Quelles sont les patientes pouvant bénéficier d un traitement antihormonal

Quelles sont les patientes pouvant bénéficier d un traitement antihormonal au-delà de 5 ans? E. CHÉREAU 1, 2 *, R. ROUZIER 1, 3, J. GLIGOROV 1, S. ZILBERMAN 1, C. BEZU 1, 4, S. UZAN 1, E. DARAÏ 1 (Paris, Marseille) Résumé But : la durée du traitement anti-hormonal et notamment sa prolongation au-delà de 5 ans est actuellement discutée et de nombreux essais sont en cours. Le but de cette revue est de reprendre les données actuellement disponibles et les résultats concluants afin d aider à la décision thérapeutique. Matériels et méthodes : revue de la littérature des données disponibles concernant les traitement anti-hormonaux au-delà de 5 ans, d une part après 5 ans de tamoxifène puis après 5 ans de traitement par inhibiteurs de l aromatase. 1 Hôpital Tenon - APHP - Service de gynécologie-obstétrique - 4 rue de la Chine - 75020 Paris 2 Institut Paoli Calmettes - Service de chirurgie oncologique - 232 boulevard Sainte- Marguerite - 13008 Marseille 3 Institut Curie - 26 rue d Ulm - 75005 Paris 4 Hôpital Pitié-Salpêtrière - APHP - Service de gynécologie-obstétrique - 85 boulevard de l Hôpital - 75013 Paris * Correspondance : elisabeth.chereau@gmail.com 161

CHÉREAU & COLL. Résultats : la prolongation du tamoxifène au-delà de 5 ans, dans l état actuel des connaissances, ne semble pas légitime compte tenu de l absence de bénéfice en termes de survie et de l augmentation des effets indésirables graves comme le cancer de l endomètre ou les accidents thromboemboliques. En revanche, la mise sous anti-aromatases après 5 ans de tamoxifène améliore la survie sans récidive, la survie globale, la survie sans métastase et diminue l incidence des cancers du sein controlatéraux. Par ailleurs ce traitement a une bonne tolérance globale et n impacte pas la qualité de vie. Néanmoins, il n existe à l heure actuelle pas suffisamment de résultats disponibles afin de statuer sur une prescription pour plus de 5 ans d un traitement par anti-aromatase lorsque celle-ci a été administrée en première intention. Conclusion : il n existe pas d indication à prolonger un traitement par tamoxifène au-delà de 5 ans. En revanche, un relais par une anti-aromatase après 5 ans de tamoxifène améliore la survie. La durée optimale du traitement par anti-aromatase est encore à l étude. Mots clés : cancer du sein, traitement anti-hormonal, tamoxifène, anti-aromatases, durée Déclaration publique d intérêt Je soussignée, Élisabeth Chéreau, déclare ne pas avoir d intérêt direct ou indirect (financier ou en nature) avec un organisme privé, industriel ou commercial en relation avec le sujet présenté. 162

QUELLES SONT LES PATIENTES POUVANT BÉNÉFICIER D UN TRAITEMENT ANTI-HORMONAL AU-DELÀ DE 5 ANS? INTRODUCTION Depuis les trente dernières années, le tamoxifène a été considéré comme le traitement adjuvant anti-hormonal standard pour les patientes présentant un cancer du sein exprimant des récepteurs hormonaux [1]. À ce jour, au vu des études disponibles, une prolongation du traitement par tamoxifène au-delà de 5 ans est d une efficacité minime (si elle existe) et augmente les effets secondaires de façon substantielle [2]. Les inhibiteurs de l aromatase ont démontré leur supériorité par rapport au tamoxifène en termes de réduction du risque de récidive dans plusieurs essais cliniques les plaçant comme une alternative dès la mise en route de l hormonothérapie ou bien en association séquentielle possible avec le tamoxifène [3-6]. La question de la prolongation du traitement anti-hormonal par des anti-aromatases au-delà de 5 ans de traitement par des anti-aromatases ou en relais du tamoxifène, après 5 ans ou 2 à 3 ans, se pose actuellement. Par ailleurs, la durée optimale des traitements anti-hormonaux n est pas encore définie. Plusieurs résultats sont déjà disponibles et plusieurs essais cliniques sont actuellement en cours et permettront de répondre à ces questions dans les années à venir. I. RISQUE DE RÉCIDIVE À DISTANCE ET NÉCESSITÉ DE TRAITEMENT ANTI-HORMONAL Les résultats de l Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group (EBCTCG) ont mis en évidence que plus de la moitié des récidives et plus de deux tiers des décès du cancer du sein surviennent au-delà de 5 ans par rapport au diagnostic [1]. Ceci concerne en particulier les métastases à distance qui sont le mode de récidive tardive le plus fréquent [7]. Sur une autre série de 1 086 patientes présentant un cancer du sein, 15 % des patientes ont présenté une récidive entre 5 et 10 ans après le diagnostic et 53 % d entre elles avaient des métastases à distance [8]. Comme attendu, ces patientes présentaient une moins bonne survie. En effet, une série rétrospective a montré un risque relatif de décès de 13,6 (p < 0,001), comparé aux patientes sans récidive, lorsqu il existe des métastases à distance et de 4,6 (p < 0,001) et 3 (p < 0,01) respectivement pour les récidives locorégionales et controlatérales [7]. 163

CHÉREAU & COLL. À partir des données de l Eastern Cooperative Oncology Group, il est possible d estimer le risque de récidive annuelle chez des patientes avec des récepteurs hormonaux positifs : 5,2 % par an entre 5 et 8 ans après le diagnostic, 4,6 % entre 8 et 12 ans. Par ailleurs, le risque de récidive après 4 ans est supérieur à celui des tumeurs n exprimant pas les récepteurs hormonaux [9]. Enfin, certaines études ont retrouvé un risque de récidive et de mortalité supérieur à 10 ans par rapport à 5 ans après le diagnostic supportant l idée de prolonger le traitement anti-hormonal au-delà de 5 ans, et ce y compris pour les tumeurs sans envahissement ganglionnaire de grade 1 [10]. II. DURÉE DU TRAITEMENT PAR TAMOXIFÈNE La méta-analyse de l EBCTCG a mis en évidence, chez des patientes RH positives traitées par 5 ans de tamoxifène, une réduction significative du risque de récidive et de cancer du sein controlatéral de 41 % et de mortalité imputable au cancer du sein de 34 % [1]. Néanmoins, cette même étude a montré une persistance du risque de récidive après 5 ans et jusqu à 15 ans sans phase de plateau pouvant soutenir le principe d une prolongation du traitement anti-hormonal chez ces patientes. Par ailleurs, plusieurs essais ont montré une absence de bénéfice en termes de survie sans récidive ou de survie globale de la prolongation au-delà de 5 ans du traitement par tamoxifène [2, 11]. De plus, ils ont retrouvé une augmentation notable des complications liées au tamoxifène en cas de prolongation de traitement au-delà de 5 ans (accident cardiaque, cancer de l endomètre, embolie pulmonaire) [12, 13] (Tableau 1). Le premier essai rapporté (NSABP B-14) est une étude randomisée en double aveugle comparant 5 à 10 ans de tamoxifène [2, 13]. Au total, 1 172 patientes sans atteinte ganglionnaire et sans récidive à 5 ans ont été incluses. Après un suivi médian de 6,75 ans après la randomisation, cette étude n a pas retrouvé d avantage en faveur d une poursuite du traitement par tamoxifène. La survie globale était de 94 % dans le groupe placebo versus 91 % dans le groupe tamoxifène (p = 0,07). De plus, la survie sans récidive était en faveur du groupe placebo (82 % pour le groupe placebo versus 78 % pour le groupe traité, p = 0,03). En ce qui concerne l incidence des cancers de l endomètre, il a été noté une augmentation dans le groupe tamoxifène 164

QUELLES SONT LES PATIENTES POUVANT BÉNÉFICIER D UN TRAITEMENT ANTI-HORMONAL AU-DELÀ DE 5 ANS? Tableau 1 - Revue de la littérature des essais cliniques comparant 5 ans versus plus de 5 ans de tamoxifène Étude Nombre Durée du SSR SG Effets de patientes tamoxifène indésirables Fisher et al., 579 (5 ans) 5 ans versus 82 % versus 94 % versus Cancer endomètre JNCI 2001/1996 versus 593 10 ans 78 % 91 % 1,1 % versus 2,1 % [2, 13] (p = 0,03) (p = 0,07) (RR = 2, IC 95 % = 0,7-6,6) Stewart et al., 169 (5 ans) 5 ans versus 78 % versus Pas de Tendance à JNCI 2001, versus 173 sans date 72 % différence l augmentation BJC 1996 d arrêt (ns) ignificative des cancers [14, 15] de l endomètre (p = 0,06) Tormey et al., 93 (5 ans) 5 ans versus 73 % versus 89 % versus Pas d augmentation JNCI 1996 versus 100 sans date 85 % 86 % des cancers [16] d arrêt (ns) (ns) de l endomètre SSR : survie sans récidive, SG : survie globale, RR : risque relatif, IC 95 % : intervalle de confiance à 95 % (12 cancers versus 6). L effet œstrogene-like du tamoxifène est supposé être explicatif de ces résultats. L essai de Stewart et al. [14, 15] a randomisé les patientes sans atteinte ganglionnaire en deux groupes : 5 ans de tamoxifène (169 patientes) versus tamoxifène en continu sans date d arrêt planifiée (173 patientes). Aucune différence n a été mise en évidence entre les deux groupes tant en termes de survie sans récidive que de survie globale. En revanche, il a été noté une tendance à l augmentation de l incidence des cancers de l endomètre (4 dans le groupe ayant poursuivi le tamoxifène versus 1 dans le groupe traité 5 ans, p = 0,064). Le dernier essai de Tormey et al. (ECOG E4181/E5181) a le même schéma que l essai de Stewart et al. [16]. Contrairement aux deux autres, cet essai semble trouver un avantage à la prolongation du traitement par tamoxifène. En effet, dans le groupe des patientes présentant des récepteurs hormonaux positifs, il a été retrouvé une diminution significative de l incidence des récidives et des cancers du sein controlatéraux (p = 0,014). Cette tendance a été confirmée par l actualisation des résultats en 2000 concernant la survie sans récidive (p = 0,03). En revanche, aucune amélioration de la survie globale n a pu être mise en évidence et il a été rapporté comme dans les autres études une tendance à l augmentation de l incidence des cancers endométriaux [17]. Plusieurs essais sont actuellement en cours afin de statuer sur l intérêt en termes de survie de la prolongation du traitement par tamoxifène au-delà de 5 ans : l essai ATLAS (Adjuvant Tamoxifene Longer 165

CHÉREAU & COLL. Against Shorter) dont les résultats préliminaires ont montré un petit avantage au traitement de plus de 5 ans [18] et l essai ATTOM (Adjuvant Tamoxifen Treatment Offer More). Dans l état actuel des connaissances, il n est donc pas légitime de prolonger le traitement adjuvant par tamoxifène au-delà de 5 ans. Cette attitude sera à pondérer au vu des résultats des études en cours portant sur de plus larges échantillons de population. III. DURÉE DU TRAITEMENT PAR ANTI-AROMATASES III.1. Après 5 ans de tamoxifène III.1.a. Résultats de l essai MA 17 L étude MA 17 conduite par Goss et al. [19] a permis de répondre à la question de la prolongation du traitement anti-hormonal après 5 ans de tamoxifène par des anti-aromatases. Cette étude randomisée en double aveugle a inclus 5 187 patientes ayant reçu 4 à 6 ans de tamoxifène pour un cancer du sein. Moins de 3 mois après la fin du traitement par tamoxifène, les patientes étaient randomisées entre 5 ans d anti-aromatases (létrozole 2,5 mg/jour) et un placebo. Le critère d évaluation principal était la survie sans récidive. Les patientes ont été stratifiées en fonction de leur statut ganglionnaire, de leurs récepteurs hormonaux et de leurs traitements adjuvants associés notamment à la chimiothérapie. L analyse intermédiaire planifiée lorsque 171 récidives seraient observées a été réalisée 2,4 ans après le début de l étude. Ces résultats ont mis en évidence une diminution de 43 % du risque de récidive chez les patientes recevant l anti-aromatase : 75 patientes dans le groupe létrozole versus 132 patientes dans le groupe placebo (HR = 0,57, IC 95 = 0,43-0,75, p = 0,00008). Ces résultats ont conduit à une levée de l aveugle de cet essai et les patientes randomisées dans le groupe placebo ont dès lors pu choisir de recevoir des anti-aromatases. Les nombreux cross-over qui s en sont suivis ont compliqué l analyse des résultats à plus long terme mais les dernières données publiées ont mis en évidence un maintien significatif de la diminution du risque de récidive chez les patientes traitées par létrozole (à 64 mois, HR = 0,52, IC 95 = 0,45-0,61, p < 0,001) [20, 21]. De plus, il a aussi été mis en évidence un bénéfice en termes de survie globale (p < 0,001) et de survie sans métastase (p < 0,001). 166

QUELLES SONT LES PATIENTES POUVANT BÉNÉFICIER D UN TRAITEMENT ANTI-HORMONAL AU-DELÀ DE 5 ANS? Enfin, le bénéfice des anti-aromatases a été aussi démontré dans le groupe de patientes initialement randomisées dans le groupe placebo et ayant réalisé un cross-over après la levée d aveugle en termes de survie sans récidive (p < 0,0001), de survie sans métastase (p = 0,004), de survie globale (p = 0,004) et de cancer du sein controlatéral (p < 0,0001) [22]. Malgré un intervalle sans traitement, il existe un bénéfice des anti-aromatases chez les patientes randomisées initialement dans le groupe placebo. III.1.b. Analyse en sous-groupes Plusieurs analyses en sous-groupes ont été réalisées avec la cohorte des patientes incluses dans l essai MA 17. Tout d abord, la durée optimale du traitement par anti-aromatases après 5 ans de tamoxifène a été étudiée. Avec un recul de 48 mois, il a été retrouvé que le bénéfice de la prolongation augmente avec la durée du traitement que ce soit pour la survie sans récidive (p < 0,0001) la survie sans métastases (p = 0,0013) ou la survie globale (p = 0,038) [23]. Une autre analyse comparant les patientes avec des tumeurs exprimant ou non des récepteurs hormonaux (RH) (3809 RH positifs versus 636 RH négatifs) a montré un bénéfice maximum du traitement en cas de RH positifs, mais ce bénéfice persiste dans le groupe de patientes avec tumeur sans récepteurs aux œstrogènes mais avec des récepteurs à la progestérone positifs. En revanche, aucun avantage en termes de survie sans récidive n a été retrouvé chez les patientes avec des récepteurs aux œstrogènes positifs mais avec des récepteurs à la progestérone négatifs. Ce dernier résultat doit être analysé avec précaution car il s agissait d un échantillon très faible (636 patientes) [24]. L effet de l âge a aussi été analysé : le bénéfice en termes de survie sans récidive, de survie globale ou de survie sans métastase a été retrouvé dans chaque tranche d âge y compris chez les patientes de plus de 70 ans en bon été général sans incidence néfaste sur le taux de complications ou sur la qualité de vie [25]. L analyse en intention de traiter des données de cet essai prenant en compte la randomisation initiale malgré les 73 % de patientes ayant réalisé un cross-over après la levée d aveugle a montré que les patientes initialement randomisées dans le groupe létrozole étaient les patientes qui avaient la meilleure survie sans récidive (p = 0,0002), survie sans métastase (p = 0,041) et le plus faible risque de cancer du sein controlatéral (p = 0,037). Cette différence était valable quel que soit le statut ganglionnaire [26]. 167

CHÉREAU & COLL. III.1.c. Effets secondaires Le traitement par anti-aromatases a un profil de tolérance différent du tamoxifène. Contrairement à ce dernier, il n est pas associé à une augmentation du risque thromboembolique ou de cancers endométriaux. L analyse de la tolérance de l essai MA 17 a mis en évidence une bonne tolérance globale du traitement par létrozole. Néanmoins, il est important de noter que les patientes randomisées dans cet essai avaient toutes eu 5 ans de tamoxifène. Les patientes fragiles n ayant pu aller au bout du traitement par tamoxifène n avaient donc pas été incluses, ce sont donc des patientes en bon été général qui ont été analysées dans cette étude. Les effets secondaires principaux ont été analysés : fractures osseuses, découverte d une ostéoporose, hypercholestérolémie, trouble cardiovasculaire, bouffées de chaleur, myalgies, arthralgies et alopécie. Le traitement par létrozole est associé de manière significative à une augmentation de l incidence de l ostéoporose de novo (p = 0,003), des bouffées de chaleur (p = 0,003), des myalgies (p = 0,004), des arthralgies (p = 0,001) et de l alopécie (p = 0,01) [20]. Il est important de noter que, y compris chez les patientes du groupe placebo, un taux important notamment d arthralgies a été noté (21 % versus 25 % dans le groupe létrozole). III.1.d. Qualité de vie L essai MA 17 a aussi rapporté des données en termes de qualité de vie sur un échantillon de patientes sans récidive de leur cancer. La qualité de vie a été évaluée à l aide de deux questionnaires : un général, le SF-36 (36-item Short-Form Health Survey) et un spécifique, le MENQOL (Menopause Specific Quality Of Life). Les auteurs n ont pas retrouvé de différence entre les deux groupes pour le SF-36. En ce qui concerne le MENQOL, seule une différence sur les symptômes vasomoteurs a été retrouvée, plus de symptômes décrits dans le groupe létrozole (p < 0,001). Ces résultats montent donc que le traitement par létrozole n a pas d impact négatif majeur en termes de qualité de vie [27]. Les effets secondaires potentiels principaux ont été analysés : bouffées de chaleur, suées nocturnes, sueurs, modification de la libido, sécheresse vaginale, dépression, troubles de la mémoire, douleurs musculaires, prise de poids Les seules différences retrouvées ont été une augmentation significative des bouffées de chaleur (17 % versus 22 %, p = 0,0002) et des sueurs (p = 0,003) chez les patientes traitées par anti-aromatases [27]. 168

QUELLES SONT LES PATIENTES POUVANT BÉNÉFICIER D UN TRAITEMENT ANTI-HORMONAL AU-DELÀ DE 5 ANS? III.1.e. Étude coût économique Une étude du coût-efficacité de l essai MA 17 a été effectuée utilisant le modèle de Markov afin de déterminer du bénéfice de la prolongation du traitement après 5 ans de tamoxifène avec du létrozole [28]. Cette étude a mis en évidence que cette stratégie thérapeutique est coût-efficace en prenant en compte la perspective de la sécurité sociale anglaise avec un gain de 0,36 QALY (année ajustée sur la qualité de vie) par patient correspondant à 3 732 livres gagnées. III.1.f. Autres essais Deux autres essais randomisés ont été conduits afin de montrer un bénéfice de la prolongation du traitement anti-hormonal après 5 ans de tamoxifène. Ces essais ont été perturbés par la levée d aveugle de l essai MA 17 qui a engendré également leur levée d aveugle. Le premier essai (NSABP B-33) [29] est un essai randomisé en double aveugle qui a comparé, après 5 ans de tamoxifène, une poursuite du traitement pas 5 ans d exemastane à un placebo. La levée d aveugle, due à l obtention des résultats de l essai MA 17, est survenue après inclusion de 1 598 patientes sur les 3 000 initialement prévues. Au moment de la levée d aveugle, les auteurs ont mis en évidence une différence en termes de survie sans récidive (incluant la survie sans métastase et le risque de cancer du sein controlatéral) chez les patientes traitées par exemestane ((p = 0,004). En revanche, ils n ont pas pu mettre en évidence une différence en ce qui concerne la survie globale (p = 0,07). Une autre étude autrichienne de l ABCSG (Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group) a comparé l anastrozole pour une durée de 3 ans à un placebo après 5 ans de tamoxifène (387 versus 857 patientes). Les auteurs ont mis en évidence un bénéfice au traitement par anastrozole en termes de survie sans récidive (p = 0,031) [30]. Ces trois essais confirment que la prolongation du traitement antihormonal, après 5 ans de tamoxifène, par un inhibiteur de l aromatase (et particulièrement le létrozole) a priori pour une durée de 5 ans apporte un bénéfice en termes de survie sans récidive, survie globale, survie sans métastase et incidence des cancers du sein controlatéraux et ce quels que soient l âge, le délai de début du traitement par les antiaromatases et le statut ganglionnaire. Par ailleurs ce traitement a une bonne tolérance globale et n impacte pas la qualité de vie. Enfin, il est coût-efficace en perspective sociétale anglaise. 169

CHÉREAU & COLL. III.2. Après 5 ans d anti-aromatases Plusieurs études sont actuellement en cours afin de déterminer le bénéfice de la prolongation au-delà de 5 ans du traitement par des inhibiteurs de l aromatase. Cette question est donc actuellement en suspens [31]. Tout d abord, l essai MA 17 est actuellement prolongé dans le but de répondre à cette question (essai MA 17 R). Les patientes ayant reçu 5 ans de tamoxifène puis 5 ans de létrozole sont randomisées entre poursuite du létrozole ou placebo [32]. En plus de cette étude, plusieurs autres sont en cours afin de préciser la durée du traitement par les inhibiteurs de l aromatase, ces quatre essais ont pour objectif principal la survie sans récidive : l essai NSABP B-42 qui compare 5 à 10 ans de traitement antihormonal : après 5 ans d anti-aromatase ou 2-3 ans de tamoxifène suivi de 2-3 ans d anti-aromatase, les patientes sont randomisées entre létrozole ou placebo pour une durée de 5 ans [33] ; l essai de l ABCSG (SALSA : Secondary Adjuvant Long-term Study in Arimidex ) a repris un schéma similaire en utilisant l anastrozole ; l essai LEAD (LEtrozole Adjuvant therapy Duration) randomise après 3 ans de tamoxifène 5 ans de létrozole versus 2-3 ans de létrozole ; l essai DATA (Different Duration of Adjuvant Anastrozole Therapy) du groupe allemand a repris le même schéma que l essai précédent mais avec l anastrozole. CONCLUSION Au vu des données disponibles dans la littérature, certaines conclusions peuvent être faites. Néanmoins, compte tenu du nombre d études en cours concernant la prolongation du traitement anti-hormonal pour plus de 5 ans, que ce soit pour le tamoxifène ou les inhibiteurs de l aromatase, ces conclusions devront être revues avec l avancée de ces essais. Concernant la prolongation du tamoxifène au-delà de 5 ans, dans l état actuel des connaissances, celui-ci ne semble pas légitime compte tenu de l absence de bénéfice en termes de survie et de l augmentation 170

QUELLES SONT LES PATIENTES POUVANT BÉNÉFICIER D UN TRAITEMENT ANTI-HORMONAL AU-DELÀ DE 5 ANS? des effets indésirables graves comme le cancer de l endomètre ou les accidents thromboemboliques. Concernant la mise sous anti-aromatases pour 5 ans après 5 ans de tamoxifène, trois essais confirment un bénéfice en termes de survie sans récidive, survie globale, survie sans métastase et incidence des cancers du sein controlatéraux et ce quels que soient l âge, le délai de début du traitement par rapport à l arrêt du tamoxifène et le statut ganglionnaire (et particulièrement avec le létrozole). Par ailleurs ce traitement a une bonne tolérance globale, n impacte pas la qualité de vie et est coût-efficace. Enfin, il n existe à l heure actuelle pas suffisamment de résultats disponibles afin de statuer sur une prescription pour plus de 5 ans d un traitement par anti-aromatase, que ce soit en relais du tamoxifène (prescrit 2 à 5 ans) ou après 5 ans d anti-aromatase. 171

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