AVIS DE LA COMMISSION. 30 juin 2004

COMMISSION DE LA TRANSPARENCE REPUBLIQUE FRANÇAISE AVIS DE LA COMMISSION 30 juin 2004 BIPERIDYS 20 mg, comprimé pelliculé sécable (Boîtes de 20 et 40) Laboratoires PIERRE FABRE MEDICAMENT dompéridone Liste II Date de l'amm de PERIDYS 20 mg : 20 octobre 2003 Changement de dénomination : PERIDYS 20 mg devient BIPERIDYS 20 mg (ampliation d AMM le 14 avril 2004) Motif de la demande : inscription Sécurité Sociale et Collectivités (complément de gamme de PERIDYS 10 mg) Secrétariat Général de la Commission de la Transparence 1

1. CARACTERISTIQUES DU MEDICAMENT 1.1. Principe actif Dompéridone 1.2. Originalité Complément de gamme de PERIDYS 10 mg. 1.3. Indications Réservé à l adulte Soulagement des symptômes de type nausées et vomissements, sensations de distension épigastrique, gêne au niveau supérieur de l abdomen ou régurgitations gastriques. 1.4. Posologie Il est recommandé de prendre BIPERIDYS avant les repas. Si le médicament est pris après les repas, son absorption est quelque peu retardée. La durée initiale du traitement est de quatre semaines. Les patients doivent être examinés à nouveau après quatre semaines et la nécessité de poursuivre le traitement sera alors évaluée. Adultes et adolescents (plus de 12 ans et plus de 35 kg) 1/2 à 1 comprimé de 20 mg, trois ou quatre fois par jour, la dose quotidienne maximum étant de 80 mg. La forme comprimé n est pas adaptée aux enfants pesant moins de 35 kg. Les enfants seront traités préférentiellement avec une forme suspension buvable. 2. MEDICAMENTS COMPARABLES 2.1. Classement ATC (2004) A : Voies digestives et métabolisme 03 : antispasmodiques, anticholinergiques et stimulants de la motricité intestinale F : Stimulants de la motricité intestinale A : stimulant de la motricité intestinale 03 : dompéridone 2

2.2. Médicaments de comparaison 2.2.1 Médicaments de comparaison Soulagement des symtômes de type nausées et vomissements Dompéridone (PERIDYS) 10 mg, comprimé Dompéridone (PERIDYS) 1 mg/ml, suspension buvable Dompéridone (MOTILIUM) 10 mg, comprimé et ses génériques Dompéridone (MOTILIUM) 10 mg, granulés effervescents en sachets Dompéridone (MOTILIUM) 1 mg/ml, suspension buvable Dompéridone (MOTILYO) lyophilisat oraux Métoclopramide (ANAUSIN METOCLOPRAMIDE)15 mg, comprimé Métoclopramide (PRIMPERAN) 10 mg, comprimé et ses génériques Métoclopramide (PRIMPERAN) 0,1 %, solution buvable Métoclopramide (PROKINYL LP), gélules Métopimazine (VOGALENE) 7,5 mg, lyophilisat oral Métopimazine (VOGALENE) 15 mg, gélule Métopimazine (VOGALENE) 0,1 %, solution buvable Soulagement des symptômes de type sensations de distension épigastrique et gêne au niveau de la partie supérieure de l abdomen Les médicaments de comparaison sont les médicaments indiqués dans la dyspepsie et les troubles fonctionnels digestifs Dompéridones dompéridone (PERIDYS) 10 mg, comprimé dompéridone (PERIDYS) 1 mg/ml, suspension buvable dompéridone (MOTILIUM) 10 mg, comprimé et ses génériques dompéridone (MOTILIUM) 10 mg, granulés effervescents en sachets dompéridone (MOTILIUM) 1 mg/ml, suspension buvable dompéridone (MOTILYO) lyophilisat oraux alibendol (CEBERA), comprimé amylase (AMYLODIASTASE THEPENIER), comprimé à croquer amylase (ENTECET), comprimé amylase (FLAVIASTASE), comprimé anétholtrithione (SULFARLEM) 12,5 mg, comprimé citrate de choline, de magnésium, de sodium (CITROCHOLINE) charbon activé, levure (CARBOLEVURE), gélule charbon activé, diméticone (CARBOSYLANE), gélule chlorhydrate d arginine (ARGININE VEYRON), solution buvable diméticone (ZYMOPLEX), capsule diosmectite (SMECTA), poudre pour suspension buvable en sachets gomme karaja, polyvinylpolypyrrolidone (POLY-KARAYA), granulés en sachets mébévérine (COLOPRIV GE, 100 mg capsule et 200 mg gélule mébévérine (DUSPATALIN) 100 mg et 200 mg comprimé et ses génériques montmorillonite beidellitique (BEDELIX), poudre orale en sachets métoclopramide (PROKINYL LP), gélule cellulase fungique (PANCRELASE), comprimé silicilate d aluminium et de sodium (ANTI-H), comprimé et poudre orale en boîte 3

sorbitol, acétyl méthionine, bétaï ne (NIVABETOL), solution buvable sorbitol, acide citrique, bétaï ne, L-ornithine chlorhydrate (ORNITAÏ NE), solution buvable trimébutine (DEBRIDAT),comprimé pelliculé, granulés pour suspension buvable trimébutine (MODULON) 100 mg, comprimé pelliculé trimébutine (TRANSACALM), comprimé Soulagement des symptômes de type régurgitations gastriques Les médicaments de comparaison sont les médicaments indiqués dans le reflux gastro-oesophagien et les douleurs et manifestations fonctionnelles liées aux affections oesogastroduodénales. Dompéridones dompéridone (PERIDYS) 10 mg, comprimé dompéridone (PERIDYS) 1 mg/ml, suspension buvable dompéridone (MOTILIUM) 10 mg, comprimé et ses génériques dompéridone (MOTILIUM) 10 mg, granulés effervescents en sachets dompéridone (MOTILIUM) 1 mg/ml, suspension buvable dompéridone (MOTILYO) lyophilisat oraux Antiacides acide alginique, alginate de sodium, hydroxyde d aluminium, bicarbonate de sodium (GAVISCON), comprimé acide alginique, hydroxyde d aluminium, hydrocarbonate de magnésium, silice (TOPAAL), comprimé à croquer et suspension buvable alginate de sodium, bicarbonate de sodium (GAVISCON), suspension buvable en sachets et flacon attapulgite de Mormoiron, gel d hydroxyde d aluminium et de carbonate de magnésium (GASTROPULGITE), poudre pour suspension buvable hydroxydes d aluminium et de magnésium (XOLAAM), comprimé à sucer ou à croquer, suspension buvable oxyde d aluminium, hydroxyde de magnésium, phosphate d aluminium (MOXYDAR), comprimé pour suspension buvable phosphate d aluminium (PHOSPHALUGEL), comprimé à croquer et suspension buvable sans sucre oxyde d aluminium (ROCGEL), suspension buvable en sachets Antagonistes des récepteurs H2 cimétidine (TAGAMET) 200 mg, comprimé pelliculé et comprimé effervescent ranitidine (RANIPLEX) 75 mg, comprimé pelliculé ranitidine (AZANTAC) 75 mg, comprimé pelliculé et comprimé effervescent pansements gastro-intestinaux diosmectite (SMECTA), poudre pour suspension buvable en sachets diméticone (PEPSANE), capsule montmorillonite beidellitique (BEDELIX), poudre orale en sachets silicilate d aluminium et de sodium (ANTI-H), comprimé et poudre orale en boîte thiosulfates de sodium et de magnésium (DESINTEX), comprimé et suspension buvable 4

thiosulfates de sodium et de magnésium, choline (DESINTEX CHOLINE), solution buvable 2.2.2 Evaluation concurrentielle Indication nausées et vomissements - Le premier en nombre de journées de traitement (Source : base taxe 2002) Dompéridone (MOTILIUM) 10 mg, comprimé - Le plus économique en coût de traitement métoclopramide GNR solution buvable - Les derniers inscrits Dompéridone (BIOGARAN, EG, G-GAM, GNR, IREX, IVAX, MERCK, IVAX, MERCK, QUALIMED, RATIOPHARM, RPG, TEVA), 10 mg, comprimé (B/40) (JO du 17/10/03). 3. ANALYSE DES DONNEES DISPONIBLES L autorisation de mise sur le marché a été donnée par homothétie avec PERIDYS 10 mg. Les données disponibles sont celles prises en compte par le CPMP (EMEA) dans le cadre de la réévaluation du RCP des spécialités à base de dompéridone en octobre 2002, dont le contenu est résumé ci-après : - dans l indication traitement des nausées et vomissements : 3 études comparatives dans l indication «nausées et vomissements» d étiologies variables, 10 études comparatives dans les nausées et vomissements de la gastroparésie diabétique, 7 études comparatives dans les nausées et vomissements induits par une chimiothérapie, 4 études comparatives dans les nausées et vomissements induits par les médicaments anti-parkinsoniens agonistes dopaminergiques, 3 études comparatives dans les nausées et vomissements post-opératoires, - dans l indication soulagement des symptômes de type sensations de distension épigastrique et gêne au niveau de la partie supérieure de l abdomen 15 études dont 4 études considérées comme pivots et analysées, - dans l indication régurgitations gastriques : 4 études comparatives. 5

La commission de la transparence a pris connaissance de l analyse des données faite par le CPMP et a tenu le plus grand compte des résultats de cette analyse résumés ci-après. Sur la base des études proposées : 3.1 Dans l indication «Soulagement des symptômes de type nausées et vomissements» 3.1.1 Analyse des données Dans les nausées et vomissements de la gastroparésie diabétique 10 études comparatives (6 études en groupes parallèles, 4 études en cross-over) ont été fournies : - 7 études ont comparé l efficacité de la dompéridone à celle du placebo dont 5 études dans la gastroparésie diabétique et 2 études dans la gastroparésie d origines diverses (gastroparésie diabétique, gastroparésie idiopathique, gastroparésie post-gastrectomie) - 2 études ont comparé l efficacité de la dompéridone à celle du métoclopramide et 1 étude l efficacité de la dompéridone à celle du cisapride. La plupart des études ont utilisé la posologie maximale quotidienne de 20 mg 4 fois par jour. Dans 6 des 7 études versus placebo l efficacité de la dompéridone a été supérieure à celle du placebo ; dans une étude sur 22 patients elle n a pas été différente. Par rapport au métoclopramide : - aucune différence d efficacité n a été observée entre la dompéridone et le métoclopramide dans la première étude (95 patients) - une supériorité d efficacité de la dompéridone sur le métoclopramide l a été dans l autre (20 patients). Dans le traitement des nausées et vomissements d origine variable Des études ont été réalisées dans des nausées et vomissements liés à la migraine (1 étude), au mal des transports (1 étude), ou a des étiologies variées (1 étude) Dans la migraine : une étude comparative, en groupes parallèles, a été réalisée chez 315 patients. Les patients ont reçu : soit l association de dompéridone + paracétamol -soit 20 mg de domperidone -soit 1g de paracétamol, -soit le placebo. L efficacité de l association paracétamol + domperidone a été supérieure à celle de la dompéridone ou du placebo et équivalente à celle du paracétamol. 6

Aucune analyse statistique n a été effectuée entre la dompéridone seule et le placebo. Dans le mal des transports : une étude comparative, en groupes parallèles, a été réalisée chez 1675 patients. Les patients ont reçu : -soit l association cinnarizine 1 + dompéridone -soit 15 mg de dompéridone, -soit 20 mg de cinnarizine. L association cinnarizine + dompéridone a été plus efficace que la dompéridone administrée seule. Cependant aucune analyse statistique n a été effectuée entre la dompéridone seule et la cinnarizine seule. Dans les nausées d étiologie variable (hernie hiatale, dyspepsie, autres 2 ) : Une étude comparative, en groupes parallèles, a été réalisée chez 95 patients: Les patients ont reçu : - soit 10 ou 20 mg de dompéridone 3 fois par jour pendant une semaine, - soit 15 mg de métoclopramide à libération prolongée 2 fois par jour pendant une semaine. Près de la moitié des 42 patients étaient atteints de nausées et vomissements liés à un reflux gastro-oesophagien. Une amélioration symptomatique a été constatée après traitement dans les 2 groupes. Aucune différence d efficacité n a été observée entre les 2 groupes. D autres études ont été fournies dans - le traitement des nausées et vomissements induits par une chimiothérapie, - le traitement des nausées et vomissements induits par les médicaments antiparkinsoniens agonistes dopaminergiques, - le traitement des nausées et vomissements post-opératoires Ces études présentaient des limites méthodologiques importantes et n ont pas été retenues par le CPMP. 3.1.2 Conclusion dans l indication traitement des nausées et vomissements L efficacité de la dompéridone dans le traitement des nausées et vomissements des patients atteints d une gastroparésie diabétique est bien établie. L efficacité de la dompéridone dans les nausées et vomissements d étiologies variables est mal établie. Les données disponibles ne font pas apparaître de différence d efficacité entre les posologies de 30 et 60 mg /j. 1 La cinnarizine n est pas commercialisée en France 2 détails des autres symptômes non disponibles 7

3.2 Dans l indication «Soulagement des symptômes de type sensations de distension épigastrique et gêne au niveau de la partie supérieure de l abdomen» En l absence de comparateur validé dans la dyspepsie, le CPMP n a retenu que les études comparatives versus placebo. Parmi les 15 études ayant évalué spécifiquement les symptômes de la dyspepsie : - les résultats de 7 études n ont pas montré de différence entre l efficacité de la dompéridone et celle du placebo. - les résultats de 8 études ont montré une efficacité de la dompéridone supérieure à celle du placebo. Ces études présentent des limites méthodologiques (petits effectifs, effectifs non justifiés, absence d analyse en intention de traiter, majorité des études en crossover). Quatre études ont été considérées comme études pivots, leur analyse est présentée ci-après. 3.2.1 Analyse des données De Loose : étude comparative de 4 semaines en groupes parallèles, double aveugle, ayant comparé l efficacité de 10 mg de dompéridone, administrée 3 fois par jour, à celle du placebo, chez 281 patients ayant au moins 1 des symptômes suivants : éructation, incapacité à finir les repas, distension épigastrique, gêne au niveau supérieur de l abdomen ou brûlures gastriques. En fin d étude, des données étaient manquantes pour la moitié des patients. La dompéridone a été estimée plus efficace que le placebo dans les éructations, la distension épigastrique, la gêne au niveau supérieur de l abdomen, les brûlures gastriques, les nausées et les vomissements. 40 % des patients traités par dompéridone sont devenus asymptomatiques comparativement à 6 % des patients sous placebo (p < 0,001). Von Matushka : étude comparative de 4 semaines en groupes parallèles, double aveugle, ayant comparé l efficacité de 10 mg de dompéridone, administrée 3 fois par jour, à celle du placebo, chez 166 patients, ayant au moins 1 des symptômes suivants : régurgitations, sensation de distension abdominale ou épigastrique, impossibilité de terminer un repas normal, sensation de brûlure épigastrique, gastralgies, éructations, nausées, vomissements. 123 patients ont été analysés. La dompéridone a été estimée plus efficace que le placebo dans la distension épigastrique et abdominale, les éructations et les nausées. Une amélioration des symptômes a été observée chez 61 % des patients traités par dompéridone comparativement à 49 % des patients sous placebo (p = 0,025). Martin : étude comparative de 4 semaines en groupes parallèles, double aveugle, ayant comparé l efficacité de 20 mg de dompéridone, administrée 3 fois par jour, à celle du placebo, chez 60 patients. La dompéridone a été estimée plus efficace que le placebo dans les régurgitations, l impossiblité de finir un repas, les gastralgies. 8

Une amélioration des symptômes a été observée chez 80 % des patients traités par dompéridone comparativement à 36 % des patients sous placebo (p = 0,007). Van Ganse : étude comparative de 2 semaines en groupes parallèles, double aveugle, ayant comparé l efficacité de 20 mg de dompéridone, administrée 3 fois par jour, à celle du placebo, chez 73 patients ayant au moins 2 des symptômes suivants : nausées, sensation de distension épigastrique ou abdominale, gastralgies, vomissements, flatulence, constipation, diarrhée, anorexie. La dompéridone a été estimée plus efficace que le placebo dans les nausées, la sensation de distension épigastrique ou abdominale mais pas dans les autres symptômes de la dyspepsie. Une amélioration des symptômes a été observée chez 88 % des patients traités par dompéridone comparativement à 25 % des patients sous placebo (p < 0,001 pour les nausées et vomissements, p < 0,05 pour la distension épigastrique). 3.2.2 Conclusion dans l indication soulagement des symptômes de type sensations de distension épigastrique et gêne au niveau de la partie supérieure de l abdomen Ces 4 études présentent des limites méthodologiques (petits effectifs, pas d analyse en intention de traiter). L efficacité de la dompéridone dans le traitement de l ensemble des symptômes de la dyspepsie est mal établie : - le mécanisme physiopathologique de la dyspepsie n est pas connu, - il n y a pas d étude évaluant globalement l ensemble des symptômes de la dyspepsie. En conséquence, le CPMP a limité les indications de la dompéridone pour la dyspepsie au soulagement des sensations de distension épigastrique, gêne au niveau supérieur de l abdomen. 3.3 Dans l indication «Soulagement des symptômes de type régurgitations gastriques» Les régurgitations gastriques font partie du syndrome dyspeptique. Quatre études ont été retenues par le CPMP pour évaluer l efficacité de la dompéridone dans le reflux gastro-oesophagien. Les données ont été estimées insuffisantes. En conséquence, le CPMP a limité les indications de la dompéridone au soulagement des régurgitations gastriques. 9

4. CONCLUSIONS DE LA COMMISSION DE LA TRANSPARENCE 4.1. Service médical rendu Soulagement des symptômes de type nausées et vomissements : Les symptômes de type nausées et vomissements n engagent pas le pronostic vital, n entraînent pas de complications graves, ni de handicap. Le rapport efficacité/sécurité de BIPERIDYS 20 mg dans cette indication est moyen. Cette spécialité entre dans le cadre d un traitement symptomatique. Cette spécialité est un médicament de première intention. Il existe des alternatives thérapeutiques médicamenteuses à cette spécialité. Le niveau de service médical rendu dans cette indication pour cette spécialité est modéré. Sensations de distension épigastrique, gêne au niveau supérieur de l abdomen Les symptômes de la dyspepsie sont dans leur grande majorité sans caractère de gravité. BIPERIDYS 20 mg entre dans le cadre d un traitement symptomatique. L efficacité est mal établie. Le rapport efficacité/effets indésirables est faible. Le traitement de la dyspepsie repose avant tout sur des mesures hygiénodiététiques. Il existe d autres moyens thérapeutiques. Le niveau de service médical rendu dans cette indication pour cette spécialité est insuffisant. Régurgitations gastriques Les régurgitations gastriques sont dans leur grande majorité sans caractère de gravité. Cependant non traitées, elles peuvent entraîner des complications et une dégradation de la qualité de vie. BIPERIDYS 20 mg entre dans le cadre d un traitement symptomatique. 10

L efficacité du médicament dans cette indication est mal établie. Le rapport efficacité/effets indésirables est faible. Il existe des alternatives thérapeutiques à cette spécialité. Le niveau de service médical rendu dans cette indication pour cette spécialité est insuffisant. Le niveau de service médical rendu de BIPERIDYS 20 mg, modéré dans l indication soulagement des symptômes de type nausées et vomissements et insuffisant dans les autres indications, s applique à l ensemble des spécialités à base de dompéridone, y compris la dompéridone dosée à 10 mg. 4.2 Amélioration du service médical rendu La spécialité BIPERIDYS 20 mg ne présente pas d amélioration du service médical rendu (ASMR V) par rapport à la dompéridone dosée à 10 mg. 4.3 Place dans la stratégie thérapeutique soulagement des symptômes de type nausées et vomissements : Le traitement symptomatique des vomissements en dehors de ceux induits par les antimitotiques, fait d abord appel au traitement de la cause, puis si nécessaire aux antiémétiques. Le traitement sera choisi en fonction du rapport bénéfice/risque. La dompéridone fait partie des traitements proposés pour soulager les nausées et vomissements. La durée de traitement est à adapter à l étiologie. Elle sera liée à la durée des symptômes et la plus brève possible, notamment dans dans le soulagement des nausées et vomissements : - d origine infectieuse, - du mal des transports, - des intoxications alimentaires, - des crises de migraine. Quelle que soit l étiologie et, si les symptômes persistent, la durée du traitement ne devra pas dépasser 4 semaines sans recherche d une autre cause et réévaluation de l intérêt de poursuivre le traitement. Comme pour les autres médicaments antiémétiques, BIPERIDYS 20 mg ne sera prescrit chez les femmes enceintes que lorsque le bénéfice thérapeutique attendu le justifie. 11

Sensations de distension épigastrique, gênes au niveau supérieur de l abdomen : Les sensations de distension épigastriques sont les manifestations les plus fréquentes des troubles fonctionnels gastro-intestinaux (TFGI) et en particulier de la dyspepsie. Il s agit d un diagnostic d élimination, posé après avoir éliminé une pathologie organique sous-jacente. Le traitement repose essentiellement sur les règles hygiéno-diététiques : il convient de demander au patient d analyser et d éviter les facteurs déclenchants, qu ils soient alimentaires ou environnementaux (mode de vie, stress.) Si ces mesures s avèrent insuffisantes, on peut prescrire des antiacides ou des pansements gastriques ou des stimulants de la motricité digestive. Régurgitations gastriques Les régurgitations gastriques font partie des manifestations du reflux gastrooesophagien. Leur traitement comporte en priorité des mesures hygiéno-diététiques et posturales. La première mesure consiste à surélever la tête du lit du patient de 10 à 15 cm. L arrêt du tabac, de l alcool, un régime pauvre en graisses et une perte de poids peuvent également être proposés. Si ces mesures sont insuffisantes, un traitement médicamenteux pourra être indiqué. Dans le reflux gastro-oesophagien les alginates sont efficaces. Leur SMR est modéré. Les antisécrétoires gastriques de type antagonistes des récepteurs H2 à l histamine ont à faible dose un effet symptomatique sur les douleurs du reflux gastrooesophagien : leur service médical rendu est important. Compte-tenu de l efficacité mal établie de la dompéridone dans le traitement des symptômes des régurgitations, les alternatives existantes doivent être préférées. 4.4 Population cible La commission ne dispose pas de données épidémiologiques françaises sur la prévalence des nausées et vomissements. Les seules données disponibles sont celles issues des panels DOREMA. 1 865 000 actes diagnostiques de nausées et vomissements ont été enregistrés en 2003 (données cumulatives été 2003). Sur la base d un acte diagnostique par patient et par an, la population cible de BIPERIDYS 20 mg serait approximativement de 1,8 millions de patients. 4.5 Recommandations de la Commission de la Transparence Avis favorable à l'inscription sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux et sur la liste des médicaments agréés à l'usage des collectivités et divers services publics dans la seule indication soulagement des symptômes de type nausées et vomissements. 12

4.5.1Conditionnement Le conditionnement est adapté aux conditions de prescription. 4.5.2 Taux de remboursement : 35 % 13