orale, limitée à certains pays. 2
Durée d incubation Virus A : 15 à 45 jours Virus B : 50 à 150 jours Virus C : 30 à 100 jours Virus E : 15 à 90 jours S. initiaux des hépatites aiguës S précédant l ictère céphalée asthénie anorexie fièvre arthralgies, myalgies nausées, gêne de l hypocondre droit éruption cutanée Ces S. peuvent manquer ou rester inaperçus S. biologique : > 20N des enzymes hépatiques ASAT, ALAT Phase ictérique Ictère d intensité variable Coloration jaune des téguments (peau et muqueuses due à l accumulation de bilirubine Urines foncées Selles normales ou décolorées Prurit (très inconstant) Disparition de la fièvre Asthénie : dure 2 à 6 semaines 3
HEPATITE FULMINANTE Signes d alarme à rechercher Encephalopathie hépatique diminutiondu TP et du facteur V En absence de traitement, si confusion ou coma et Fc V < 30 % : mortalité = 90 % Traitement: Transplantation hépatique en urgence : survie de 60 % à 70 % à 5 ans. Marqueurs viraux des hépatites Hépatite A: anticorps IgM anti-vha( débt des symptomes jusqu à 3 mois) Hépatite B: Antigène HBs (proteine de surface du virus) Anticorps anti HBs 3 à 6 mois et persistent plusieurs années (infection ou vaccination) Antigène HBc n est pas retrouvé dans le sang Anticorps anti HBc Hépatite C Anticorps dirigés contre le virus C Guérison de l hépatite aiguë = normalisation des transa et marqueurs viraux de guérison & immunisation IgG anti-vha après une hépatite A Ac anti-hbs + anti-hbc après hépatite B Ac anti-vhc mais PCR négative (ARN du virus indétectable) après hépatite C Precaution à prendre en cas d hepatite virale aigue Pas de traitement spécifique Pas d alcool Pas de prise de médicaments hépatotoxiques Hospitalisation en cas de formes sévères pour surveillance et décision de TH urgente en cas d'aggravation. En cas d hépatite aiguë C : IFN (diminue le risque d évolution vers la chronicité) maladies à déclaration obligatoire 4
En cas de contamination avec le sang Sanginfectéparle virusb: Recherche d Ag HBs et d Ac anti-hbs Vaccination contre l hépatite B et administration d Ig anti-hbs Sang infecté par le virus C Vérification de la sérologie C chez le sujet contaminant et le contaminé En cas de positivité du contaminant, surveillance des transaminases, de la PCR HCV et de la sérologie C Virus des hépatites & Vaccination Vaccination contre l hépatite B? efficace groupes à risque (obligatoire dans les professions de santé) contre-indiquée en cas de sclérose en plaque Vaccination contre l hépatite A Efficace indiquée en cas de voyage en zone endémique, mais aussi utile chez tout sujet naïf Pas de vaccin contre HVC Vaccination anti-vhb Efficacité : > 95%, réponse plus élevée chez le nourrisson Durée de protection longue, rappel non nécessaire en routine (immunité cellulaire) Etude après 10 ans de vaccination à Taïwan chez l enfant : de 75% de l incidence des hépatocarcinomes 80% du portage chronique. 5
virus B et virus C Hepatites chroniques Diagnostic d hépatite chronique Dépistage S. cliniques : habituellement absents transaminases svt modérée et fluctuante diagnostic de certitude : PBH pas de parallélisme entre transa & sévérité des lésions histologiques. Marqueurs viraux à rechercher en cas d élévation chronique des transaminases Ag HBs et Ac anti-vhc Si Ac anti-vhc +: PCR ARN VHC Si Ag HBs + : marqueurs de réplication virale ADNviralB++++ (Ag HBe présent, Ac anti-hbe absent) PBH: lésions histologiques nécrose des hépatocytes inflammation lymphoplasmocytaire fibrose =>score METAVIR Activité A (0-3) Fibrose F (0-4) Evaluation par marqueurs sériques de fibrose/fibroscan 6
METAVIR : F2 METAVIR : F3 ALTERNATIVES A LA PBH: FibroScan Electronique spécifique Carte d'acquisition des ultrasons Traitement de signal numérique Ordinateur intégré Base de données patients Mesure de l'élasticité Hépatite B 7
Virus de l'hépatite B Le VHB est un virus enveloppé à ADN. Tropisme cellulaire Hépatotropisme: - on retrouve des antigènes viraux et de l'adn viral dans les cellules hépatiques. Autres organes - présence de séquences d'adn viral et d'arn dans les cellules extra-hépatiques (cellules mononucléées, sang, moelle osseuse). Les lymphocytes sont peut être un réservoir viral extrahépatique. Mode de transmission Voie sexuelle et salivaire = IST Parentérale : sang Mère-enfant (contage périnatal) Le plus fort taux de contamination se rencontre dans la tranche 20/29 ans Transmission intra-familiale(lésion cutanée, brosses à dents, rasoir ) risque 10!! Hépatite B épidémiologie 8
Épidémiologie de l'hépatite B Chiffres 2 milliards de personnes infectées 350 millions d infections chroniques 1,1 million de décès par an Prévalence > 8% en Afrique 25 % porteurs chroniques : décèdent 500.000 nouveaux cas par an 5-10 % des transplantations hépatiques 5ème cause de cancer HBV : Prevention de la contamination mère-enfant Recherche AgHBs au 6ème mois de grossesse Si AgHBs présent -> injection au nouveauné dans les 12 heures suivant l accouchement d Ig spécifiques + vaccination HBV & HCV : n entraînent ni fœtopathie ni embryopathie 9
Diagnostic virologique Hépatite chronique = Ag HBs+, AcantiHBc+ ADN-VHB + > 6 mois après contamination Détermination quantitative des marqueurs de réplication = ADN-VHB, (+Ag HBe et Ac anti- Hbe) Conduite à tenir si Ag HBs+ Deux prélèvements si Ag HBs +, avec recherche d IgM anti- HBc (absence = infection chronique), faire système e et ADN- VHB (marqueur de réplication) Coinfection Virus Delta à rechercher Mode de contamination commune = sérologie VHC, VIH à demander Dépistage chez les personnes vivant sous le même toit, avec possible vaccination si négatif Particularité Virus B mutants : > 50 % infection par virus présentant des mutations du génome dans la région Pré-C = absence de possibilité de synthétiser l Ag HBe. Profil sérologique : ADN-VHB, AcantiHBe, Plus fréquent en Europe du Sud Evolution plus sévère +++ 10
Quels patients faut-il traiter? Hépatite B aiguë : pas de traitement antiviral Déclaration obligatoire +++ Quels patients faut-il traiter? Hépatite B chronique : Ne traiter que si réplication virale démontrée par présence sérique de l ADN-VHB et transaminases augmentées Co-infectionVHD, Co-infection VHC Co-infection VIH, selon statut immuno-virologique Cirrhose non décompensée Manifestations extra-hépatiques Traitement de l hépatite virale chronique B Indiqué en cas de réplication virale active avec transaminases repose sur l interféron et/ou la lamivudine, adéfovir, entécavir, ténofovir Objectif du traitement : arrêt de la multiplication virale (disparition de l ADN viral) Négativation de l Ag HBs chez 8 % des malades traités contre 2 % des malades non traités 11
Critères de réponse aux traitements? Biochimique : ASAT/ALAT normales Virologique : perte de l Ag HBeet/ou négativation de l ADN-VHB Histologique : amélioration Réponse complète = perte de l AgHBs (rare: traitement prolongé) Hépatite C L hépatite C est une maladie fréquente 130 à 170 millions de personnes VHC + 1,2 Prévalence de l'infection à VHC 3 2,9 % 2,0 % -2,9 % 1,0 % -1,9 % 1,0 % Pas de données 1 Lavanchy D. Clin Microbiol Infect 2011; 2 Averhoff FM et al. Clin Infect Dis 2012; 3 Journal of Clinical Pharmacology 2004 12
Épidémiologie Virus de l'hépatite C Estimation 150 M de cas dans le monde Pandémie En France, environ 1 %, soit 600 000 personnes Importante campagne de sensibilisation au dépistage (étude année 2000) Sécurisation du sang et des produits sanguins : a permis de tarir la principale source d'infections. 5000 à 6000 nouveaux cas d'hépatite C par an, surtout toxicomanes par voie veineuse. HCV: histoire naturelle Contamination par le VHC 10 à 15% guérison 20% porteur sain Porteur chronique 60 à 70% hépatite chronique Facteurs de risque de cirrhose Moment contamination > 50 ans Activité de la maladie Alcool, même modérée Stéatose Immunodépression Durée d évolution? 20% cirrhose 3 à 5% par an de CHC Dg d hépatite virale C chronique Positivité des Ac anti-vhc Avec mise en évidence de l ARN viral dans le sérum par PCR. Détermination de la charge virale (PCR quantitative) Détermination du génotype viral (dont types 1 et 4 + résistant au ttt) 13
Contamination : Virus de l'hépatite C Sang +++ (transfusion, toxicomanie) Sexuelle et périnatale beaucoup plus faible Histoire naturelle incubation : 4 à 14 semaines hépatite aiguë : le plus souvent asymptomatique, diagnostic rarement fait à ce stade, éradication spontanée possible Diagnostic Sérologie : test ELISA Virus de l'hépatite C PCR: qualitative (plus sensible) et quantitative = recherche de l ARN-VHC dans le sérum Génotypage: 6 génotypes Histologique: selon indication de la PBH (rarement aujourd hui: marqueurs non invasifs de la fibrose+++++) Histoire naturelle Hépatite C Hépatite chronique : asymptomatique ++ Hépatite chronique à transaminases normales : ALAT normales sur 3 prélèvements sur 6 mois évolution serait plus bénigne Hépatite chronique minime : définition histologique (A0/A1-F1) Hépatite chronique modérée ou sévère : asymptomatique, parfois manifestations extra hépatiques et asthénie. cytolyse et histologie 14
Hépatite C Histoire naturelle Cirrhose Facteurs de risques : âge, sexe masculin, consommation alcool +++, facteurs génétiques Carcinome hépatocellulaire (CHC) Principale cause de CHC Cas particuliers des co-infections VIH-VHC et VHB-VHC Aggravation des lésions histologiques Evolution plus fréquente vers la cirrhose Serologic Pattern of Acute HCV Infection with Progression to Chronic Infection Symptoms +/- anti- HCV HCV RNA Titer ALT Normal 0 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 Months Years Time after Exposure Quels patients doit-on traiter? Objectif : éradication du virus, permettant la guérison stabilisation voire régression des lésions hépatiques. Patients atteints d'hépatite chronique modérée ou sévère (score MétavirF2 ou F3) cirrhose (score Métavir F4), (non) décompensée 15
HVC : Traitement reposait sur l interféron et la ribavirine Nouveaux traitement: antiprotéases ( sosfobuvir ) durée classique de 6 mois à 1 an (génotype). Maintenant 12 à 24 semaines Indiqué si augmentation des transaminases avec scores importants d activité ou de fibrose. Guérison virologique de l hépatite chronique C 1986 1998 2001 2002 2011 2014-15 Efficacité Effets secondaires 69-76% 90-100% 55% 6% 16% 34% 42% 39% Efficacité Effets secondaires IFN 6 mois IFN 12 mois IFN/RBV 6 mois IFN/RBV 12 mois Peg-IFN 12 mois Peg-IFN/RBV 12 mois IP/Peg- IFN/RBV 6-12 mois AVD/AVD/ 3-6 mois 47 Bilan avant traitement Clinique Age, sexe, contexte socio-familial Antécédents personnels : troubles psychiatriques, thyroïdiens, manifestations auto-immunes Date et mode de contamination, Conduite addictive, alcool 16
Bilan avant traitement Echographie hépatique : bilan des lésions PBH: A discuter selon génotypes Pour bilan pré-tt Pour retentissement : cirrhose? Non pour les génotypes2 ou 3 (car efficacité du Tt supérieure) Méthodes non invasives Fibrotest- Actitest Fibroscan(élastométrie) Bilan avant traitement Recherche de contre-indication : grossesse cardiologique (ECG d effort > 50 ans) si ribavirine (avis psychiatrique) Hépatite chronique C Réponse Virologique Soutenue = guérison virologique Multiplication virale (PCR VHC) Non-réponse Rechute seuil Réponse Virologique Soutenue Traitement 6 mois 51 17