Tout ce que vous avez toujours voulu savoir sur Les Rétrovirus Sans jamais avoir osé le demander Mireille Guyader, Chargée de Recherches Inserm guyader@ciml.univ-mrs.fr
FAMILLE DES RETROVIRIDAE Oncovirinaea (Virus Oncogènes) Group B Mouse mammary tumor virus MMTV Souris Group C Avian sarcoma virus ASV Poulet Murine leukemia virus MLV Souris Feline leukemia virus Félins Bovine leukemia virus Bovins Human T-cell leukemia virus-i HTLV I Homme Human T-cell leukemia virus-ii HTLV II Group D Mason-Pfizer monkey virus MPMV Singe Spumavirinae Simian foamy virus SFV Singe Human foamy virus HFV Homme Feline syncytial virus FSV Félins Bovine syncytial virus BSV Bovins Lentivirinae (Virus Lents) Visna/maedi virus MVV/Visna Mouton Equine infectious anemia virus EIAV Cheval Caprine arthritis encephalitis virus CAEV Chèvre Simian immunodeficiency virus SIV Singe Human immunodeficiency virus-1 HIV-1 Homme Human immunodeficiency virus-2 HIV-2 Homme
SCHEMA SIMPLIFIE D UNE PARTICULE RETROVIRALE Protéines de structure (Gag) génome viral Membrane virale Glycoproteines d enveloppe (Env) Protéines à activité enzymatique (Pol)
Morphologie des particules rétrovirales Type A MMTV MLV ALV MPMV BLV/HTLV HIV HFV
Caractéristiques des Rétrovirus (I) - Virus enveloppés - Génome = ARN (+) monocaténaire diploïde
Caractéristiques des Rétrovirus (II) Une organisation génomique similaire: - gag (group antigen) - pol (polymerase) Communs à tous les rétrovirus - env (envelope)
Les étapes clés du cycle rétroviral Reconnaissance et fixation du virus au récepteur exprimé à la surface cellulaire Rôle de la glycoprotéine externe SU Fusion entre membrane virale et membrane cellulaire Rôle de la glycoproteine transmembranaire TM Décapsidation du génome ARN et reverse transcription Rôle de la protéine RT Transport du génome vers le noyau Passif pour les Oncovirus: nécessité de division cellulaire Actif pour les Lentivirus: s intègrent en absence de division Intégration de l ADN viral au génome cellulaire Rôle de la proteine IN Transcription du génome viral Traduction Assemblage et bourgeonnement des particules virales Rôle majeur des protéines Gag
Caractéristiques des Rétrovirus (III) Une Enzyme: La Transcriptase Inverse (RT, Reverse Transcriptase ) La Transcription Inverse ARN + simple brin Intermédiaire ARN/ADN Dégradation matrice ARN Par activité RNaseH => ADN simple brin Synthèse 2 ème brin ADN ADN double brin => Intégration au génome cellulaire
Rôle majeur de la Proteine virale IN = Intégrase Intégration de l ADN viral dans le génome cellulaire
LTR (Long Terminal Repeat) = PROMOTEUR VIRAL
Expression par épissage alternatif de l ARNm génomique ADN Proviral ARNm génomique ARNm subgénomique monoépissé (ex: env)
LES ONCOVIRUS
Oncogénèse Cellule Normale Cellule Tumorale Division incontrôlée Immortalisation Rôle des gènes dits «oncogènes» dans ce processus
Notion de gène oncogène Gène cellulaire Proto-onc c-onc = gène responsable de l induction de tumeurs Capture par un rétrovirus v-onc Induit la formation de tumeurs dans les cellules Après infection par le rétrovirus qui l a capturé
1) Oncovirus sans oncogène Exemples - Mo-MLV: lymphome du thymus (souris) - HTLV-I: leucemie des cellules T (homme) 2) Oncovirus avec oncogène Exemples - RSV (v-src): sarcome (poulet) - Ab-MLV (v-abl): lymphome (souris)
Comment un rétrovirus peut-il devenir oncogène? Exemple du locus c-myc
HIV (Human Immunodeficiency Virus) = Un rétrovirus complexe appartenant à la famille des LENTIVIRUS
EXPRESSION DU GENOME DU VIRUS HIV-1
16 PROTEINES VIRALES
Average size: 145nm 4900 Gag proteins Average size: 119-207 nm 3000-11000 Gag proteins HIV-1 core: 1000-1500 CA
CCR5 CXCR4 CYCLE VIRAL
Origine des virus HIV Les virus SIVs sont présents depuis très longtemps naturellement chez les primates d Afrique et ne sont associés à aucune maladie apparente. Chaque espèce de primate possède son propre virus SIV. x x x SIVcpz HIV-1/O SIVcpz SIVagmTAN x HIV-1/N SIVagmVER x HIV-1/M SIVmnd SIVagmGRI HIV-2/A SIVsm SIVlhoest SIVsun SIVcol HIV-2/B SIVsyk Cercocebus atys Pan troglodytes Chlorocebus aethiops Cercopithecus albogularis Cercopithecus lhoesti 0.1 Colobus guereza
Adultes et enfants vivant avec le HIV Estimations à fin 2004 Amérique du Nord 1,0 million [540 000 1,6 million] Caraïbes 440 000 [270 000 780 000] Amérique latine 1,7 million [1,3 2,2 millions] Europe occidentaleeurope orientale et centrale & Asie centrale 610 000 [480 000 760 000] [920 000 2,1 millions] Asie de l Est Afrique du Nord & Moyen-Orient 540 000 [230 000 1,5 million] Afrique subsaharienne 25,4 millions [23,4 28,4 millions] 1,4 million 1,1 million [560 000 1,8 million] Asie du Sud & du Sud- Est 7,1 millions [4,4 10,6 millions] Océanie 35 000 [25 000 48 000] Total: 39,4 millions