Traitement du cancer du rein métastatique.

Traitement du cancer du rein métastatique. Bernard Escudier. Introduction Le cancer du rein représente 2 à 3% des tumeurs malignes de l adulte ce qui correspond en France à près de 10000 cas. Dans 70 à 80% des cas, il s agit d une tumeur à cellules claires, plus rarement d une tumeur papillaire (10 à 20%) ou d une tumeur chromophobe (5%). Un tiers des patients est diagnostiqué d emblée au stade métastatique, et, parmi les patients présentant une forme localisée, environ 30% vont développer des métastases. Les armes thérapeutiques sont limitées puisque le cancer du rein métastatique est chimiorésistant avec des taux de réponse inférieurs à 10% dans la plupart des études publiées. Jusqu à 2005, le standard de traitement était l immunothérapie avec l utilisation de 2 cytokines l interféron α (IFNα) et l interleukine 2 (IL-2). La survie globale médiane est alors de 8 à 10 mois et le taux de survie à 5 ans inférieur à 10%. Depuis 2006, l intérêt des thérapies moléculaires ciblées (antiangiogénique ou inhibiteurs des tyrosine kinases) a été démontré modifiant les stratégies thérapeutiques et posant de nouvelles questions. Les cytokines En première ligne métastatique, l IFNα a conduit à des taux de réponse globale de 10 à 15% dont 2 à 5% de réponses complètes. La survie globale a été prolongée de 3 à 7 mois par rapport à un placebo dans différents essais. L ajout de l IL2 augmente les taux de réponse globale au prix d une toxicité plus importante mais sans répercussion significative sur la survie globale. Par ailleurs, aucune étude n a montré la supériorité del IL2 intraveineuse par rapport à la forme injectée en sous-cutanée. Chez les patients de pronostic intermédiaire,

l utilisation des cytokines en mono ou en bithérapie n a pas montré de supériorité en terme de survie par rapport à l utilisation de progestatifs (medroxyprogesterone). Il est actuellement recommandé d utiliser les cytokines en première ligne uniquement chez les patients dits de bon pronostic (bon état général, un seul site métastatique) car il existe une possibilité d obtenir une rémission complète. L association avec le bevacizumab est dans cette situation une bonne option thérapeutique. La place de la néphrectomie Deux études ont montré l intérêt de la néphrectomie chez les patients métastatiques traités par la suite par immunothérapie. Un bénéfice en survie de 5 à 10 mois a été observé chez des patients par ailleurs en bon état général. Le rôle de la néphrectomie par rapport aux thérapies ciblées n est pas encore connu. Un essai, en cours en France (essai Carmena), teste le rôle de la nephrectomie chez des patients traités par Sutent. Actuellement, on considère que : La nephrectomie est le standard chez les patients en bon état général, avec une tumeur primitive volumineuse La nephrectomie ne doit pas être pratiquée chez les patients métastatiques en mauvais état général Dans les autres cas, il n y a pas de consensus La néoangiogénèse Le cancer du rein à cellules claires est une tumeur réputée hypervascularisée avec une angiogénèse importante. Une des mutations précoces identifiées dans son développement concerne le gène von Hippel-Lindau (VHL). Elle est retrouvée dans 60 à 80% des formes sporadiques. Quand le gène VHL est muté, il existe une accumulation de HIF-1α ce qui

entraîne une surexpression de plusieurs gènes impliqués dans l angiogénèse et la prolifération cellulaire comme en situation d hypoxie ; ces gènes sont le vascular endothelial growth factor (VEGF), le platelet-derived growth factor (PDGF) ou encore le transforming growth factor (TGF α). Le VEGF qui se lie à un des différents isomères du récepteur au VEGF et est l élément clé de l angiogénèse en induisant la migration des cellules endothéliales, leur prolifération et leur survie. Le PDGF favorise l angiogénèse par son action sur les péricytes. Le TGF α qui se lie au récepteur de l épidermal growth factor (EGF-R) favorise la prolifération, la survie, la différenciation et la migration cellulaires. Les voies de transduction du signal liées à ces récepteurs sont la voie PI3kinase/AKT et la voie raf/mapkinase qui jouent un rôle dans la régulation de la prolifération cellulaire, de l apoptose ou de l angiogénèse. De ce fait, des thérapeutiques, ciblant la voie VHL-HIF-VEGF, ont été développées, avec deux grandes familles de médicaments, les anti VEGF et les inhibiteurs de mtor. Les thérapies ciblées Le bévacizumab Cette molécule est un anticorps monoclonal humanisé qui agit sur le VEGF. Sa fixation sur le ligand circulant empêche l activation du VEGF-R. C est la première thérapie ciblée qui a montré un intérêt dans le cancer du rein métastatique. Dans un essai de phase II randomisée, le bévacizumab à la dose de 10 mg/kg (voie intraveineuse) apporte un bénéfice de survie sans progression de 2,3 mois chez des patients prétraités par rapport à un placebo (cf tableau n 1). 10% de réponses partielles sont observées. Les principales toxicités sont l HTA, l épistaxis, les hématuries et les protéinuries.

Deux études de phase III comparant l association Bevacizumab et interferon à l interferon avec un placebo ont confirmé l efficacité du bevacizumab. Dans l étude européenne, la survie sans progression est de 10,2 versus 5,4 mois en rajoutant le bevacizumab, et le taux de réponse passe de 13 à 31%. Les résultats finaux montrent une amélioration de la survie globale, non significative, sans doute largement expliquée par les traitements ultérieurs reçus par les patients. Le sorafénib Cette molécule est un inhibiteur de tyrosine kinase administré par voie orale, en continu, à la dose de 400 mg x2/jour. Il agit sur le VEGF-R 2 et 3, sur ckit, sur PDGF-Rβ modulant ainsi l angiogénèse, la prolifération cellulaire et l apoptose. Dans une grande étude de phase II, chez 202 patients traités en deuxième ligne pendant 12 semaines, il existe 36% de réponse globale et 34% de stabilisation. La survie sans progression médiane est de 24 semaines chez les patients traités par sorafénib contre 6 semaines avec le placebo (p=0,0087). Les principales toxicités sont l asthénie (73%) dont 7% de grade 3-4, le syndrome mainspieds (62%) dont 13% de grade 3, le rash cutané (66%) et la diarrhée (58%) dont 4% de grade 33,1% des patients ont eu une HTA de grade 3 traités par des antihypertenseurs classiques. Une phase III (sorafénib contre placebo) a été présentée chez 905 patients confirmant un avantage en survie sans progression de 12 semaines en deuxième ligne avec des toxicités proches de celles décrites dans la phase II (cf tableau n 1). Actuellement, cette molécule a l AMM en deuxième ligne métastatique, après échec de cytokines. Son utilité en première ligne de traitement est possible, notamment au vu de récentes études de phase III.

Le sunitinib Il s agit d un inhibiteur de tyrosine kinases multicible (VEGF-R 1 et 2, PDGF-R α et β, ckit, Flt3) qui est administré par voie orale à la dose de 50 mg/jour 4 semaines sur 6. Plusieurs phases II ont montré une survie sans progression médiane de 8,3 à 8,7 mois avec des taux de réponse de l ordre de 34 à 40% et presque 30% de stabilisations (cf tableau n 1). Les principales toxicités sont l asthénie (38% de grade 2-3), les diarrhées (24% de grade 2-3), les nausées (19% de grade 2-3), des lymphopénies, des neutropénies et des anémies de grade 3-4 sont retrouvées dans 32, 13 et 10%. La survenue d une hypothyroidioe biologique est fréquente (>50%), et près de la moitié des patients nécessitent une thérapeutique substitutive. Une étude de phase III comparant chez 750 patients l IFNα au sunitinib en première ligne métastatique a montré un avantage en survie sans progression de 23 semaines et 6 fois plus de réponses partielles (cf tableau n 2). Le sunitinib a reçu l AMM en Juillet 2006. Le bénéfice en survie globale est démontré lors de l analyse finale (26 vs 21 mois). Le temsirolimus Il s agit d un inhibiteur de mtor agissant sur la voie PI3kinase-AKT. Quand mtor est activé, il existe une activation d HIF («hypoxia-inducible factor») et donc de l angiogénèse. Une étude de phase III menée chez 626 patients de mauvais pronostic, en première ligne métastatique, comparant le temsirolimus (à 25 mg IV par semaine) à l IFNα a montré un doublement de la survie sans progression avec le CCI-779 et une augmentation de 49% de la survie globale. Les toxicités de grade 3-4 les plus fréquentes sont l asthénie, l anémie et la dyspnée. Le temsirolimus a reçu son AMM en novembre 2007. L everolimus

Ce nouvel inhibiteur de mtor, administré par voie orale, à la dose de 10 mg par jour a été évalué chez des patients en échec de sorafenib et/ou de sunitinib. Dans une étude de phase III contre placebo, la survie sans progression est très significativement supérieure, démontrant l activité de cette molécule. L AMM a été donné à la fin de 2009 Le pazopanib Dernier TKI à avoir formellement démontré son efficacité (par rapport à un placebo) dans le CRM, soit en première ligne, soit après cytokines. Dans une étude rapportée en 2009, ce TKI s est montré du même ordre d efficacité que le sunitinib. Ce médicament est approuvé aux US, et par l EMEA (agence européenne). Son remboursement en France vient enfin d être accepté. Très récemment, deux études (PISCES et COMPARZ) ont démontré que le pazopanib était équivalent au sunitinib et mieux toléré par les patients. Il constitue donc un choix raisonnable en première ligne de traitement. L axitinib Il s agit d une nouvelle génération de TKI, avec une forte affinité aux récepteurs du VEGF. Son efficacité en deuxième ligne (versus sorafenib) est démontrée, et a conduit à son approbation en 2012 par la FDA et l EMA (remboursement non encore obtenu en France). Nouvelles molécules De très nombreuses nouvelles molécules sont actives dans le CRM, et sont en cours d évaluation en phase III. Citons notamment : Les anticorps anti PD1 (et PDL-1) sont en développement, avec des résultats très prometteurs. Une étude de phase III en deuxième ligne, après TKI, vient d être faite. Les résultats sont en attente.

Le cabozantinib, un inhibiteur de cmet et VEGF, est une molécule efficace, dont l évaluation est en cours en deuxième ligne, après TKI RECOMMANDATIONS Classifications pronostiques Le modèle de Motzer ou modèle MSKCC qui était utilisé pour définir les groupes pronostiques des patients métastatiques traités par immunothérapie a été validé et mis à jour pour son utilisation chez les patients traités par thérapies ciblées, et la classification de Heng est devenue le standard. Les groupes sont définis à partir de six facteurs de risque : Un index de Karnovsky (performance status) inférieur à 80%. Une hémoglobinémie inférieure à la normale Un intervalle libre entre diagnostic et le traitement inférieur à un an Une calcémie corrigée inférieure à la normale Une thombocytémie supérieure à la normale Une neutrophilie supérieure à la normale Place de la chirurgie des métastases La survie globale des patients ayant bénéficié de l exérèse d une métastase unique varie de 35 à 60 % à 5 ans. Il existe des critères permettant de définir un groupe favorable de patients pouvant bénéficier de cette chirurgie : un intervalle libre supérieur à 12 mois entre la néphrectomie et l évolution métastatique, une métastase unique, une première métastase, un bon état général, un âge inférieur à 60 ans et le caractère asynchrone de la métastase. En revanche, la présence d un grade plus élevé au niveau de la métastase que de la tumeur primaire est un critère défavorable. Peu de données sont disponibles en cas de métastases

multiples, la résection chirurgicale pourrait permettre d améliorer la survie et est une option envisageable chez les patients en bon état général. Traitement médical du cancer du rein métastatique 1. Chez les patients de pronostic bon ou intermédiaire : a. La mise en route du traitement peut souvent être retardée. En effet, du fait de l évolution souvent indolente du CRM, une période d observation est recommandée (Escudier, ESMO guidelines 2012) b. Première ligne : 3 médicaments peuvent être recommandées : i. Le sunitinib ii. Le pazopanib iii. L association bevacizumab + interferon (IFN) Ces 3 options ont le même niveau de preuve (IA) et peuvent être utilisés. La seule étude comparative entre ces options a montré que le sunitinib et le pazopanib étaient équivalents en terme d efficacité (Motzer et al, ESMO 2012, NEJM in press), mais une majorité de patients préfèrent le pazopanib dans une étude récente (Escudier ASCO 2012). L association bevacizumab + IFN est volontiers utilisé dans les formes indolentes. c. Deuxième ligne : 2 médicaments ont démontré leur efficacité en cas d échec d un premier traitement anti VEGF, l everolimus (Motzer 2008 et 2010) et l axitinib (Rini 2010). Il n existe pas de critère de choix entre ces deux options. Le sorafenib représente une option acceptable. d. Troisième ligne :

i. Après une séquence thérapeutique utilisant 2 TKIs, l everolimus constitue le standard (ref RECORD 1) ii. Après une séquence thérapeutique utilisant un anti VEGF et l everolimus, un nouveau TKI ou le rechallenge avec le premier TKI constitue une option possible et recommandée. 2. Chez les patients de mauvais pronostic, le temsirolimus est le traitement de référence. Un TKI, sunitinib ou autre reste une option possible, notamment chez les patients avec un bon PS. Cancer du rein non à cellules claires Aucune standard n existe dans cette situation, et les anti VEGF restent le standard. Plusieurs études suggèrent que l utilisation d inhibiteurs de mtor sont possibles, mais l inclusion dans un essai clinique doit être encouragée chaque fois que possible. Du fait de la rareté de ces formes, toute tumeur du rein non à cellules claires doit être présentée en RCP CARARE du fait de l existence de ce réseau national depuis 2013. Pour les carcinomes des tubes collecteurs (carcinomes de Bellini), ou les cancers médullaires, la chimiothérapie de type urothélial est une option possible.

Tabeau n 1 : Essais de phase II et III des thérapies ciblées en deuxième ligne dans le cancer du rein métastatique. Agent Essai Nombre de patients Taux de réponse objective(%) Survie sans progression Bévacizumab (3mg/kg) vs Bévacizumab (10 mg/kg) vs placebo Phase II 37 39 40 0 10 0 3 4.8 2.5 sunitinib Phase II 63 40 8.7 sunitinib Phase II 106 34 8.3 Sorafénib Phase III 45 2 6 vs placebo Temsirolimus (25 mg/kg) vstemsirolimus (75 mg/kg) vstemsirolimus (250 mg/kg) Everolimus (10 mg) Versus Placebo Axitinib (5 mg bid) Versus Sorafenib Temsirolimus Versus Sorafenib 452 Phase II 36 38 37 Phase III 272 138 Phase III 361 362 Phase III 259 253 NR 5.6 7.9 8.1 1 0 19.4 9.4 8 8 3 6.3 6.7 5.2 4 1.9 6.7 4.7 4,28 3,91 Tableau n 2 : Essais de phase III des thérapies ciblées dans les cancers du rein métastatiques en première ligne. Agent Sunitinib vs IFN IFN vs Temsirolimus (25 mg) vs IFN+temsirolimus IFN + placebo vs IFN plus bevacizumab Pazopanib vs placebo Tivozanib vs sorafenib Sunitinib Vs Pazopanib Nombre de patients 375 375 207 209 210 322 327 290 145 260 257 553 557 Taux de réponse objective (%) 31 6 7 9 11 13 31 30 3 33 23 25 31 Survie sans progression 11 5 1.9 3.7 3.7 5,4 10,2 9,2 4,2 12,7 9,1 9,5 8,4

RECOMMANDATIONS (CCAFU 2013) Traitement médical de première ligne du cancer du rein métastatique Histologie Carcinome rénal à cellules claires Groupes pronostiques Bon et intermédiaire Standard Sunitinib (grade Ia) Bevacizumab + IFN (grade Ia) Pazopanib (grade Ia) Option Cytokine (grade Id) Sorafenib (grade IIb) Observation Mauvais Temsirolimus (grade I,B) Sunitinib (grade II,b) Pazopanib (grade II) Autres histologies Essai thérapeutique Inhibiteur de mtor Sunitinib Sorafenib Traitement médical de seconde ligne du cancer du rein métastatique Histologie Première ligne Standard Option Carcinome rénal à Cytokine Sorafenib (grade Ia) Sunitinib (grade III) cellules claires Pazopanib (grade IIa) Bevacizumab (grade II) Axitinib (grade Ia) Temsirolimus (grade II) Inhibiteur du VEGF Everolimus (grade IIa) Sorafenib Axitinib (grade Ia) Autres histologies Essai thérapeutique Traitement médical de troisième ligne du cancer du rein métastatique Histologie Lignes précédentes Standard Carcinome rénal à cellules 2 Inhibiteurs du VEGF Everolimus (grade II a) claires 1 TKI puis everolimus TKI (grade II b) Autres histologies Essai thérapeutique

Figure : algorythme de traitement en cas de cancer du rein métastatique

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