Traitement des lymphomes par le rituximab

M I S E A U P O I N T Traitement des lymphomes par le rituximab N. Mounier*, C. Gisselbrecht* Le rituximab, commercialisé en France sous le nom de Mabthéra, est un anticorps chimérique dirigé contre l antigène CD20 de la membrane des lymphocytes B. Cet antigène n est pas présent au niveau de la membrane d autres cellules de l organisme, ni au niveau des précurseurs B immatures. Son existence n a jamais été démontrée au niveau de proliférations malignes T. Son mécanisme d action n est pas encore totalement expliqué. D une part, le rituximab interagit avec le système immunitaire de l hôte en détruisant les cellules B par une cytotoxicité directe dépendant du complément et par une cytotoxicité cellulaire dépendant des anticorps (1). D autre part, le rituximab sensibilise les cellules à l effet cytotoxique et apoptotique des chimiothérapies (2, 3). En France, l autorisation de mise sur le marché concernait initialement les lymphomes folliculaires en deuxième rechute ou réfractaires à la chimiothérapie, mais elle a été récemment élargie aux lymphomes non hodgkiniens (LNH) agressifs en association avec la chimiothérapie. Nous proposons de rapporter les utilisations actuelles du rituximab dans le cadre des proliférations lymphoïdes malignes, en centrant notre exposé plus particulièrement sur les LNH folliculaires, les LNH B diffus à grandes cellules et sur la place des indications dans les autogreffes. Les stratégies thérapeutiques étant actuellement profondément remaniées, nous indiquerons systématiquement les voies de développement en cours ou à venir. LYMPHOMES FOLLICULAIES * Institut d hématologie, GELA, hôpital Saint-Louis, 1, avenue Claude-Vellefaux, 75010 Paris. Monothérapie en rechute Les premiers essais de phase I ont été rapportés par Maloney et al. (4, 5). Ils ont permis de démontrer la tolérance de plusieurs injections de rituximab. Six patients sur 20 ont présenté une réponse partielle ; tous avaient un lymphome indolent. Le produit a donc été prioritairement développé dans les lymphomes folliculaires. Le schéma retenu a été celui de quatre perfusions hebdomadaires de 375 mg/m 2 (6). Les taux de réponse en monothérapie selon ce schéma chez 166 patients atteints de lymphomes indolents en rechute, obtenus lors de l étude pivot de McLaughlin et al., sont de 6 % pour les réponses complètes (C) et de 44 % pour les réponses partielles (P) (7). Le taux de réponse globale pour les patients atteints de lymphomes folliculaires était de 60 %. La durée médiane de réponse était d un an et le temps médian sans progression de 13 mois. Trois mois après le début du traitement, 26 (62 %) des 45 patients précédemment positifs en PC pour le réarrangement de bcl-2 sont devenus PC-négatifs dans le sang, ainsi que 9 (56 %) sur 16 patients avec envahissement médullaire analysé dans la moelle osseuse. L incidence d effets indésirables observés lors de la première perfusion s élève à 80 %, mais, dans la majorité des cas, ces effets secondaires (fièvre, frissons, asthénie, nausées) sont de faible intensité, rapidement réversibles dès le ralentissement ou l arrêt de la perfusion, et moins souvent rencontrés lors des cures ultérieures. Plus rarement (1 à 3 % des cas), des manifestations d allure allergique de grade 3 ou 4 ont été observées (frissons, hypotension, bronchospasme). La toxicité aiguë lors de la première perfusion de rituximab est maintenant bien connue, ainsi que le syndrome de relargage de cytokines par activation du complément chez les patients ayant une lymphocytose importante. Le seul traitement réside dans sa prévention par une administration plus lente chez les patients présentant une lymphocytose supérieure à 50 000 G/l et par une surveillance étroite de ces patients à risque. Lors de l apparition des premières manifestations de ce syndrome, il faut ralentir ou arrêter la perfusion pour quelques minutes jusqu à disparition des symptômes, puis reprendre à une vitesse plus lente. D autres effets secondaires (neutropénie, thrombopénie, troubles du rythme cardiaque) ont été signalés, avec une incidence faible (1 à 2 %). Malgré une déplétion de plusieurs mois des cellules B circulantes, il n a pas été observé d incidence accrue d infections chez les patients, qui gardent dans la majorité des cas des taux d immunoglobuline stables. Depuis, plusieurs essais de phase II ont rapporté des résultats comparables (8-11). Plus particulièrement, une étude a évalué le même schéma thérapeutique chez 31 patients en rechute ou réfractaires présentant une masse tumorale de plus de 10 cm (12). Le taux de réponse obtenu était de 55 %, mais la durée de réponse semblait plus brève (6 mois, avec un délai médian de progression de 8 mois) et les effets secondaires paraissaient plus fréquents. Par ailleurs, 57 patients prétraités par rituximab ont été re-traités lors d une poussée évolutive ultérieure, avec un taux de réponse de 40 % et une durée médiane sans progression de 16,7 mois (13). Piro et al. ont évalué l efficacité de 8 injections de rituximab et montré des taux de réponse plus élevés (60 %) et une durée médiane de réponse de 13,4 mois (14). Ces données ont débouché sur l autorisation de mise sur le marché du rituximab dans les lymphomes folliculaires en rechute ou résistants à deux lignes de chimiothérapie. 138 La Lettre du Cancérologue - volume XI - n 4 - juillet-août 2002

Monothérapie en première ligne Deux études ont rapporté l utilisation de 4 injections de rituximab chez des patients nouvellement diagnostiqués ou non prétraités. La première concerne 26 patients atteints de lymphome folliculaire : le taux de réponse globale est de 52 % (15). Les patients recevaient un traitement d entretien de 4 nouvelles perfusions hebdomadaires tous les 6 mois et la survie sans progression à un an était estimée à 77 %. Dans une étude française, 49 patients avec une faible masse tumorale selon les critères du GELA ont reçu 4 doses de 375 mg/ml de rituximab moins de 4 mois après le diagnostic de la maladie (16). Le taux de réponse global était de 73 %, avec 20 % de patients en C, 6 % en C incertaine et 47 % en P. Un mois après la fin du traitement, 9 des 27 patients évaluables (30 %) pour le marqueur bcl-2 étaient devenus PC-négatifs dans le sang et la moelle, et 8 autres (27 %) étaient devenus négatifs dans le sang avec la persistance d une positivité dans la moelle. La toxicité du traitement était faible, avec deux épisodes vasculaires de grades 3-4. Ces résultats constituent la base de réflexion pour une étude randomisée évaluant le bénéfice d un traitement initial par rituximab pour des patients chez qui la surveillance simple est recommandée. Association à une chimiothérapie La complémentarité des mécanismes d action entre le rituximab et la chimiothérapie représente une opportunité d associer les deux traitements afin d obtenir un effet synergique. Une étude prospective de 40 patients, dont 31 non prétraités, a été réalisée, testant l association de 6 injections de rituximab à 6 cures de CHOP (17). L anticorps était administré sous la forme de deux injections avant la chimiothérapie, puis d une injection après la 2 e et la 4 e cure de CHOP, puis de deux injections après les 6 cycles. Le taux de réponse globale était de 95 %, avec 55 % de C et 40 % de P. Chez les 24 patients traités en première ligne, les taux de réponse s élevaient à 67 % de C et 33 % de P. La durée de réponse approchait 4 ans, et 7 des 8 patients analysés sont devenus PC-négatifs à la fin du traitement. Quelques patients ayant un lymphome folliculaire à grandes cellules ont été inclus dans une autre étude d association avec le CHOP (une dose de rituximab deux jours avant chaque cure de CHOP), avec des résultats comparables (18). D autres études ont rapporté l utilisation du rituximab en association avec un protocole de type CVP (taux de réponse global 60 %), avec l association fludarabine-mitoxantronedexaméthasone, ou après un traitement par mitoxantronecyclophosphamide (19, 20). Il n est pas encore possible de recommander une association plus active ou mieux tolérée. Des études prospectives sont en cours pour préciser le bénéfice de ces associations par rapport à un traitement conventionnel. Une étude de l EOTC compare actuellement l association CHOP-rituximab à la chimiothérapie seule chez les patients en rechute d un lymphome folliculaire. L intergroupe GELA- GOELAMS conduit l essai randomisé FL2000 testant l introduction du rituximab dans un schéma d association CHVP + interféron chez des patients ayant un lymphome folliculaire de forte masse tumorale, l objectif étant de réduire le nombre de cures de chimiothérapie (figure 1). Les laboratoires oche conduisent aussi actuellement une étude randomisée testant CVP-rituximab versus CVP seul. Bras A C1 C2 C3 C4 C5 C6 C8 C10 C12 C14 C16 C18 CHVP Interféron Inclusion : bilan + PC Après 6 cures : bilan + PC Fin de traitement : bilan + PC C1 C2 C3 C4 C5 C6 Bras B ituximab Figure 1. Schéma du protocole FL2000 du GELA. La Lettre du Cancérologue - volume XI - n 4 - juillet-août 2002 139

Survie M I S E A U P O I N T LYMPHOME DIFFUS À GANDES CELLULES B Monothérapie en rechute Coiffier et al. ont rapporté un essai de phase Il chez des patients en première ou deuxième rechute (21). Ils ont été randomisés entre deux doses de rituximab, 375 mg/m 2 ou 500 mg/m 2, une fois par semaine pendant 8 semaines. L essai n a pas montré de différence en termes d efficacité entre les deux doses. Le taux de réponse global a été de 33 %, essentiellement des réponses partielles. Ce taux était plus élevé chez les patients ayant répondu à la dernière cure de chimiothérapie par comparaison à ceux qui étaient réfractaires. Les patients avec une masse tumorale importante ont moins bien répondu. Cet essai a démontré que l efficacité du rituximab peut s observer dans tous les lymphomes à cellules B. Cependant, le bénéfice pour le patient est moins important que dans des lymphomes indolents. Tsai et al. ont rapporté une étude sur 7 patients ayant rechuté après chimiothérapie intensive et autogreffe (22). Tous ont répondu au traitement et 3 étaient en C. Cependant, avec un suivi médian de 7 mois, 5 ont présenté une nouvelle progression. Cette étude confirme l efficacité du rituximab chez ces patients, mais également l absence de rémission complète durable. Le rituximab a donc été étudié en association avec la chimiothérapie. Association à une chimiothérapie Le premier essai associant CHOP et rituximab a été rapporté par Vose et al. (18). Trente des 31 patients (97 %) inclus ont répondu à l association, 19 (60 %) en C. Ce taux de réponse est supérieur à ce qui est habituellement décrit avec le CHOP, mais il peut s agir d un biais de sélection des patients. La toxicité n est pas supérieure à celle qui est observée habituellement avec le CHOP seul. Ces résultats ont suggéré que l association CHOP-rituximab permet d obtenir un taux de rémission complète et un pourcentage de patients en C de longue durée plus importants que ne le fait la chimiothérapie seule. Plusieurs essais randomisés sont actuellement en cours, comparant l activité du CHOP à celle de CHOP-rituximab. Mais le LNH98-5 du GELA a été le premier à être rapporté (23). Trois cent quatre-vingt-dixneuf patients porteurs d un LNH diffus B à grandes cellules âgés de 60 à 80 ans ont été traités par 8 cures de CHOPrituximab versus 8 cures de CHOP. La répartition selon l index pronostique international (IPI) était : IPI = 0 : 10 % ; IPI =1: 29%; IPI=2: 45% et IPI=3:15 %. Le taux de réponse complète était de 76 % contre 63 % (p = 0,005), le taux de progression durant le traitement de 9 % versus 22 %. Avec un suivi médian de deux ans, l EFS à deux ans était supérieure dans le bras -CHOP (57 % versus 38 %, p=0,001), ainsi que la survie globale (70 % versus 57 %, p=0,007) (figure 2). L addition de rituximab au CHOP n a pas augmenté significativement la toxicité par rapport au CHOP classique. L incidence des toxicités de grade 3 était : 12 % d infections versus 20 %, 3 % de mucite versus 2 %, 8% de toxicité cardiaque versus 8 %, 5 % de toxicité neurologique versus 9 %. 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 -CHOP CHOP 0,0 0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3 Années -CHOP 202 187 167 118 64 21 CHOP 197 171 136 96 58 16 Figure 2. Survie globale LNH98-5. CONTEXTE DES INTENSIFICATIONS THÉAPEUTIQUES Une intensification thérapeutique avec réinjection de cellules souches est proposée comme consolidation aux patients en rechute ou en première ligne à haut risque. Cependant, les greffons de cellules souches périphériques (CSP) sont contaminés par des cellules tumorales et la réalisation d une purge in vitro efficace de greffons médullaires semble associée à une diminution des rechutes après greffe (24). Purge in vivo des cellules souches L efficacité du rituximab sur les cellules lymphomateuses circulantes ou dans la moelle, attestée par la négativation de bcl-2 chez plus de la moitié des patients, représente donc une opportunité pour diminuer la contamination des greffons, réalisant ainsi une purge in vivo. Plusieurs schémas thérapeutiques de collecte des cellules souches ont été proposés, le rituximab étant administré à des temps variables avant la collecte de CSP (25). Les résultats préliminaires (tableau I) indiquent que le rituximab ne pénalise pas le recueil de cellules souches et qu une disparition des cellules de phénotype B ou du marqueur bcl-2 est possible chez un certain nombre de patients (26). Tableau I. econstitution hématologique après purge par rituximab. Buckstein Haioun Goldberg Voso et al. (26) et al. (30) et al. (31) et al. (32) Nombre de patients 10 12 10 17 PNN > 500 11 14 11,5 13,5 Plaquettes > 20 000/µl 8 12 ND 11,5 CD34 10 6 /kg 3,7 5,5 3,5 15,1 Magni et al. ont rapporté une expérience originale avec chimiothérapie intensive séquentielle et purge in vivo par rituximab dans les lymphomes folliculaires et les lymphomes à cel- 140 La Lettre du Cancérologue - volume XI - n 4 - juillet-août 2002

ANDOMISATION COLLECTION DE CSP ANDOMISATION lules du manteau (27). Un essai (LYMPH 1) est actuellement en cours sous l égide de l EBMT dans les lymphomes folliculaires en première rechute (figure 3). Traitement adjuvant chez les patients en rémission complète Par ailleurs, le rituximab est aussi évalué dans la situation de maladie résiduelle minime obtenue après autogreffe : l objectif est de voir son efficacité accrue du fait de la très faible masse tumorale. L efficacité du rituximab dans cette indication ne pourra être prouvée que par l essai randomisé du GELA LNH98-3, visant à démontrer une diminution du taux de rechute (figure 4). L étude randomisée européenne LYMPH 1, coordonnée par l EBMT, évalue actuellement l utilisation du rituximab avant et après intensification thérapeutique chez des patients ayant un lymphome folliculaire en rechute et permettra de préciser le bénéfice de telles stratégies. L hypothèse est intéressante, car les études ultérieures montrent que le rituximab a une efficacité plus importante chez les patients répondeurs à la chimiothérapie et avec une masse tumorale minime. Si l efficacité est démontrée, il faudra alors définir les modalités d administration : 4 injections quelques semaines après la fin de la chimiothérapie, 1 ou 2 injections de manière répétée tous les 3 ou 4 mois. PESPECTIVES Les questions et perspectives sont multiples, car les investigateurs sont intéressés par le développement de cette drogue conduisant à un bouleversement des stratégies de prise en charge des LNH. Le premier axe de recherche concerne les schémas d administration en termes de dose et de durée. Les premières études pharmacocinétiques ont permis d observer une demi-vie prolongée de l anticorps, avec des taux résiduels détectables chez certains patients plus de 3 mois après la dernière administration (28). Une meilleure compréhension de ces phénomènes peut servir de base pour le développement de nouveaux schémas d administration, tenant compte de la masse tumorale du patient et de son statut immunitaire. L optimisation de la dose et du schéma peut aussi être différente selon les sous-types histologiques de LNH B. Le deuxième axe de recherche concerne les mécanismes de résistance au rituximab. Le taux de patients progressant sous traitement reste faible (6 à 20 %), et l on ne sait pas actuellement si cette résistance au traitement est liée à la biologie des cellules tumorales elles-mêmes ou à des paramètres dépendant de l hôte (intégrité du système immunitaire, clairance de l anticorps). La diminution ou la perte d expression de l antigène LMNH foll. en rechute et en C/TBP (2 e ou 3 e ) après traitement de rattrapage ituximab 375 mg/m 2 /s x 4 Pas de rituximab BEAM et autogreffe de CSP ituximab* 375 mg/m 2 x 4 tous les 2 mois Observation seule * ituximab débuté 30 jours après injection de CSP. Figure 3. Schéma du protocole LYMPH 1 de l EBMT. ACVBP INDUCTION I II III IV ituximab Bras A sem. 0 2 4 6 8 10 CYTA ÉPONSE MTX CBV NVT 12 13 21 22 23 24 J '60 Bras B sem. 0 2 4 6 8 10 Autogreffe ABSTENTION AC/ACE AC ACE ACE ACE J '0 Figure 4. Schéma du protocole LNH98-3 du GELA. La Lettre du Cancérologue - volume XI - n 4 - juillet-août 2002 141

M I S E A U P O I N T CD20 sur des cellules lymphomateuses de patients a été rapportée (29). Alas et al. ont montré que le rituximab induisait une baisse de l expression de l IL-10. Cette cytokine endogène régule l expression de bcl-2 par le biais de la protéine STAT3. C est cette inhibition qui expliquerait la baisse d expression de bcl-2 et la sensibilisation des cellules de LNH aux chimiothérapies cytotoxiques (2, 3). Une étude du GELA est en cours sur la base du LNH98-5 afin d étudier si l effet du rituximab est le même en fonction du degré d expression de bcl-2. Le débouché thérapeutique pourrait en être de mieux cibler les patients pouvant en bénéficier. É F É E N C E S B I B L I O G A P H I Q U E S 1. eff ME, Carner K, Chambers KS et al. Depletion of B cells in vivo by a chimeric mouse human monoclonal antibody to CD20. Blood 1994 ; 83 : 435-45. 2. 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