Par les PH et PU-PH du Centre Aliénor d Aquitaine, CHU Bordeaux et de l Institut Bergonié

Par les PH et PU-PH du Centre Aliénor d Aquitaine, CHU Bordeaux et de l Institut Bergonié

Introduction «masse ovarienne ou tumeur de l ovaire» regroupe des pathologies très variées: Kyste fonctionnel Kyste organique bénin Tumeurs à malignité limitée ou border line Cancer de l ovaire Pathologie très fréquente : 5 à 7 % des femmes Tumeurs bénignes de l'ovaire: 45 000 femmes par an en France dont 32 000 femmes opérées.

- 75 % des kystes opérés sont organiques, - 25 % sont fonctionnels - 1 à 4 % des kystes supposés bénins se révéleront malins. La majorité des kystes fonctionnels se voient à la période d'activité génitale. Nous traiterons du cancer de l ovaire; La pathologie bénigne étant abordée dans le module gynécologie

I) Epidémiologie du cancer de l ovaire En France : 5 ème rang des cancers de la femme 4 000 nouveaux cas par an en France 3 500 décès environ( 4 ème cause de mortalité par cancer de la femme) Concerne essentiellement les femmes de plus de 45 ans. Pic d incidence = 61 ans. 60 à 75 % sont diagnostiqués à un stade avancé (III ou IV) pronostic défavorable car diagn tardif 30 % de survie globale à 5 ans (tous stades confondus) Pas de test de dépistage actuellement satisfaisant. 4

II) Rappels anatomiques

Artères ovariennes Naissance au niveau Aorte Croise uretère Croise vx iliaques Ligament lombo ovarien Veines: - se jette à droite dans la VCI, - à gauche dans la veine rénale gauche. Lymphatiques: plexus mésovarique puis lymphatiques accompagnant les vx

Aspect normal des ovaires

RAPPELS ANATOMIQUES: A RETENIR Ovaire libre dans la cavité péritonéale, non recouvert par le péritoine viscéral explique la physiopathologie de ces cancers et leur dissémination Dissémination: péritonéale et lymphatique Vascularisation ovarienne lig lombo ovarien Ov Dt: VCI et Ao / Ov Gche: V.Rénale G et Ao

III) Histoire naturelle du cancer de l ovaire L extension se fait essentiellement par voies : Péritonéale : Les cellules tumorales envahissent le péritoine et l épiploon L atteinte va de quelques nodules tumoraux à un envahissement massif du périoine réalisant alors une carcinose péritonéale Toutes les zones du péritoine sont concernées : péritoine pelvien (avec le péritoine prévésical, le cul de sac de Douglas), les gouttières pariéto coliques, les coupoles diaphragmatiques Lymphatique : chaînes ganglionnaires iliaques externes et primitives, lombo aortique rate L extension par voie hématogène est beaucoup moins fréquente (risque faible de métastases viscérales)

Foie Nodule unique de carcinose péritonéale au niveau de la coupole diaphragmatique droite Carcinose péritonéale massive = gâteau épiploïque

IV) Formes histologiques TUMEURS ÉPITHÉLIALES (2/3 DES CAS) +++ Cystadénocarcinome séreux +++ (le plus fréquent) Cystadénocarcinome mucineux Autres : carcinome endométrioïde, cancer à cellules claires Tumeurs germinales Dysgerminomes ou séminomes Tératome, choriocarcinome Tumeurs stromales (rares) Fibrosarcomes Métastases ovariennes (cancer du sein, cancers digestifs)

V) Facteurs pronostiques reconnus Taux de survie globale: 25 à 30% à 5 ans malgré programmes chirurgicaux de cytoréduction maximale et nouveaux protocoles de chimiothérapie Stade Proportion au diagnostic (%) Survie à 5 ans I 27% 80% II 12% 59% III 40% 22% IV 21% 14%

FACTEURS PRONOSTIQUES 1) Liés à la tumeur Stade FIGO (staging complet ) Grade (F pronostic indépendant en multivarié, pour petits stades) Type histologique

Classification FIGO I : Tumeur limitée aux ovaires Ia : un seul ovaire, capsule intacte Ib : deux ovaires, capsule intacte Ic : Rupture capsulaire, végétations de surface, cellules malignes dans l ascite ou le liquide de lavage péritonéal II : Tumeur étendue au pelvis IIa : atteinte de l utérus ou des trompes IIb : atteinte du pelvis en dehors de l utérus IIc : IIa ou IIb avec granulations externes ou capsule rompue ou cellules malignes dans l ascite ou le liquide de lavage péritonéal III : Extension en dehors du pelvis IIIa : métastases péritonéales microscopiques IIIb : métastases péritonéales macroscopiques < 2cm IIIc : métastases péritonéales > 2 cm et/ou adénopathies rétropéritonéales IV : Métastases à distance

2) Facteurs biologiques CA 125: son élévation au diagnostic est corrélée au stade extension et à histologie HE-4 : idem plus spécifique Her 2 non retenu R-EGF: facteur pronostic indépendant pour stades I et II RP: valeur pronostique favorable

3) Liés aux patients Age et indice de performance 4) Liés aux traitements Taille du résidu tumoral après chirurgie initiale +++++ (Griffith, Van der Burg, Rose, Méta-analyse de Bristow, Eisenkop) Chimiothérapie à base de sels de platine (2 méta analyses de Voest et Hunter) Facteurs biologiques sériques: nadir de décroissance du Ca 125 en cours de chimiothérapie post opératoire est corrélé à la survie globale

AU TOTAL, Facteurs pronostiques - CYTOREDUCTION TUMORALE CHIRURGICALE ++++ Absence de résidu tumoral post chirurgical (on parle alors de chirurgie R0) - Stade FIGO - Type histologique Les tumeurs séreuses sont de moins bons pronostic - Grade et différenciation - Age et état général (possibilité de chirurgie extensive et de chimiothérapie intensive). Réponse à la chimiothérapie par sels de platine Taux de CA 125

VI) Facteurs de risque reconnus 1.Antécédents personnels et/ou familiaux de cancer de l ovaire, du sein, du colon même en l absence de mutation identifiée. 2.Syndromes héréditaires Mutation délétère identifiée BRCA 1 ou BRCA 2 : Syndrome de Lynch II : cancer ovaire + endomètre + colon + sein Syndrome de Li-Fraumeni Syndrome familial de cancer de ovaire Mutation de BRCA 1 et BRCA 2 BRCA 1 : Risque de cancer du sein : 50 à 80% Risque de cancer de l ovaire : 30 à 40% BRCA 2 : Risque de cancer du sein : 40 à 80% Risque de cancer de l ovaire : 15 à 25% Annexectomie prophylactique à partir de 40/45 ans Intérêt de la salpingectomie prophylactique.

3. Age > 50 ans 4. Situations accumulant les ovulations : Nulliparité, 1 er grossesse tardive (>30 ans), puberté précoce, ménopause tardive, absence d allaitement 5. Autres : antécédents d irradiation pelvienne, ac gras saturés, amiante PAR CONTRE : effet protecteur reconnu de la contraception oestro progestative

VII) Dépistage Algorithme biologique ROMA : CA125 et HE-4 Autres algorithmes utilisant l échographie et les marqueurs Lahlou & Brun, JGOBR 2013;42:752-9.

VII ) Démarche diagnostique Plan 1) Circonstances de découverte 2) Interrogatoire 3) Examen physique 4) Examens d imagerie Echographie pelvienne IRM pelvienne Scanner abdomino-pelvien 5) Autres examens 6) Diagnostic histologique Nous allons ici décrire la présentation clinique la plus fréquente : cancer de l ovaire de stade avancé (stade III)

-1- Circonstances de découverte Formes symptomatiques parfois très évoluées: Douleurs pelviennes Métrorragies Pesanteur ou gêne pelvienne Altération de l état général, métastases Sd paranéoplasique (thrombophlébite, dermatomyosite, sd cérébelleux) Ascite, augmentation volume abdominal (tumeur ou ascite) épanchement pleural +++ Complications liées aux compressions : nerveuses (névralgies), vasculaires (œdèmes des membres inférieurs), syndromes vésicaux, urétéraux, rectaux (trouble du transit voire syndrome occlusif). Découverte fortuite : rare Lors d une échographie ou d un scanner : découverte d un kyste ovarien ou d une masse ovarienne suspecte.

-2- Interrogatoire Interrogatoire complet (antécédents gynéco, familiaux, facteurs de risque ) Signes fonctionnels associés : altération de l état général : asthénie, anorexie, asthénie, amaigrissement. douleurs pelviennes, dyspareunies Parfois métrorragies Douleurs abdominales, troubles du transit (constipation) Augmentation de volume de l abdomen : ascite cliniquement Rechercher : hématurie, troubles mictionnels, dysurie

- 3- Examen clinique Signes généraux : tension artérielle, pouls, température, poids, état général. Examen général complet et palpation des aires ganglionnaires (ganglion de Troisier, sus claviculaire, aires inguinales). Examen des seins +++ (association cancer sein + ovaire). Auscultation pulmonaire Caractéristiques de la masse pelvienne Palpation abdominale, toucher vaginal et rectal +++ : masse séparée de l utérus par un sillon, mobilisable indépendamment, svt nodules de carcinose, MLU dure irrégulière fixée+/- bilatérale, blindage irrégulier du douglas Localisation, rapports, taille, sensibilité, mobilité (caractère fixé), consistance. Recherche d une carcinose : nodules, blindage des culs de sac. Recherche d une ascite, d une hépatomégalie. Palpation des orifices herniaires Examen au spéculum avec réalisation si indiqué d un frottis cervicovaginal.

- 4- Examens d imagerie ECHOGRAPHIE ABDOMINALE ET PELVIENNE SUS PUBIENNE ET ENDOVAGINALE : Examen de 1 ere intention ++++ Soit d une tumeur ovarienne uni ou bilatérale, soit d une masse pelvienne d origine ovarienne avec atteinte des organes du voisinage Caractéristiques de la tumeur ovarienne ou de la masse pelvienne : Si tumeur ovarienne : Localisation, taille, nombre de Kyste, caractère solide, liquide ou mixte, échogénicité : contenu homogène ou hétérogène, caractère uni ou bilatéral, aspect des parois, existence de cloison(s), présence de végétation(s) endo ou extra kystiques, aspect de la vascularisation au Doppler (anarchique ou non), aspect de l ovaire contro latéral et de l utérus Si masse pelvienne d origine ovarienne : Localisation, taille, rapports précis avec les organes du voisinage, envahissement de l utérus, du rectum, de la vessie, contenu de la masse (caractère kystique, échogénicité, hétérogène, aspect des parois, existence de cloison(s), présence de végétation(s) endo ou extra kystiques, aspect de la vascularisation au Doppler (anarchique ou non). recherche de signes associés : présence d un épanchement, de métastases hépatiques, d une ascite, de nodules de carcinose.

Echographie L échographie pelvienne par voie vaginale est l examen de 1ère intention chez l adulte (NP1). Il est recommandé d utiliser la terminologie échographique du groupe IOTA (grade A). Critère 1 Critère 2 Critère 3 Définition UNILOCULAIRE MULTILOCULAIRE SOLIDE INDEFINIE Liquidien Solide Liquidien Solide Non classable Pur Non pur Pur Non pur Anéchogène sans particule, ni zone échogène ou solide Liquide d échogénicité autre qu anéchogène Zone solide ou végétations 3 mm Anéchogène avec au moins une cloison Autre échogénicité avec au moins une cloison Zone solide ou végétations 3 mm avec au moins une cloison Portion solide 80% de la lésion Mauvaise visualisation ou échogénicité difficile Timmerman D & International Ovarian Tumor Analysis (IOTA) Group. Ultrasound Obstet Gynecol 2000;16:500-5.

Uniloculaire Liquidien Pur

Uniloculaire Liquidien non pur

Uniloculaire Solide

Mutiloculaire Liquidien Pur

Multiloculaire Liquidien non pur

Multiloculaire Solide

Cystadénocarcinome séreux aspects échographiques classiques Il s'agit d'une tumeur ovarienne multicloisonnée avec des végétations endophytiques (à l'intérieure du kyste) et exophytiques (à la surface extérieure de l'ovaire) - Hypervascularisation avec une vascularisation centrale

IRM PELVIENNE Imagerie par résonance magnétique pelvienne avec et sans injection de gadolinium Technique Séquences morphologiques T1 & T2 (grade B) Perfusion et diffusion si portion tissulaire (grade C) Indications Masses ovariennes complexes ou indéterminées (grade B) localisation, taille, vascularisation caractère solide, liquide ou mixte, hétérogène rapports précis avec les organes du voisinage, envahissement de l utérus, du rectum, de la vessie Masses ovariennes > 7 cm (grade B) Doute diagnostique (grade C) Clinique : OPK, HSO / masse multiloculaire liquidienne Echographique : masse non ovarienne

- Cystadénocarcinome séreux - Kyste à septa épais et végétation pariétale

Critères de bénignité Absence de portion tissulaire Critères conventionnels Critères de malignité Implants péritonéaux Signal T2 Diffusion b 1000 Signal Rehaussement (courbe de perfusion)

Malin Peu informatif Bénin T2 Signal intermédiaire Hyposignal T2 Diffusion Hypersignal Pas d hypersignal Perfusion Type 3 Type 2 Type 1 Signes associés Implants péritonéaux Parenchyme ovarien sain

Scanner thoraco-abdomino-pelvien avec et sans injection d iode Intérêt dans le bilan d extension : Carcinose péritonéale Ascite, épanchement pleural Métastases hépatiques et pulmonaire Adénopathies iliaques et lombo-aortiques Recherche d une compression urétérale et retentissement sur les reins

- 5- Autres Examens Bilan inflammatoire : NFS, CRP, VS Bilan pré opératoire +++ Consultation d anesthésiste Groupe, rhésus, RAI Bilan d hémostase complet : TP, TCA, fibrinogène Ionogramme sanguin, fonction rénale ECG Radiographie de thorax

LES MARQUEURS TUMORAUX CA 125 +++ : (adénocarcinome non mucineux) permet chez une femme présentant un cancer de l ovaire avec un taux élevé avant traitement de suivre l efficacité du traitement (chimiothérapie, exérèse chirurgicale complète) et de rechercher une récidive en cas de réascension. Par contre, compte tenu de sa sensibilité et de sa spécificité insuffisante, il ne peut en aucun cas être considéré comme un test fiable de dépistage. Cependant, une élévation du CA125 chez une femme ménopausée présentant une tumeur de l ovaire est un argument fort en faveur de sa malignité +++. A faire également systématiquement : CA19.9 et ACE Chez les femmes jeunes, on recherchera les marqueurs de tumeurs germinales : αfp et βhcg

- 6- Diagnostic histologique 2 moyens principaux: Cytologie du liquide d ascite +++ n a de valeur que + COELIOSCOPIE EXPLORATRICE+++++ Diagnostic histologique, bilan extension locorégional, bilan de la résécabilité par chirurgie

AU TOTAL LE DIAGNOSTIC REPOSE SUR: CLINIQUE (âge, présentation de la maladie) EXAMENS COMPLEMENTAIRES Echographie (signes évocateurs de malignité)+/- IRM TDM thorax abdomen pelvis CA 125 Diagnostic de certitude = HISTOLOGIE Cytologie ascite Coelioscopie exploratrice et diagnostique +++

POUR COMPRENDRE L EXPLORATION COELIOSCOPIQUE Pour tout syndrome de masse ovarien Pas de diagnostic de certitude avant la coelio sauf cytologie d ascite + On raisonne sur un faisceau d arguments (âge, suspicion clinique, échographique et marqueurs) Règles précises de la coelioscopie pour les kystes ovariens (cf dia suivante) BUT de la coelioscopie 1- DIAGNOSTIC HISTOLOGIQUE 2- BILAN DES LESIONS d où découle la stratégie des traitements

RECOMMANDATIONS POUR EVITER LA DISSEMINATION DE CELLULES CANCEREUSES +++ -Tout kyste doit être considéré comme potentiellement malin -Cytologie péritonéale systématique en début d intervention -Manipulation atraumatique des annexes - Kyste plutôt bénin, femme en activité génitale: kystectomie protégée (sac intrapéritonéal et extraction protégée ) - Kyste plutôt bénin, femme ménopausée: ovariectomie ou annexectomie (mêmes règles de protection) - Nature suspecte envisagée quelque soit l âge: annexectomie ou uniquement biopsies si carcinose pour histologie (soit coelio si masse petite et protection paroi et péritoine possible soit laparotomie médiane si conditions de protection non remplies) - Examen anatomopathologique extemporané très controversé et pas en systématique (difficulté de l extemporanée, info des patients préopératoire, programmation de bloc opératoire)

VIII) Stratégie thérapeutique Plan 1) Principes du traitement 2) Traitement chirurgical 3 intérêts 1er temps Cas des tumeurs résécables d emblée 3)Chimiothérapie 4) Surveillance

-1- Principes du traitement S.O.R. 2007 (standards, options, recommandations) Le traitement du cancer de l ovaire est à la fois Chirurgical Chimiothérapique La chirurgie doit être maximale afin d obtenir une exérèse totale de la tumeur. OBJECTIF= absence de résidu tumoral après la chirurgie La survie des patientes est corrélée à cette chirurgie complète L évaluation de la résécabilité est un temps capital de l exploration chirurgicale et doit précéder tout geste d exérèse. Elle est fondée sur un faisceau d arguments cliniques, biologiques, d imagerie et sur la chirurgie. Pour ce temps d exploration chirurgical, on doit privilégié en 1er intention la voie coelioscopie.

Faisabilité de la chirurgie de Debulking % de chirurgie optimale très variable Dépendant centre et spécialisation du chirurgien Prise en charge optimale initiale primordiale pour stadification complète et indication des ttt adjuvants Mortalité: 0-5% Morbidité: 20-40% (H gie, Fistules) % de résections digestives: 20-60% Tx de fistules: 2-20% Pertes sanguines: 800-1500 ml Temps d hospitalisation: 13-31 Jours => Equipe chirurgicale experte avec activité soutenue Vernoij, JNCI 2008; 100:399-406

-2- Traitement chirurgical : 3 intérêts DIAGNOSTIQUE : confirmation histologique du cancer (examen extemporané+/-) évaluation de la résécabilité permet de décider : Chirurgie exérèse complète première Chimiothérapie néoadjuvante puis chirurgie d intervalle à 2 ou 3 cures. PRONOSTIQUE : classification FIGO Staging : cytologie péritonéale première, lymphadénectomie pelvienne et paraaortique bilatérale, biopsies péritonéales multiples incluant les 2 coupoles diaphragmatiques, omentectomie infra gastrique, appendicectomie (forme mucineuse), hystérectomie et annexectomie bilatérale évaluation du résidu tumoral post chirurgical Chirurgie complète (dite R0 = pas de Résidu) versus chirurgie incomplète THÉRAPEUTIQUE : exérèse tumorale la plus complète possible

-2- Traitement chirurgical : 1er temps Buts : confirmation histologique du cancer évaluation de la résécabilité 2 voies d abords possibles : coelioscopie première +++++ (Laparotomie (médiane sous ombilicale) doit être évitée pour diagnostic seul) - - - - - Procédures : cytologie péritonéale première confirmation de la nature maligne : exérèse de la tumeur ovarienne ou des lésions péritonéales si ovaire non accessible. évaluation de la résécabilité Si résécable: Laparoconversion : laparotomie médiane Si non résécable : biopsies péritonéales multiples : péritoine pelvien pré vésical, gouttières pariéto coliques, péritoine des coupoles diaphragmatiques bilatérales, nodules de carcinose

-2- Traitement chirurgical : tumeur résécable Buts : Exérèse complète Stadification complète permettant la stadification FIGO Evaluation du résidu tumoral post chirurgie 1 seule voie d abord possible : Laparotomie médiane xypho-pubienne Procédures (1) : Temps diagnostique : cytologie péritonéale première confirmation de la résécabilité biopsies péritonéales multiples

Procédures (2) : Temps thérapeutique : exérèse complète Hystérectomie totale Annexectomie bilatérale Lymphadénectomie pelvienne et lombo aortique Appendicectomie Omentectomie Exérèse de toutes les lésions pouvant imposer : Pelvectomie postérieure (résection du rectum), pelvectomie antérieure (résection de la vessie), ou totale (rectum+utérus+vessie) Résections digestives parfois multiples (colon, segment de grêle) Splénectomie Résection du péritoine des coupoles diaphragmatiques Péritonectomie étendue (exérèse de tout le péritoine pelvien ) Exérèse des orifices de trocarts de coelioscopie

Procédures (3) : Temps pronostique La stadification FIGO est histologique post chirurgicale +++ Stadification compète Lymphadénectomie pelvienne bilatérale (iliaque externe et iliaque commune) Lymphadénectomie aortique Omentectomie Biopsies multiples lombo péritonéales Evaluation du résidu post chirurgical Chirurgie complète (R0) Chirurgie incomplète

AU TOTAL PRISE EN CHARGE CHIRURGICALE 1) CHIRURGIE DU DIAGNOSTIC: Masse annexielle suspecte exploration chirurgicale +++ cœlioscopie Description Cytologie péritonéale Biopsies Exérèse sans contamination péritoine / paroi voire laparotomie Délai entre intervention diagnostique et chirurgie d exérèse le + court possible

2) CHIRURGIE D EXERESE STADIFICATION COMPLETE + CHIRURGIE DE DEBULKING Objectif = résidu tumoral NUL

-3- Chimiothérapie 2 grandes molécules = polychimiothérapie Taxanes Sels de platines En situation adjuvante (tumeur résécable) Polychimiothérapie adjuvante : 6 cycles associant le Taxol et un Sel de platine En situation néoadjuvante (tumeur non résécable) polychimiothérapie néo adjuvante pendant 2 à 3 cures puis chirurgie d intervalle puis polychimiothérapie adjuvante (3 dernières cures) Autres drogues Topotecan Gemcitabine Doxorubicine liposomale

-4- Immunothérapie Bevacizumab AVASTIN : inhibiteurs du VEGF 1ere ligne avec taxol carboplatine dans les stades IIIB/C et IV En association avec gemcitabine carboplatine dans les récidives des stades IIIB/C et IV sensibles au platine En association avec placlitaxel topotecan ou doxorubicine dans les récidives des stades IIIB/C et IV résistant au platine

CAS PARTICULIERS TUMEURS BORDERLINES Annexectomie unilatérale + appendicectomie + omentectomie CHIRURGIE CONSERVATRICE: Indication: femmes désirant une grossesse, stade IA1 grade 1, cancer non à cellules claires, et patientes parfaitement compliante à une surveillance régulière Modalités : anexectomie unilatérale et inspection de l ovaire controlatéral. Conservation utérine après vérification de la normalité de la cavité par hystéroscopie et curetage. Stadification complète: cytologie péritonéale, omentectomie infra colique, biopsies péritonéales multiples incluant les 2 coupoles diaphragmatique, appendicectomie (formes mucineuses) et lymphadénectomie. Surveillance rapprochée (examen clinique, imagerie, marqueurs) Recommandation après discussion avec la patiente : annexectomie controlatérale +/- hystérectomie après l obtention des enfants désirés ou après 40 ans

- 4- Surveillance

Conclusion Cancer grave car diagnostic souvent tardif : 75 % sont diagnostiqués à un stade avancé (III ou IV de FIGO) Découverte le plus souvent devant un tableau de masse abdomino pelvienne avec ascite, altération de l état général et douleur ou pesanteur pelvienne. Cystadénocarcinome séreux (tumeur épithéliale) Histoire naturelle : extension péritonéale (carcinose péritonéale) et lymphatique Devant toute masse ovarienne suspecte : échographie, TDM thoraco abdomino pelvien + CA 125 puis EXPLORATION CHIRURGICALE Traitement: CHIRURGIE + POLYCHIMIOTHERAPIE Chirurgie: 3 buts: diagnostic, pronostic et thérapeutique. Polychimiothérapie associant une taxane (Taxol) et un Sel de platine 2 situtations : Tumeur résécable d emblée : chirurgie d exérèse complète puis polychimiothérapie Tumeur non résécable : polychimiothérapie néoadjuvante pendant 2 à 3 cures puis chirurgie d intervalle (exérèse totale) puis polychimiothérapie adjuvante Facteur pronostic majeur: CYTOREDUCTION TUMORALE MAXIMALE.