LES MASTOCYTOMES CANINS

CAHIER DE PATHOLOGIE N 2 LES MASTOCYTOMES CANINS Par le Dr Sandra Jolly, DMV, PhD Septembre 2016 1. Epidémiologie...2 2. Caractéristiques cliniques.2 3. Diagnostic.....4 Diagnostic cytologique Diagnostic histologique 4. Bilan d extension..6 5. Traitement chirurgical 9 6. Pronostic..10 En fonction du bilan d extension En fonction du grade Par rapport à l index mitotique Ki67 En fonction de la qualité des marges En cas de mastocytome multiple En cas de mastocytome sous-cutané 7. Chimiothérapie 13 1

Epidémiologie Pas de prédisposition de sexe. Prédisposition raciale : boxers, golden retrievers, le groupe des mastiffs et des terriers (White et al., 2011)., Shar-Peï, (chiens souvent jeunes et formes non différenciées et agressives. Age moyen : +-9 ans. Quelques cas décrits chez des chiots dès l âge de 4-6 mois. Les caractéristiques cliniques - Une des tumeurs cutanées les plus très fréquentes (env 20%) - Tumeur très polymorphe, pouvant présenter des aspects macroscopiques et des évolutions cliniques très variables. - Risques de récidives locales ou à distance (généralisation). LOCALISATION PRÉFÉRENTIELLE - Tronc : 40 à 60% - Extrémités : 20 à 40% - Tête-cou : 10% Les atteintes viscérales peuvent être primaires (système digestif..) ou le plus souvent secondaires suite à la généralisation d une tumeur cutanée (rate, foie..). Les mastocytomes muco-cutanés sont associés à un plus mauvais pronostic. Ex : 55% de métastases ganglionnaires pour les mastocytomes buccaux selon Elliot et al, 2016. 2

ASPECT MACROSCOPIQUE TRÈS VARIABLE - Nodules uniques de 1-4 cm alopéciques ou non, rarement ulcérés - Nodules multiples disséminés - Empâtement, érythème - Peut être présent depuis plusieurs mois, voir années (forme bien différenciée) - Peut-être de croissance rapide d emblée ou après plusieurs mois, ulcéré, prurigineux. Dr Ch Delvaux SYNDROME PARANÉOPLASIQUE Lié à la libération d histamine, héparine, protéases dans certains cas. - Œdème, congestion, ulcération localement - Vomissements - Ulcères gastro-intestinaux - Hémorragies - Choc anaphylactique : exceptionnel 3

Diagnostic DIAGNOSTIC CYTOLOGIQUE La cytoponction à l aiguille fine est une méthode de diagnostic très intéressante et très performante pour les mastocytomes (92-96%). Les étalements sont souvent très cellulaires. Les mastocytes sont des cellules rondes caractérisées par la présence de granules métachromatiques (violacés) intra-cytoplasmiques. Ces granules sont moins bien colorés avec les colorations rapides type Diff Quick qu avec la coloration May Grunwald Giemsa. Les mastocytes sont des cellules un peu fragiles qui peuvent dégranuler. Ainsi, on peut observer des granulations dans le fond de frottis. Les mastocytes peuvent être plus ou moins bien différenciés et présenter des atypies nucléaires faibles à élevées. On observe très souvent un contingent de granulocytes éosinophiles mêlés aux mastocytes tumoraux. S. Jolly *100 S. Jolly *400 Mastocytome bien différencié : cellules rondes riches en granulations métachromatiques. accompagnées de nombreux éosinophiles. Mastocytome indifférencié : cellules pléomorphes, peu granuleuses. Forte anisocaryose (différence diamètre noyaux), cellules binucléées. 4

DIAGNOSTIC HISTOLOGIQUE L examen de la pièce d exérèse est indispensable car il permet d établir un grading histologique et un examen des marges de la pièce opératoire (valeurs pronostiques). S. Jolly Mastoctytome de grade 1 selon Patnaik. Prolifération de mastocytes tumoraux monomorphes, bien différenciés. Invasion massive d un vaisseau lymphatique par des mastocytomes tumoraux. Les mastocytomes cutanés ont été initialement classés suivant le grading de Patnaik (1984). Ce grading n est réalisable que sur examen histologique de la pièce d exérèse (pas sur une ponction). Le grading de Patnaik est fortement contesté. Un nouveau grading dit de Kiupel a été proposé en 2011 par un groupe de consensus d anatomopathologistes américains. Il repose sur des données plus objectives. Deux grades sont définis (bas grade et haut grade). NB : Les deux classifications sont fournies dans les rapports du laboratoire. Classement des mastocytomes cutanés suivant Patnaik et al. (1984). Grade Grade 1 Grade 2 Grade 3 Fréquence +-35% +-45% +-20% Aspect -Infiltration limitée au derme -Infiltration du derme et tissu sous-cutané - Infiltration du derme profond et tissu souscutané Microscopique - Mastocytes séparés par - Cellularité modérée à fibres de collagène élevée. - Cellularité élevée. - Cellules monomorphes, bien différenciées - Absence de mitose - Pléomorphisme cellulaire modéré -rares figures de mitose - Pléomorphisme cellulaire marquée - figures de mitose nombreuses - remaniements intratumoraux : œdème, nécrose, hémorragie 5

Classement des mastocytomes cutanés suivant le grading de Kiupel (2011). Haut grade si expression d au moins un des 4 critères de malignité. Au moins 7 mitoses par 10 champs Au moins 3 cellules multinucléées (3noyaux minimum) par 10 champs Caryomégalie (au moins 10% des cellules présentent des noyaux de diamètre deux fois plus large) Au moins 3 noyaux anormaux (indentations marquées, segmentation, forme irrégulière par 10 champs BILAN D EXTENSION Les mastocytomes peuvent métastaser : Aux nœuds loco-régionaux (30 à 50% des cas) Rate (de 6 à 46% des cas dans les études) Foie (?, 41% dans une étude) Moelle osseuse (2-3 %) Poumon (0.9%).. Selon Warland et al, 2012, dans une étude sur 185 chiens, 30.9% avaient des métastases au niveau des ganglions loco-régionaux et 6.8% avaient des métastases à distance. Aucun chien n a développé des métastases à distance en absence d atteinte des ganglions loco-régionaux. Selon les auteurs, les ganglions loco-régionaux sont des sentinelles et, en absence d invasion ganglionnaire, l intérêt d un bilan d extension apparait faible. Les radiographies thoraciques sont peu utiles. 6

S. Jolly S. Jolly Cytoponction ganglionnaire : présence de mastocyte (*) et de granulocytes éosinophiles (flèches) au milieu de cellules lymphoïdes. Coupe histologique d un ganglion lymphatique largement infiltré de mastocytes tumoraux au niveau du sinus sous-capsulaire. Le bilan d extension comprend par ordre d importance (cf schéma) : 1. Cytoponction des ganglions lymphatiques satellites 2. Echographie abdominale avec examen ganglions profonds, foie et rate. 3. Cytoponction échoguidée systématique de la rate (5 sites) et si possible) et du foie 4. Myélogramme En pratique : A chaque fois que l on diagnostique un mastocytome sur cytoponction ou après examen d une pièce d exérèse, il faut palper, puis ponctionner systématiquement le ou les ganglions satellites, même si celui-ci n est pas hypertrophié. Si le ganglion est positif, un bilan d extension plus complet est préconisé. L échographie abdominale comprend un examen des ganglions profonds, de la rate et du foie, à la recherche de toute image anormale. Il faut bien savoir qu il n y a pas d image caractéristique d une infiltration tumorale mastocytaire. Une cytoponction échoguidée systématique de la rate (5 sites) sera réalisée même en cas d image normale. Le foie sera également ponctionné si possible. 7

DIAGNOSTIC DE MASTOCYTOME PAR CYTOLOGIQUE PALPATION/ CYTOPONCTION DES GANGLIONS LOCO-REGIONAUX Ganglion négatif Ganglion positif Bilan d extension complet Chirurgie ANALYSE HISTOLOGIQUE + Marquage immuno-histochimique Ki67 si besoin Bas grade ou Grade 1, Grade 2 avec Ki 67 faible pas d emboles Haut grade / grade 3 ou Bas/grade 2 avec Ki 67 élevé, emboles, métastases A surveiller Bilan d extension complet Chimiothérapie Classification TNM Stade Tumeur Nœud lymphatique Foie, rate, moelle osseuse 1 Unique négatif négatif 2 Unique positif négatif 3 Volumineuse, Négatif ou positif négatif infiltrante et/ou multicentrique 4 positif 8

TRAITEMENT CHIRURGICAL Marges de résection chirurgicale Grade 1 Marges de 1 cm latéralement inclusion en profondeur d un plan de fascia sain (4 mm). Grade 2 Marges de 1 à 2 cm latéralement inclusion en profondeur d un plan de fascia sain (4 mm). Grade 3 Le plus large possible (3 cm latéralement si possible) Schultheiss et al., 2011. Ganglions loco-régionaux positifs L exérèse chirurgicale des ganglions loco-régionaux positifs est indiquée et/ou leur irradiation. ARBRE DÉCISIONNEL THÉRAPEUTIQUE Traitements adjuvants après analyse histologique d un mastocytome enlevé chirurgicalement. Grade 1 Grade 2 avec Ki 67 faible Grade 2 avec Ki 67 élevé Grade 3 Marges saines Marges infiltrées Marges saines Marges infiltrées Marges saines Marges infiltrées aucun Chirurgie 2 aucun Chirurgie 2 Chimiothérapie Chirurgie 2 Et/ou radiothérapie Et/ou radiothérapie Et/ou radiothérapie chimiothérapie Chirurgie 2 = ré-intervention chirurgicale. NB : Il peut être très utile de marquer les marges à l aide de fils chirurgicaux d une part pour orienter le prélèvement et d autre part pour indiquer au pathologiste les zones à risque où on doute de la qualité des marges. 9

PRONOSTIC PRONOSTIC EN FONCTION DU BILAN D EXTENSION Ganglion satellite : Il n y a pas de consensus sur le poids pronostic d un ganglion satellite positif. On considère qu une infiltration ganglionnaire aggrave le pronostic, à moduler en fonction de l accessibilité chirurgicale du ganglion touché. Atteinte splénique ou hépatique : survie décrite de 1 à 3 mois maximum Atteinte médullaire : survie 1 mois. PRONOSTIC EN FONCTION DU GRADE Selon Patnaik, 1984. Etudes Nombre de chiens suivis Durée de suivi Taux de survie à 2 ans Grade 1 Grade 2 Grade 3 Patnaik et al. 83 50 mois 93% 44% 6% Abadie et al. 74 24 mois 100% 34% 7% Magnol et al. 75 20 mois 100% 65% 12% Murphy et al. 280 24 mois 100% 89% 36% Les mastocytomes de grade 2 peuvent être responsables du décès de l animal dans 17 à 56 % selon des études, soit lié à l échec du traitement chirurgical local, soit dû à des métastases. Le taux de métastase est de 5 à 22%. SELON KIUPEL, 2011 La médiane de survie est de moins de 4 mois pour les mastocytomes de haut grade et plus de 2 ans pour les bas grade. 10

PRONOSTIC PAR RAPPORT À L INDEX MITOTIQUE DÉFINI PAR LE KI67 Ki67 permet d apprécier l index de prolifération de la tumeur. C est un facteur nucléaire exprimé pendant toutes les phases du cycle cellulaire (G1,S, G2 et M) qui n est pas présent dans les cellules au repos. Sa mise en évidence correspond donc à des cellules qui sont entrées en cycle en quittant la phase quiescente. Ce marquage est réalisé par le laboratoire sur demande. Probabilité de survie à un an selon le grade histologique de Patnaik et la valeur de l index Ki67, d après Scase et al. Probabilité de survie Grade 1 Grade 2 Grade 3 A 1 an Ki67 < 1.8% 0.92 0.86 0.77 Ki67 > 1.8% 0.43 0.21 0.21 Probabilité de survie Tous grades confondus selon l IM ou le Ki67, d après Bermatto et al. (2015, 95 cas) Variable catégorie 1 an 2 ans 3 ans Index mitotique <5 >5 93 25 93 25 90 25 Index Ki67 <1.8 >1.8 93 33 90 33 90 33 PRONOSTIC EN FONCTION DE LA QUALITÉ DES MARGES SELON PATNAIK. Marges Grade 2 Marges saines (1 mm à l examen microscopique selon Consensus américain) Récidive locale: 5 à 11% A distance : 11-22% Marges contaminés Récidive : 5-23% A distance 27 à 39% Deux fois plus de risques de récidive mais PAS systématiques 11

SELON KIUPEL. Les récidives locales sont de 3.9% pour les bas grade vs. 35.9% pour les haut grade selon Donnelly et al, 2013. Pour les mastocytomes de bas grade, des marges microscopiques de 2 mm suffisent ; pour les hauts grades, le risque de récidive locale est élevé que les marges soient saines ou non. PRONOSTIC EN CAS DE MASTOCYTOME MULTIPLE. Il n existe pas de consensus quant à la définition de mastocytome multiple. Une étude définie le mastocytome multiple à partir de 3 tumeurs simultanées (O Connell, 2012Vet Comp Onc), d autres disent séquentiel. Elles sont souvent de bas grade. Les boxer, carlin, braque de Weimar, golden retriever, Shar Peï sont prédisposés. Des études -montrent qu il n y a pas de différence en termes de pronostic entre des mastocytomes de même grade isolé ou multiple (Murphy et al. 2006; Mullins et al, 2006), mais une autre étude (Kiupel et al., 2005) rapporte une médiane de survie diminuée PRONOSTIC EN CAS DE MASTOCYTOME SOUS-CUTANÉ. Les gradings de Patnaik et de Kiupel ne sont validés que pour les mastocytomes cutanés, pas pour les mastocytomes sous-cutanés-. Les mastocytomes sous-cutanés sont associés à un meilleur pronostic (Thompson et al. 2011). Seuls 9% sont morts directement à cause de leur mastocytome (n=306). La moyenne de survie 842 j, médiane 891 (3 à 2 305 jours). Taux de métastases : 13%, taux de récidives locales : 8%, bien que 56% ont des marges incomplètes! 12

CHIMIOTHÉRAPIE Indications Une chimiothérapie est indiquée en cas de : mastocytome de grade 3 / haut grade mastocytome de grade 2 avec un IM >5 ou Ki67 élevé mastocytomes inopérable ou récidivant comme traitement adjuvant pour réduire la taille de la tumeur avant la chirurgie. Mais, la prednisolone seule peut être utilisée en première intention en cas de masse mal délimitée, pas trop volumineuse. Traiter tumeur résiduelle microscopique (mais sous réserve car relative faible taux de récidive en cas de marges non saines microscopiques). Molécules Vinblastine-prednisolone Protocole de premier choix. Néanmoins, difficile à se procurer actuellement. IV strict. Effets secondaires peu fréquents (9%) et de faible intensité (médullaire >gastro-intestinaux). - A éviter chez les colleys, berger australien, berger suisse..(mutation pour le gène mdr 1) A titre indicatif. vinblastine (2mg/m² par IV stricte). une injection /sem pdt 4 sem puis une fois ttes les 2 semaines pendant 8 semaines. Prednisolone 1à 2 mg/kg dose initiale pendant 4 semaines, puis tous les 2 jours pendant 4 mois, et diminution progressive sur 2 mois 13

Lomustine Pas commercialisée en Belgique. prednisolone. Peut être associée à la vinblastine, Per os. Myélodépression, toxicité hépatique (stop si ALT >250UI/l). A titre indicatif. Lomustine (60-70mg/m² per os ttes les 3 ou 4 sem).pendant 6 mois Inhibiteurs tyrosine Kinase Palladia : pour mastocytome récidivant ou non résécable de grade II/III Massivet : enregistré pour mastocytome II /III non résécable, c-kit mutation. Effets secondaires gastro-intestinaux (diarrhée) et hématologiques (neutropénie) pour les deux. Des crampes musculaires ont été décrites avec le toracenib et des néphropathies avec le masitinib. Palladia : effets II de grade 3 et 4 dans 34.5% / Massivet dans 12.5%. Il est délicat de données des pronostics de survie avec ou sans chimio et de comparer les différents protocoles, car les études sont peu standardisées. Globalement, 1 chien sur 2 répond aux traitements Lecture conseillée : Rassnik et al 2010 ; Smrkovski et al 2013; Miller et al. 2014 ; Smrkovski et al 2015. 14

QUELQUES RÉFÉRENCES -Berlato et al (2015). Comparison of mitotic index and Ki67 index in the prognostication of canine cutaneous mast cell tumours. Vet Comp Oncol. 13(2):143-50. -Donnelly, et al 2013. Evaluation of histological grade and histologically tumour-free margins as predictors of local recurrence in completely excised canine mast cell tumours. Vet Comp Onc, - Elliott et al. (2016). Canine oral mucosal mast cell tumours.. Comp Oncol. 14(1):101-11. -European consensus document on mast cell tumors in dogs and cats. Blackwood et al (2012). Vet Comp Onc, 10 (3), e1-e29. -Kiupel et al (2011). Proposal of a 2-Tier Histologic Grading system for canine cutaneous mast cell tumor to more accurately prdict biological behavior. Vet Path, 48 : 147-155. -Miller et al. 2014. A retrospective review treatment and response of high risk mast cell tumours in dogs. Vet Comp Onc. -O Connel and Thomson (2011). Evaluation of prognostic indicators in dogs with multiple, simultaneously occurring cutaneous mast cells tumours : 63 cases. Vet Comp Onc. - Rassnick et al (2010). A phase II study to evaluate the toxicity and efficacy of alternating CCNU and high-dose vinblastine and prednisone (CVP) for treatment of dogs with highgrade,metastatic or non resectable mast cell tumours. Vet Comp Onc. 2, 138 152 -Schultheiss et al., 2011. Association histologic tumor characteristics and size of surgical margins with clinical outcome after surgical remocal of cutaneous mast cell tumors in dogs. JAMVA, 238 : 1464-9. - Smrkovski et al (2013). Masitinibmesylate for metastatic and non-resectable canine cutaneous mast cell tumours. Vet Comp Onc 13, 3, 314 321 Thompson et al. 2011. Canine subcutaneous. Mast cell tumors : cellular proliferation and kit-expression as prognostic indices. Vet Path. 48 : 169-181. -Weisse et al (2002). Recurrence rates and sites for grade II canine cutaneous mast cell tumors following complete surgical excision. JAAHA, 38 : 71-3. 15