Comment corriger une déficience ou une carence en vitamine D chez le sujet âgé? Claude JEANDEL Centre de prévention et de traitement des maladies du vieillissement CHU Montpellier
An increase in the number of published papers (PubMed) concerning vitamin D was observed in the past 10 years. Nu m b er o f p u b licatio n s 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 400 200 0 1980 1985 1990 1995 2000 2005 2010 VITAMIN D PTH Year Cavalier E. CCLM 2008
Rappels La 1,25 OH vit D ou calcitriol est la forme active, mais ne reflète pas le stock en vit D Les taux de 1,25 OH vit D peuvent être normaux avec une 25 OH vit D effondrée, normale ou élevée Nécessité d un stock normalisé en 25 OH vit D même si la forme active (1,25 OH vit D) est en quantité suffisante: La 1,25 OH vit D n est pleinement active qu avec un taux normal de 25 OH vitd (Holick MF. Mayo Clin Proc 2006;81:353-73.) Fonctions physiologiques de la 25 OH vit D : Absorption intestinale du calcium Les parathyroïdes possèdent une 1α hydroxylase pour transformer la 25 OH vit D en forme active 1,25 OH vit D qui réprime la synthèse de PTH Donc une insuffisance en 25 OH vit D entraîne: Une diminution de l absorption intestinale, une tendance hypocalcémique Une élévation de la PTH
Déficit en vitamine D (25OHD sérique basse) Altération de la fonction rénale et, donc, de la capacité du rein à synthétiser du calcitriol Diminution de l absorption intestinale du calcium Augmentation du risque relatif de chutes Tendance hypocalcémique Apports calciques faibles Hyperparathyroidie secondaire Augmentation du risque de fracture non-vertébrale Stimulation de la résorption osseuse Diminution de la densité osseuse (surtout os cortical)
La supplémentation vitamo-calcique Les 8 questions que vous vous posez Pourquoi? Réponse donnée Pour qui? Quelle est la cible? Quelle forme de vitamine D? Quel est l objectif à atteindre? Quelle valeur seuil? Quelle arme, quelle stratégie pour atteindre cet objectif? Quel protocole? Combien de tirs? Et le calcium? Quelles particularités chez l insuffisant rénal?
Qui supplémenter en vitamine D? Stratégie 1 = systématiquement : Les patients sous TT anti-ostéoporotique (bisphophonates/ranelate de strontium) PA dépendantes dont l espérance de vie est estimée à plus de 6 mois : en EHPAD En confinement domiciliaire ATCD FESF et/ou de chutes récurrentes Insuffisant rénaux Stratégie 2 = indication d un dosage : Ex : ATCD fracture vertébrale
Recommandations européennes European osteoporosis guidelines 85 % des patients inclus dans les études ont des apports en calcium < à 1200 mg/j 1. Le calcium et la Vit D doivent être associés à un traitement par bisphosphonates. 2. Des doses adéquates en calcium et vit D sont nécessaires pour assurer une efficacité optimale des traitements anti- ostéoporotiques. Les recommandations de l AFSSAPS (octobre 2004) Les apports calciques recommandés en fonction de l âge chez la femme doivent toujours être assurés lors de l administration des traitements de l ostéoporose au mieux par l alimentation ou à défaut par un apport médicamenteux. AFSSAPS. Traitements médicamenteux de l ostéoporose post-ménopausique. Argumentaire court. Actualisation octobre 2004.
Calcium et vitamine D : la supplémentation en pratique Les limites 1. IMS Disease Analyser CMA avril 2005. 2. IMS Disease Analyser octobre 2005.
Rechute fracturaire sous traitement anti-ostéoporotique 40 Etude ICARO % de patients en ré écidive de fracture 30 20 10 0 oui non Supplémentation Ca + Vit 50-75% >75% observance Adami et al. JBMR 2006;21:1565-70
Vitamine D : Diminution de la Production Endogène avec l Age Diminution du précurseur Production cutanée : dans l épiderme (r = - 0,89) (1) n = 28 2,3 fois moins que chez l adulte jeune (2) jeudi 27 mai 2010 10 1. MacLaughlin J et al. J Clin Invest 1985;76:1536-38. 2. Holick MF et al. Lancet 1989;2:1104-5.
Pour savoir si il doit prescrire un traitement par vitamine D à un(e) patient(e), le médecin peut prescrire un dosage de 25OHD. - Si la valeur est basse => traitement - Si elle est normale => pas de traitement Mais
4 approches : Comment définir le déficit en vitamine D? 1. Seuil défini par rapport à des valeurs de référence correspondant aux valeurs de 95% de population «normale» : notion de «normes» 2. Seuil de 25 OH vit D pour lequel la PTH commence à augmenter 3. Seuil de 25 OH vit D pour lequel il existe une hyperparathyroïdie vraie (PTH au-dessus des normes) 4. Seuil pour lequel une conséquence clinique a été démontrée dans la littérature (peut dépendre de l organe observé)
Approche 1 Quelques exemples de concentrations de 25OHD dans des populations en bonne santé 10-48 ng/ml (kit 25OHD RIA Dia Sorin Incstar) Paris (60-79 ans ; n = 280) 3.5-30 ng/ml (hiver) 7-40 ng/ml (été) Femmes 15-49 ans (Nesby-O Dell, AJCN 2002) 17.7±17.3 ng/ml (noires ; n=1546) 33.0±22.6 ng/ml (blanches ; n=1426) Amsterdam (Lips, Endocr Rev 2001) 9-40 ng/ml (250 donneurs de sang) 5-23 ng/ml (70-80 ans ; indépendants ; n=74) St Louis (Haddad ; J Clin Endocrinol, 1971) 30-90 ng/ml ( Life-guards après un été au soleil)
Approches 2 et 3 D accord, mais comment faire pour déterminer le seuil de «suffisance» en vitamine D?
ABSORPTION OF CALCIUM FROM DIET The effect of vitamin D nutrition (based on serum 25(OH)D reaches a plateau at about 80 nmol/l). Fig. 2. Calcium absorption fraction plotted as a function of serum 25OHD concentration in three studies. The paired o symbols represent the data of one study [11]; the paired symbols, a second study [12], and the symbol is the estimated absorption for the subjects not treated with Vitamin D in the study of Bischoff et al. [13,14]. (Copyright Robert P. Heaney, 2003. Used with permission.) 33 ng/ml Heaney R et al. Calcium absorption varies within the reference range for 25-hydroxy vitamin D. J Am Coll Nutr 2003 ; 22 : 142-146
Bone mineralization defects and vitamin D deficiency : histomorphometric analysis of iliac crest bone biopsies and circulating 25-hydroxyvitamin D in 657 patients Priemel M et al. J Bone Miner Res 2010; 25: 305-312 «Our data demonstrate that pathologic mineralization «Our data demonstrate that pathologic mineralization defects of bone occur in patients with serum 25OHD below 75 nmol/l and strongly argue that in conjunction with a sufficient calcium intake, the dose of vitamin D supplementation should ensure that circulating levels of 25OHD reach this minimum threshold (75 nmol/l or 30 ng/ml) to maintain skeletal health.»
100 PTH (pg/ml) 80 P<0.01 60 40 20 0 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 31 ng/ml (78 nmol/l) 25OH D (ng/ml)
Approche 4 Conséquences cliniques Concentration de 25 OHD au-dessus de laquelle il n existe pas de rachitisme / ostéomalacie (en dehors de rachitismes vitamino-résistant ou d apports calciques alimentaires très très faibles) 10 ng/ml?
Approche 4 Les concentrations moyennes de 25OHD (quand on les a!) dans les études d intervention ayant démontré des effets positifs sont : -Diminution du risque relatif de fracture (non vertébrale) 75 à 100 nmol/l (30 à 40 ng/ml ) Bischoff-ferrari H et al. Arch Intern Med 2009; 169:551-561 -Diminution du risque relatif de chute 75 à 100 nmol/l (30 à 40 ng/ml, minimum 24 ng/ml) Meta-analyse: Bischoff-Ferrari et al. BMJ 2009; (online Oct) -Diminution du risque relatif de cancers 96 nmol/l (38.4 ng/ml) la valeur de base était 28.7 ng/ml (71.8 nmol/l) Lappe JM et al. Am J Clin Nutr 2007 ; 85 : 1586-1591. -Diminution du risque de «chute des dents» 112 nmol/ (44.8 ng/ml) la valeur de base était de 71 nmol/l (28.4 ng/ml ) Krall EA et al. Am J Med 2001 ; 111: 452-456 -Diminution de la pression artérielle 151 nmol/l (60 ng/ml) la valeur de base était de 57.6 nmol/l (23 ngml) Krause R et al. Lancet 1998 ; 352: 709-710. 65 nmol/l (26 ng/ml) valeur de base à 25.7 nmol/l (10.3 ng/ml) Pfeifer M et al J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 1633-1637
Variation of fracture prevention by dose RR (95% CI) and achieved 25(OH)D Pooled relative risk (RR): 2.0 1.8 1.6 1.4 1.2 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0.86 (95% CI, 0.77-0.96) for non-vertebral fractures 0.91 (95% CI, 0.78-1.05) for hip fractures 340 376 380 482 640 640 644 664 700 760 768 770 RR (95% CI) 2.0 1.8 1.6 1.4 1.2 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 25 25 25.5 30 31.3 32 34 42 45 Received vitamin D in IU per day Achieved serum 25(OH)D concentration in treatment group (ng/ml) Anti-fracture efficacy (non-vertebral) increased significantly with higher received dose and higher achieved 25(OH)D level Bischoff-Ferrari HA. Arch Intern Med 2009;169:551-61.
JAGS 2007 ; 234-239 21
De nombreux experts considèrent qu il faut avoir une concentration de 25 OHD > 30 ng/ml (75 nmol/l) «..it is important to ensure that the serum 25OHD level obtained after vitamin D supplementation in individual patients reaches this new threshold.» Dawson-Hughes B, Heaney R, Holick M, Lips P, Meunier PJ, Vieth R. Estimates of optimal vitamin D status Osteoporos Int 2005, 16 : 713-716 Ceci n est pas un consensus absolu : certains experts pensent que 20 ng/ml sont suffisants alors que d autres préconisent 40 au moins. Tenir compte de l âge?
Les apports nutritionnels conseillés (ANC) pour la vitamine D (400 UI/J pour < 65 ans 600 UI/J pour > 65 ans) sont trop faibles pour atteindre la «cible» (25OHD > 30 ng/ml). Il faut donc donner «plus» en général Mais alors, ne risque-t-on pas d induire des «intoxications» à la vitamine D? Non si 25OH < 150 ng/ml (375 nmol/l) pour Vieth Am J Clin Nutr (1999) 69 : 842-856 Holick M N Engl J Med 2007 ; 357 : 266--281
Si on accepte l idée que l insuffisance en vitamine D est définie par une concentration de 25OHD < 30 ng/ml (75 nmol/l) Alors
Valeur seuil de 25(OH)D = 30 ng/ml Inadapté Carence Insuffisance Serum 25(OH)D, ng/ml Optimale 0 10 20 30 40 0 25 50 75 100 Serum 25(OH)D, nmol/l Vitamin D deficiency <9 ng/ml; vitamin D inadequacy <30 ng/ml Adapted from Institute of Medicine. Dietary Reference Intakes for Calcium, Phosphorus, Magnesium, Vitamin D, and Fluoride. Institute of Medicine, National Academy Press; 1997; Friedman PA. Agents affecting mineral ion homeostasis and bone turnover. In: Brunton LL, Lazo JS, Parker KL, eds. Goodman & Gilman s The Pharmacological Basis of Therapeutics. 11th ed. New York: McGraw-Hill Medical Publishing Division; 2006:1647 1678; Lips P, et al. J Intern Med. 2006;260:245 254; Thomas MK, et al. N Engl J Med. 1998;338:777 783; Binkley N, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:3152 3157; Grant WB, et al. Altern Med Rev. 2005;10:94 111; Chapuy MC, et al. Osteoporos Int. 1997;7:439 443; Malabanan A, et al. Lancet. 1998;351:805 806; Bischoff-Ferrari HA, et al. Am J Clin Nutr. 2006;84:18 28; Dawson-Hughes B, et al. Osteoporos Int. 2005;16:713 716 Bischoff-Ferrari, et al.osteoporos Int 2007: 18:401-407. jeudi 27 mai 2010 25
Quel est l objectif de la supplémentation? 25OH vitamine D > 75nmol/L (ou 30 ng/ml) Dawson-Hughes B et al, Osteoporos Int 2005; 16: 713-6
Quelle arme utiliser? Évolution au cours du temps de la montée de 25(OH)D sérique après une dose orale unique de 50 000 UI de cholécalciférol ou d ergocalciférol chez des sujets masculins en bonne santé. Différence négligeable sur les formes orales quotidiennes. Laura et al, JCEM 2004 89(11):5287-5391
Quel protocole? Combien de tirs? 2 phases dans l introduction d une supplémentation en vitamine D : Phase 1 : correction du déficit en 25 OH vit D Phase 2 : d entretien du stock en 25 OH vit D
Phase de correction du déficit En fonction des taux plasmatiques de 25 OH vit D : ampoules de 100 000 UI de vit D3 à 2 semaines d intervalle (d après Holick et al, NEJM 2007; 357: 266-81) Taux initial de 25 OH vit D Ampoules de 100 000 UI Vit D3 (chacune à 2 semaines d intervalle de l autre) < 25 nmol/l 4 Entre 25 et 50 nmol/l 3 Entre 50 et 75 nmol/l 2
Phase d entretien du stock de Vit D Nécessite que la correction soit obtenue en fin de première phase : doser la 25 OH vitamine D une semaine après la fin du protocole de recharge Si insuffisant, poursuivre le protocole de recharge Si objectif atteint, selon les préférences du patient : Soit dose journalière de vit D2 ou D3 : 800 à 1200 UI/jour Soit doses espacées de vitamine D3 Mensuelles : 50 000 UI de vit D3 Tous les 2 à 3 mois : 80 000 à 100 000 de vit D3 Tous les 6 mois : 200 000 de vit D3
Au total, la supplémentation en vitamine D Un traitement avec : une phase d attaque et une phase d entretien dirigé par un «monitorage» des taux de 25 OH vitd pour un objectif à atteindre > à 75 nmol/l risque mineur (si > 375nmol/L)
Et la carence en calcium? La carence en calcium du sujet âgé est plurifactorielle : diminution des apports, diminution de l'absorption intestinale ++ Implique deux mécanismes : un transport actif dépendant de la vitamine D, saturable, et un transport passif par diffusion, non saturable et non régulé. et probablement diminution des possibilités d'adaptation du rein aux pertes urinaires.
La supplémentation calcique Apports recommandés chez le sujet âgé: 1200 mg/j Apports recommandés = environ 4 produits laitiers/j En pratique, les produits laitiers se révèlent les aliments les plus riches en calcium, sous une forme particulièrement biodisponible. On trouve 150 mg de calcium dans : 125 ml de lait (entier, demi-écrémé ou écrémé) 1 yaourt = 2 petits suisses = 1 crème dessert 150 gr de fromage blanc Eaux minérales : Hépar, Contrex, Tallians Si apports alimentaires insuffisants: Si 1 ou 2 produit laitiers /jour : 500 mg / j de calcium per os en dehors des repas Si 0 produit laitier/j : calcium per os 500 mg x 2/j en dehors des repas Tous les sels sont également absorbés : carbonate, gluconate, ascorbate, glucuronolactate. NB : l absorption du calcium est diminuée par l absorption concomitante de fibres, de phytates (pain complet, riz complet), d alginates (algues), d uronates (fruits, légumes) et de phosphore.
Quel est le nutriment qui a le plus d impact sur la santé osseuse? DMO (mg/cm 2 ) < 50 50-74 75 + 25 OH D plasma (nmol/l) 4958 femmes et 5003 hommes >20 ans, US NHANES III Study DMO moyenne de la hanche par quartile d apports en Ca à 3 niveaux de 25 OH D plasmatique. Chez les femmes, «l effet Ca» est significatif uniquement pour les taux faibles de 25 OH D. DMO (mg/cm 2 ) Chez les hommes, pas d effet Ca à chaque niveau de 25 OH D. Bischoff-Ferrari HA, et al. J Bone Miner Res. 2009;24:935-42
Déficience en vitamine D Particularités chez l insuffisant rénal en gériatrie
Chez l insuffisant rénal Baisse de l activité de la 1α-hydroxylase pour des Cl créat entre 35 et 50 ml/min ++ La 1α-hydroxylase est inhibée par l augmentation de l urémie et par l hyperphosphorémie La diminution de concentration en 1,25 OH vit D induit une baisse de la calcémie et une hyper PTH secondaire
Chez l insuffisant rénal Contrairement aux patients sans insuffisance rénale, il y a une relation directe entre les taux de 25 OH vit D et de 1,25 OH vit D, Donc 2 facteurs de risque de taux bas de 1,25 OH vit D : La progression de l IRC Le degré de carence en 25 OH vit D L insuffisance en 25 OH vit D chez l insuffisant rénal est associée : aux calcifications vasculaires London GM, J Am Soc Nephrol 2007; 18:613-620 à une surmortalité (indépendamment des autres facteurs) Baretto DV, Clin J Am Nephrol 2009 4(6):1128-35
Clinical practice guidelines for bone metabolism and disease in chronic kidney disease Am J Kidney Dis 2003 ; 42 (Suppl 3) : S1-201. Pour les patients avec Cl créat entre 15 et 60 ml/min : Correction du stock de 25 OH vit D Puis supplémentation d entretien si malgré la normalisation du stock en 25 OH vit D, la PTH reste élevée : 1α OH vit D (alfacalcidol, un-alpha ) 1-25 OH vit D (calcitriol, Rocaltrol ) Pour les patients avec une Cl créat < 15 ml/min : Surveillance calcémie et phosphorémie + suivi néphrologique Pas de preuve de l intérêt d une normalisation du stock en vitamine D Il est recommandé de substituer par une forme active (alfacalcidol, un-alpha ou calcitriol, Rocaltrol ) si la PTH > 300 pg/ml en l absence d hypercalcémie
La supplémentation vitamo-calcique Les 8 questions que vous vous posez Pourquoi? Pour qui? Quelle est la cible? La 25OH vitamine D Quel est l objectif à atteindre? Quelle valeur seuil? 75 nmol/l (30 ng/ml) Quelle arme, quelle stratégie pour atteindre cet objectif? La vitamine D3 ou la vitamine D2 Combien de tirs? Fonction des taux plasmatiques Et le calcium? Au second plan Particularités chez l insuffisant rénal (cl < 30 ml/mn)
Merci pour votre attention